Embed Size (px)
Citation preview
1er CYCLE DES ETUDES MEDICALES-PCEM2
BIOCHIMIE METABOLIQUEINTEGRATION DU
METABOLISMEPr Jean ROUSSEAUX
VERSION 1 MARS 2003
INTEGRATION DES DIFFERENTS
METABOLISMES
CONCEPTS GENERAUX DU METABOLISME
L ’ATP est la source universelle d ’énergie
L ’ATP est généré par l ’oxydation de combustibles métaboliques
Le NADPH est le cofacteur majeur des réactions biosynthétiques de réduction
Le NAD+ est le cofacteur majeur des réactions d ’oxydation
Les voies de biosynthèse (anabolisme) et de dégradation (catabolisme) sont presque toujours distinctes
Les molécules biologiques sont construites à partir d ’un nombre limité d ’unités de répétition
LA REGULATION METABOLIQUE
Quantité de substrat et/ou de cofacteur
Contrôle allostérique
Modifications covalentes: phosphorylation, acétylation, etc...
Taux d ’enzyme
Compartimentation intra-cellulaire: mitochondrie, cytoplasme, noyau, etc...
Spécialisation d ’organe: foie, muscle, cellule adipeuse, cerveau, etc….
LA COMPARTIMENTATION CELLULAIRE
mitochondrie cytosol
Cycle de Krebs
Phosphorylation oxydative
béta-oxydation des acides gras
formation des corps cétoniques
Glycolyse
Voie des pentoses
Biosynthèse des acides gras et du cholestérol
Biosynthèse des purines
Gluconéogenèse
Biosynthèse de l ’urée
Biosynthèse des pyrimidines
VOIES METABOLIQUES ESSENTIELLES ET SITES DE CONTRÔLE
LE CYCLE DE L’ACIDE CITRIQUE OU CYCLE DE KREBS
Couplé à la chaine respiratoire mitochondriale, il fournit l’énérgiesous forme d’ATP.
Ce sont les besoins en ATP qui déterminent la vitesse du cycle
Les combustibles qui l’alimentent: le glucose via la glycolyse, les acides gras grâce à leur oxydation, les acides aminés.
Le comburant: l’oxygène consommé dans la chaîne respiratoire
VOIES METABOLIQUES ESSENTIELLES ET SITES DE CONTRÔLE
LE CYCLE DE L’ACIDE CITRIQUE OU CYCLE DE KREBS
Acétyl-CoA
oxaloacétate
fumarate
Succinyl-CoA
citrate
α-cétoglutarate
pyruvate
GLUCOSE
ACIDES GRAS
ASP,…
THR, MET, VAL, …
GLU, GLN,…
O2
ATP
VOIES METABOLIQUES ESSENTIELLES ET SITES DE CONTRÔLE
LA GLYCOLYSE
Elle fournit le pyruvate et l’oxaloacétate qui alimentent le cycle de l’acide citrique
Le site de contrôle principal est l’étape de transformation du fructose 6- phosphate en fructose 1,6-bisphosphate, catalysée par la PFK1
L’activité de la PFK1 est modulée par plusieurs effecteurs allostériques: ATP, AMP, citrate, fructose 2,6-bisphosphate
La régulation hormonale s’exerce principalement via la PFK2
Le deuxième site de contrôle est l ’étape de transformation du phophoénolpyruvate en pyruvate catalysée par la PK
L’excès de pyruvate formé par la glycolyse est converti en lactate. Le lactate musculaire est « recyclé » par le foie
VOIES METABOLIQUES ESSENTIELLES ET SITES DE CONTRÔLE
LA GLYCOLYSE
Phosphofructokinase(PFK1)
Fructose 2,6-bisphosphate
Glucose
Glucose 6-phosphate
Fructose 6-phosphate
Fructose 1,6-bisphosphate
Lactate
PFK2
AMP
Acétyl-CoA Cycle de Krebs-chaîne respiratoire
Citrate
ATP
ADP
-
-+
+
Pyruvate
PEPPK
+
-
VOIES METABOLIQUES ESSENTIELLES ET SITES DE CONTRÔLE
LA GLUCONEOGENESE
Son site majeur est le foie, 10 fois plus actif que le rein
Elle fournit du glucose pour l’organisme, en utilisant comme substrats de départ principaux: le lactate et l’alanine venant du muscle, le glycérol venant du tissu adipeux
Le site de contrôle essentiel est l’étape de transformation du fructose 1,6-bisphosphate en fructose 6- phosphate, catalysée par la fructose 1,6-bisphosphatase
La fourniture de glucose nécessite aussi la présence de glucose 6-phosphatase, absente du muscle et du cerveau
LA GLUCONEOGENESE : Foie et Rein
VOIES METABOLIQUES ESSENTIELLES ET SITES DE CONTRÔLE
Glucose
Fructose 1,6-bisphosphate
Pyruvate
Acétyl-CoA Cycle de Krebs-chaîne respiratoire
Citrate
ATP
ADP
Fructose 6-phosphateFructose 1,6-bisphosphatase
TISSU ADIPEUX
Glycérol
Glycérol 3-phosphate
Fructose 2,6-bisphosphate
+
AMP
-
-
Glucose 6-phosphataseGlucose 6-phosphate
MUSCLE
Lactate
Alanine
LA VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE
VOIES METABOLIQUES ESSENTIELLES ET SITES DE CONTRÔLE
Elle est une source essentielle de NADPH, cofacteur majeur des réactions biosynthétiques de réduction
Elle fournit le ribose 5-phosphate, précurseur de la synthèse des nucléotides
LA VOIE DES PENTOSES PHOSPHATE
VOIES METABOLIQUES ESSENTIELLES ET SITES DE CONTRÔLE
Glucose
Glucose 6-phosphate
Fructose 6-phosphate
6-phosphogluconolactoneGlucose 6-phosphate deshydrogénase
NADPH + H +NADP+
NADP+
NADPH + H +
Ribose 5-phosphate
Biosynthèse des nucléotides
Glycolyse
VOIES METABOLIQUES ESSENTIELLES ET SITES DE CONTRÔLE
LA GLYCOGENOGENESE ET LA GLYCOGENOLYSE
Le glycogène est la forme de réserve du glucose, présente majoritairement dans le muscle (les 3/4) et abondante aussi dans le foie
La mise en réserve du glucose et sa dégradation sont soumises à un contrôle hormonal très efficace et très complexe
Les hormones exerçant le contrôle sont l ’insuline (qui stimule la mise en réserve), l ’adrénaline et le glucagon (qui stimulent la dégradation)
Les étapes cibles sont la formation du glucose 1-phosphate (glycogène phosphorylase) et l ’incorporation de l ’UDP-glucose sur une chaîne en cours de formation (glycogène synthase)
Adrénaline, glucagon +
AMPc+
PKA
P
PP1 PP1-P= AI
Ph K
PATP
Ph K
A ADP
Insuline
+
PP1-P= I
A I PATP ADP
Glycogène synthase
ADP
PhosphorylaseI A P
ATP
Phosphorylase
VOIES METABOLIQUES ESSENTIELLES ET SITES DE CONTRÔLE
LA SYNTHESE ET LA DEGRADATION DES ACIDES GRAS
mitochondrie
+
Carnitine acyltransférase I
ACC
citrate
Acétyl-CoA
malonylCoA Acétyl-CoAAG
Adrénaline, glucagon
+
Insuline
+
Palmitoyl-CoABiosynthèse des AG
ATP
citrate
Oxydation des AG
Cellule adipeuse
LA SPECIALISATION ET LA COOPERATION DES ORGANESLA SPECIALISATION ET LA COOPERATION DES ORGANES
LE CERVEAU: le grand consommateur de glucose
Il ne consomme que du glucose dans les conditions d’alimentation normale (les acides gras liés à l’albumine ne passent pas la barrière hémato-encéphalique)
Lors du jeûne, les corps cétoniques remplacent le glucose
LA SPECIALISATION ET LA COOPERATION DES ORGANES
LE MUSCLE: le grand consommateur de molécules énergétiques
Il consomme:
Principalement du glucose dans les conditions de contraction musculaire intense (issu des réserves de glycogène) et de la créatine phosphate (« sprint sur 100m »)
Principalement des acides gras au repos
Du glucose et des acides gras lors d’un effort physique prolongé (« marathon »)
Il produit du lactate et de l’alanine récupérés par le foie pour faire du glucose
LA SPECIALISATION ET LA COOPERATION DES ORGANES
Le cycle de Cori
Foie Muscle
glycogèneglycogène
Recyclage du lactate musculaire
COOPERATION MUSCLE- FOIE
LA SPECIALISATION ET LA COOPERATION DES ORGANES
Coopération entre le foie et le muscle
Le cycle glucose/alanine
Foie Muscle
glycogène glycogène
LA SPECIALISATION ET LA COOPERATION DES ORGANES
LE FOIE: le grand distributeur de molécules énergétiques
Il fournit du glucose au reste de l’organisme (glycogénolyse, néoglucogenèse)
Il fournit des acides gras aux tissus utilisateurs grâce à la production de VLDL
Il fournit des corps cétoniques lors du jeûne
Acétoacétyl-CoA
Jeûne
Abondance énergétique
Acétyl-CoA
Acides gras
Triglycérides
VLDL
LA SPECIALISATION ET LA COOPERATION DES ORGANES
LE TISSU ADIPEUX: la grande réserve énergétique
Il représente la réserve énergétique majeure de l’organisme, 1000 fois plus que les réserves combinées du foie et du muscle
La réserve de triglycérides est formée grâce aux acides gras fournis par le foie (VLDL) et l’intestin (chylomicrons) et au glucose, source de glycérol 3-phosphate
Il fournit des acides gras aux tissus utilisateurs grâce à l’hydrolyse des triglycérides de réserve
Les acides gras fournis au foie lors du jeûne sont transformés en corps cétoniques
LES REGULATIONS HORMONALES DU METABOLISME
ADIPOCYTE
MUSCLEFOIE
néoglucogenèse
glycogénogenèse
GLUCOSE
AA RAMIFIES
Biosynthèse des TG
glycogénogenèse
glycolyse
Biosynthèse des AG
+
Insuline-
Effet global = mise en réserve de molécules énergétiques et synthèse de protéines
LES REGULATIONS HORMONALES DU METABOLISME
FOIE
glycogénolyse
néoglucogenèse
-
glycogénogenèseBiosynthèse des AG
ADIPOCYTE
Hydrolyse des TG
glucagon
+
Effet global = libération massive de glucose par le foie, libération d’acides gras par le tissu adipeux
LES REGULATIONS HORMONALES DU METABOLISME
ADIPOCYTE
MUSCLE
Adrénaline, noradrénaline
glycogénolyse
GLUCOSE
Hydrolyse des TG
FOIE
glycogénolyse
+
-
AG
glucagon
glycogénogenèse
néoglucogenèse
Biosynthèse des AG
-+
Effet global = stimulation de l’utilisation par le muscle de songlycogène ainsi que les acides gras fournis par le tissu adipeux
