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Les morphiniques en anesthésie
Historique• (-5000 ans avant JC)SumériensCulture du pavot pour en extraire l’opium à des fins religieuses, médicinales
• 1806Serturner: extraction du principe actif de l’opium: morphine (Morphée, dieu des songes)
• 1850Utilisation de la morphine en chirurgie
• 1898Synthèse de l’héroine
• 1901Katawata injecte de la morphine dans l’espace sous arachnoidien
• 1973Isolement de recepteurs morphiniques µ δ κ
• 1975Identification des peptides opioides endogénes
Morphiniques de l’ anesthésie
• MORPHINE : 1840
• FENTANYL : 1962
• ALFENTANIL : 1976
• SUFENTANIL : 1976
• REMIFENTANIL : 1992
← 1969
Voies de la douleur
Récepteurs morphiniques
Mécanismes cellulaires
La voie sensorielle de la nociception
1er neurone
neurone sensoriel primaire
Voies de la nociception
aire corticale specifique
voie nociceptive ascendante
corne dorsale moelle epiniere
nocicepteur
stimulus nociceptif-Mécanique / Thermique
-Chimique histamine, bradykinine, prostaglandines libérées par cellules lésées
-Terminaison libres des fibres nociceptives primaires
A δ et C
-Neurotransmetteurs:
substance P
glutamate (-) �� opioides endogénes
CGRP
-Interpretation du stimulus nociceptif comme douleur ou non selon des facteurs objctifs (intensité) et subjectifs (émotion)
Localisation des récepteur morphiniques
1. Récepteurs périphériques• Au niveau des terminaisons libres Aδ et C (nocicepteurs) lors d’une
inflammation
2. Récepteurs médullaires• Au niveau de la corne dorsale de la moelle
(couches superficielles I et II)
3. Récepteurs cérébraux• Plancher du IV ventricule• Noyaux gris centraux
Mode d’action des opioïdes
• Action directe spinale– Inhibition de la transmission des influx nociceptifs par Aδ et C– Effet différentiel: ne bloque pas le signal non nociceptif– Effet potentialisé par clonidine qui stimule les recepteursα2
adrenergiques– Action à dose plus forte (> 0,1 mg/kg IV ou voie périmédullaire)
• Action indirecte supraspinale– Activation des contrôles inhibiteurs descendants du tronc
cérébral: brouille le système de détection des informations nociceptives
– Action dès les faibles doses (0,05 mg/kg IV)
• Action périphérique en cas d’inflammation
Action spinale des morphiniques
F8a GABAGlycine
Dynorphine
Interneurones
Fibre A
Fibre C
AMPA
NMDA
NK1
NK2
NK3
?
GLUTAMATE
GLUTAMATE
SUBSTANCE P
NEUROKiININE A
NEUROKININE B
CGRPGALANINE
µµµµ
?
δδδδ κκκκ α2α2α2α2 GABA5-HT1
CCKACCKB
CCKACCKB
GABAµµµµ δδδδ κκκκ α2α2α2α2
5-HT3
Motoneurones
Faisceauxascendants
Contrôlesdescendants
NOsynthase
SEROTONINENOR-ADRENALINESUBSTANCE PGABAENDOMORPHINESASPARTATE
Enképhaline+ +
+-
- - -
Centressupérieurs
Neurone de la cornedorsale de la moelle
SOMATOSTATINE
CCK
morphinique
Diencéphale
Mésencéphale
Pont
Bulbe
thalamusmédian
thalamuslatéral
noyau dutractussolitaire
formationréticuléebulbaire
Télencéphale
cortexsomesthésique
cortexlimbique
stimulusnociceptif
SGPA
airepara-
brachiale
quadrantventro-latéral
thalamus
Cortex
Action supraspinaledes morphiniques
Voies:sérotoninergiquecholinergiquenoradrénergique
MorphineContrôle inhibiteur diffus induit par stimulation
nociceptive
Action supraspinale des morphiniques
Mécanisme d’action cellulaire des morphiniques
Morphinique - Action cellulaire
Membrane cellulaire
+ + + + + + +
_ _ _ _ _ _ _
Intracellulaire
Extracellulaire
Récepteurmorphinique
Mor
G
Adenyl cyclase
ATPAMPC
-K+
+
Ca++
-
Phosphorylation
Classification des morphiniques
• Morphiniques naturels– Morphine - Codéine - Papavérine (pas d’action analgésique)
• Dérivés semi-synthétiques(modification chimique de la morphine)
– Héroïne
– Dihydromorphone / Morphinone
– Dérivés thébaïques: buprénorphine (TEMGESIC), naloxone (NARCAN)
• Dérivés de synthèse– Les morphinanes
– Les diphénylpropylamines: méthadone
– Les benzomorphinanes: pentazocine (FORTAL)
– Les phénylpipéridines: fentanyl, sufentanil, alfentanil
Classification des morphiniques selon l’origine
µ k
µ k
µ k
Antagoniste Antagoniste Agoniste purAgoniste pur
Agoniste partiel Agoniste partiel AgonisteAgoniste --antagonisteantagoniste
Classification des morphiniques selon le mécanisme d’action
µ k récepteurs
Agonistes purs– Morphine
– Codéine
– Fentanyl et dérivés
– Hydromorphone
– Méthadone
– Héroïne
Agonistes partiels– Buprénorphine (Temgesic°)
– Pentazocine (Fortal°)
Agonistes-antagonistes– Nalbuphine (Nubain°)
Antagonistes– Naloxone (Narcan°)
Classification des morphiniques selon
le mécanisme d’action
Classification des morphiniques
• Morphinomimétiques: agonistes purs– Actions dépendantes de la dose pour TOUS les
effets pharmacologiques
• Morphiniques agonistes antagonistes– Effet plafond
– Action antagoniste
0
20
40
60
80
100
120
0 5 10 15 20
Dose
Effe
t (%
)
Classification des morphiniques
1. Les agonistes purs ou morphinomimétiques• Morphine• Fentanyl
– Constant: propriétés pharmacologiques, doses dépendantes– Variable: puissance d’action, durée, délai d’action
2. Les agonistes partiels
3. Les agonistes antagonistes
4. Les antagonistes purs
Structure moléculaire des analogues du fentanyl
Remifentanil
CH3-O-C- CH2-CH2-N
O
Alfentanil Sufentanil
Fentanyl
CH3-CH2-N N-CH2-CH2-N
N-C-CH2-CH3
CH2-O-CH3
N-C-CH2-CH3
H
CH2-O-CH3
N-C-CH2-CH3
CH2-CH2-N
N N
O
O
O
O
S
N-C-CH2-CH3
C-O-CH3O
•HCIO CH2-CH2-N
Pharmacocinétique des morphinomimetiques: voie IV
« ce que l’organisme fait d’un médicament »
Etude quantitative du médicament:
• Absorbtion
• Distribution
• Métabolisme
• Élimination
FormeFormelibrelibre
FormeFormelili ééee
PLASMA
MMéétabolismetabolisme
MMéétabolitestabolites
Sites d'action spSites d'action sp éécifiquecifiqueRRéécepteurscepteursCanaux ioniquesCanaux ioniquesPompes ioniquesPompes ioniques
Sites d'action non spSites d'action non sp éécifiquescifiquesRRééservoirs tissulairesservoirs tissulaires
AbsorptionAbsorption
EliminationElimination
DistributionDistribution
Rappel pharmacologie
FormeFormelibrelibre
FormeFormelili ééee
PLASMA Métabolites
Sites d'action spécifique
Sites d'action non spécifiques
Absorption
Elimination
Distribution
LiposolubilitéGlucuronyl-Morphine
rein foie(bile)
Système nerveux central
Muscles - Graisses
Ionisée non ionisée
pKa
Rappel pharmacologieRappel pharmacologie
Métabolisme
(Foie)
Facteurs conditionnant la cinétique et la puissance d ’action
• Puissance d ’action- affinités aux récepteurs µ- activité intrinsèque de la molécule
• Cinétique d ’action- Délai d’action: temps d ’équilibration au niveau du site d ’action → Index de diffusion tissulaire- Durée d ’action: demi-vie contextuelle (« context-sensitive half-time »)
Affinité des agonistes morphiniques
pour le récepteur µ
• Facilité avec laquelle une substance se fixe sur son récepteur spécifique
• Quantifiée par l’inverse de la constante d’inhibition de la liaison agoniste-récepteur
• Détermine – la puissance d’action …et donc la dose– la demi vie de dissociation
Constante d’inhibition morphinique / récepteur
M R
M + R MR
Ki = [M] * [R]
[MR]
Ki = inverse de la constante d’inhibition de la liaison M-R
Plus le Ki est faible, plus la molécule a d’affinitépour son récepteur
Constante Ki et puisssance d’action
X 15,7Morphine
X 501,6Fentanyl
X 5000,1Sufentanil
Ratio de puissance d’action
(vs morphine)
Ki (nM)composé
Plus le Ki est faible, plus la molécule a d’affinitépour son récepteur
Constante Ki et demi vie de dissociation
1,21,6Fentanyl
250,1Sufentanil
Demi vie de dissociation lente (min)
Ki (nM)composé
Facteurs conditionnant la cinétique et la puissance d ’action
• Puissance d ’action- affinités aux récepteurs µ- activité intrinsèque de la molécule
• Cinétique d ’action- Délai d’action: temps d ’équilibration au niveau du site d ’action → Index de diffusion tissulaire- Durée d ’action: demi-vie contextuelle (« context-sensitive half-time »)
Les morphiniques sont des bases faibles• Une base faible est une base qui ne se dissocie pas totalement dans l’eau
B + H+ ⇔ BH+
• Pka = pH pour lequel la base se présente à 50% sous forme ionisée et à50% sous forme non ionisée
pH = pKa + log [B] / [BH+]
• Pour un médicament seule la forme non ionisée se fixe / passe la membrane cellulaire
• Pour un médicament, le rapport fraction ionisée / fraction non ionisée varie selon– le pH du milieu– le pKa du médicament
• Si le pKa est proche du pH physiologique, il existe des variations importantes du rapport [non ionisée] / [ionisée]
• Pour un médicament, le rapport fraction ionisée / fraction non ionisée varie selon
- le pH du milieu- le pKa du médicament
• Pour un médicament seule la forme non ionisée se fixe / passe la membrane cellulaire
Délai d’action↑
T½ vie d ’équilibration au niveau du site d’action (T½ Ke0)
↑Index de diffusion au site d’action
↑pptés physicochimiques
� �
Fraction diffusible
• degrés de fixation au prot.
• % non ionisé
Diffusion à travers la BHE
• liposolubilité
• volume du compartiment central
Fraction diffusible et diffusion au travers de la BHE
BHE
FLnon ionisée [[[[ FL ]]]]
� diffusion:
passive suivant le gradient de [C]
• liposolubilité
• volume compartiment central
[[[[ FL ]]]]
� fraction diffusible:
• fixation au protéines
• pKa→ base non ionisée
F Fixprotéines
FLionisée
← ← ←compartiment central →→→
Index de diffusion au site d’action =
Fraction diffusible x Liposolubilitéx Volume compartiment central-1
1. Fraction diffusible= base non liée aux protéines
• degrés de fixation au protéine → fract. libre non liée au protéine
• % non ionisé→ pKa= base non liée au protéine
2. Diffusion à travers la BHE
= mécanisme passif selon le gradient de concentration transmembranaire
• liposolubilité(+) liposoluble (sufenta) = (+) diffusion rapide au travers BHE
• volume du compartiment central (V1)
(+) V1 est réduit (alfentanil) = (+) la concentration initiale est élevée
Vd =
– syst. nerveux central
– territoires musculaires
– graisses périphériques
=> dépend de la liposolubilité
plus le Vd est faible, plus la concentration plasmatique initiale est élévée
quantité administréeconcentration plasmatique
Volume de distribution
Liposolubilité des morphinomimétiques
Sufentanil - Fentanyl
Alfentanil - Remifentanil
Morphine
Fraction diffusible
MORP ALF FEN SUF
Base (%) 23 89 9 20
FF (%) 70 9 16 7
F diffusible (%) 16 8 2 2
Index de diffusion
MORP ALF FEN SUF
V1 (l) 23 11 60 50
Coeff Octanol/H2O
1 128 813 1778
Fraction diffusible
16 8 2 2
Index de diffusion
1,1 100 20,4 53,5
Index de diffusion (ID)
Conc
Temps
Plasma
LCR
Hug et Murphy, 1979
Conc
Temps
Plasma
LCR
Morphine ID = 1,1Fentanyl ID = 20,4
% C
onc
max
. au
site
d’a
ctio
n
Temps après le bolus (min)0 2 4 6 8 10
0
20
40
60
80
100
Délai d’action des morphiniques
fentanyl
sufentanil
alfentanil
rémifentanil
Shafer et al. Anesthesiology 1991. Minto et al. Anesth esiology 1997.
Métabolisme et élimination des
morphinomimétiques
Demi vie contextuelle
ou temps de demi décroissance durée dépendant
• Temps de décroissance de 50% de la concentration dans le compartiment central après des durées variables de perfusion
• Découle d’une simulation informatisée à partir de paramètres pharmacocinétiques connus
• Traduit l’accumulation du médicament dans l’organisme
0
30
60
90
120
0 120 240 360 480 600Tem
ps d
e de
mi-d
écro
issa
nce
(min
)
Durée d’administration (min)
Hugues et al. Anesthesiology 1992. Bailey JM. Anesth Analg 1997.
fentanyl
sufentanilrémifentanil
sévoflurane
Demi-vie contextuelle
alfentanil
Fentanyl Sufentanil Alfentanil Remifentanil
SUFENTANIL : 164
ALFENTANIL : 93
Métabolisme des morphiniques
Morphinique Métabolites Activité
Morphine 3 glucuroconjuguée (+++) inactif
Morphine
Morphine 6
glucuroconjuguée (+) actif
20 fois + puissant que morphine
Fentanyl Dérivés pipéridiniques inactif
Métabolisme du fentanyl et dérivés
• Métabolisme hépatique (cytochrome P 450 3A4):
- fentanyl
- sufentanil Rôle du Vd SS+++
- alfentanil
• Estérases tissulaires et sanguines non spécifiques:
- rémifentanil
Métabolisme hépatique du fentanyl et dérivés
• Extraction hépatique:- 0,7 pour le fentanyl et le sufentanil- 0,3 pour l ’alfentanil
• La décroissance plasmatique de l ’alfentanil est plus dépendante du métabolisme hépatique que celles du fentanyl et du sufentanil
• Importances respectives des processus de distribution et d ’élimination.
Facteurs diminuant la clairance hépatique de l’alfentanil
• Cirrhose
• Age > 70 ans
• Insuffisance cardiaque
• Chirurgie abdominale
• Cimétidine
• Erythromycine
• Théophyline
• β-bloquants
Elimination rénale des métabolites
Risque d ’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC.
Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l ’insuffisant rénal (IR) etcontre-indiquer son administration en cas d ’IRsévère.
Pas d ’adaptation des doses de fentanyl en cas d ’IR car les métabolites sont inactifs.
Elimination rénale des métabolites
Risque d ’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC.
Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l ’insuffisant rénal (IR) et contre-indiquer son administration en cas d ’IR sévère.
Pas d ’adaptation des doses de fentanyl en cas d ’IR car les métabolites sont inactifs.
Le problème de la morphine n ’est pas l ’insuffisance hépatique,
c ’est l ’insuffisance rénale
Pharmacodynamie des
Morphinomimetiques
« ce que le médicament fait à l'organisme »
Pharmacodynamie des morphinomimétiques
• SNC
• Appareil respiratoire
• Appareil cardiovasculaire
• Tube digestif
• Appareil urinaire
• Œil
• Tolérance, dépendance
• Foetus
Action sur
1. analgésie2. action psychomotrice3. action psychoaffective4. action hypnotique5. EEG
Action sur le SNC
Inhibition du SNC
• Analgésie
• Somnolence
• Dépression respiratoire
• Modifications EEG
Stimulation du SNC
• Myosis
• Nausée, vomisssements
• Système limbique
Analgésie
Propriétés communes des agonistes morphiniques1. Intense, 2. Constante, 3. Dose dépendante4. Touts les types de douleur:
– thermique, chimique, électrique, mécanique– lésion inflammatoire ou non (# AINS)
Double mécanisme (phase 1 et 2)– Présynaptique par blocage de l’influx afférent– Post synaptique par hyperpolarisation des neurones de la corne
postérieure
Variabilité des agonistes morphiniques: puissance d’action
• Actions psychomotrices– Soit état de sédation (patient douloureux)– Soit état d’agitation (vieillard, enfant)
• Action psychoaffective– Soit euphorie, bien être, dépression de l’émotivitité & anxiété– Soit dysphorie : malaise , angoisse, hallucination
• Action hypnotique– Altération du niveau de vigilance– Hypnose inconstante même à forte dose (mémorisation)– Chez l’animal : réduction de la MAC des halogénés < 100%
• EEG– Modifications comparables au sommeil: ralentissement et élargissement du
rythme alpha, puis apparition rythme théta puis ondes delta
Action respiratoire des morphinomimétiques
• Dépression respiratoire
• Rigidité thoracique
• Bronchoconstriction
• Dépression de la toux
Dépression du contrôle ventilatoire
Contrôle
Morphinique
Ven
tila
tio
n /
min
P CO2 alvéolaire
Belville et Seed 1960
Apparaît pour les doses analgésiques les plus faibles
Infraclinique
Dépression respiratoire
� réponse des centres respiratoires bulbaires aux stimuli hypoxémique / hypercapnique– dès les faibles doses analgésiques, évolution parallèle àl’analgésie et
indissociable– dose dépendant– identique pour tous les morphinomimétiques à dose équianalgésique
� réponse des centres bulbaires régulant la FR– bradypnée� Apnée– � compensatrice insuffisante du Vt� hypercapnie
Associée constamment à une � vigilance
Facteurs de risque d ’apnée sous morphinique
• Dose excessive
• Absence de stimulation nociceptive
• Somnolence
• Agents sédatifs
• Age
• Hypovolémie
• Insuffisant respiratoire
• ATCD d ’apnée du sommeil
Pharmacocinétique et risque d’apnée secondaire
• Par accumulation (+ recirculations):
- fentanyl à partir de 5 µg/kg
- sufentanil à partir de 0,5 µg/kg
• Par retard d ’élimination:
- alfentanil à partir de 40 µg/kg
Rigidité thoracique
• Rigidité musculaire– débute avec la perte de conscience (parfois avant inconscience/ pdt la
phase de réveil)– � compliance thoracique ��insufflation impossible
• Pour un même morphinique: facteurs– dose– vitesse d’injection– antagonisation par curare
• Mécanisme central sous cortical– recepteursµ du noyaux caudé
• Myoclonies / mouvements tonicocloniques des 4 membres: – équivalent rigidité
Bronchoconstriction
• Mécanisme – action directe sur le muscle lisse bronchique
– Par histaminolibération (morphine > fentanyl)
• Bronchospasme / dyspnée asthmatiforme = dyspnée expiratoire– Diag différentiel: rigidité thoracique
Dépression de la toux
• Ventilation– mécanique:� tolérance sonde trachéale
– spontanée: � encombrement bronchique � kiné respiratoire
• Mécanisme:– Dépression du centre de la toux
– Dès les faibles doses
– Pas de relation avec dépression respiratoire
Action cardiovasculaire
• Bradycardie sinusale– Par stimulation du noyau du X– Antagonisé par atropine
• Vasodilatation artériolaire et veineuse � hypotension artérielle– Par histaminoliberation (morphine, pethidine)– Dépendante de la dose– Antagonisée par le blocage des récepteurs H1 et H2
• Contraction myocardique non modifiée– Iotropisme conservé même à forte posologie
• Précharge / postcharge– Non modifiée si système sympathique non stimulé– Altérée même à faible dose si Σ hyperstimulé (hypovolémie)
Action sur le tube digestif: nausées, vomissement
• Fréquent: 20-60% en postopératoire– Quelque soit la voie d’administration (IV, SC, Ira, PeriD, TD)
– Variabilité des moprhiniques pr un sujet donné
• Mécanisme central principal– Stimulation de la zone chémoreceptrice au niveau de l’area postrema (IV
ventricule)
� abaissement du seuil de déclenchement aux stimuli
– Facteurs �• Afférences vestibulaires: déambulation (anesthésie ambulatoire)
• Persistance d’un niveau élevé de douleur résiduelle
• Mécanisme périphérique– Retard à la vidange gastrique
– Augmentation des sécrétions GI- diminution de l’activité du tractus GI
– Mécanisme:atonie des fibres longitudinales gastriques + hypertonie du pylore
Physiologie du vomissement
Anxiété
Cortex cérébralDouleur
DéambulationNoyau vestibulaire
Hypotension
HypoxieCTZ
Centre du vomissement
Tube digestif haut
+
Zone chémoréceptrice: prophylaxie antiémétique
Agonistes
CTZ
5HT3 Histamine Muscarine Dopamine
AntagonistesOndansétro
n
Prométhazine
Scopolamine
Atropine
Dropéridol
Métoclopramide
Action sur le tube digestif: autres
• Constipation
• Hyperpression dans les voies biliaires
• Mécanisme:– atonie des fibres longitudinales gastriques
– hypertonie des fibres circulaires et des sphincters
Action sur l’appareil urinaire
• Rétention d’urine
• Mécanisme:– Augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical
– Diminution du tonus des fibres longitudinales de la vessie (détrusor)
• Facteurs(++) voie périmédullaire / médullaire(+) sujet masculin, l’âge avancé et la PCA(0) pas de relation avec la dose
Action sur l’oeil
• Effet myotique: iridoconstriction
• Mécanisme: stimulation centrale du noyau parasympathique du nerf moteur oculaire commun (III)
• Antagonisation– Atropine
– naloxone
Tolérance, dépendance, assuétude
• Circonstances: – Prises répétées de morphinique �arrêt brutal / antagoniste
• Tolérance (accoutumance): – nécessité d’augmenter les doses pour obtenir le même effet
– Concerne l’ensemble des actions des morphiniques (dépression respiratoire)
– Patients de réanimation : apparition en quelques jours
– Mécanisme: découplage entre récepteur morphinique et protéine G (2 messager)
• Dépendance physique: – syndrome de sevrage à l’arrêt brutal de l’administration de morphinique
– 1er signes: larmoiement, rhinorrhée, sueurs, tachycardie
– Après 12-72h: crampes abdominales, tremblements, vomissements, diarrhée, deshydratation ,acidose métabolique, mydriase, , hypoPA, agitation / torpeur
• Assuétude: – dépendance psychique ressentie comme un état de besoin ou de compulsion qui
presse le sujet à répéter indéfiniment l’administration du produit
– Origine iatrogène exceptionnelle: 4 cas / 12000 patients hospitalisés
Action sur le foetus
• Passage à travers la barrière placentaire
• Le rapport foeto-maternel dépend:– De la fixation protéique
– Du pH plasmatique fœtal
• Morphinique = base faible– Rapport foeto maternel proche de 1 en cas de souffrance foetale
Morphine:
• Voie intraveineuse
• Voie sous cutanée
• Voie orale
• Injectable (Chlorhydrate de morphine)– Solutions 1 %, 2 %, 4 % avec et sans conservateur
– AP-HP : 10 mg/ 1 ml
– IV SC IM
– Péridurale / Intrathécale : sans conservateur
• Orale (Sulfate de morphine)– Libération immédiate
– Libération prolongée
Formes pharmaceutiques
• Biodisponibilité : 100 %
• Délai d’action pour atteindre 80% de l’efficacitémaximale: 6min
• Pic d’action: 1h
• Durée d’efficacité analgésique 2-5h
• Titration– Intervalle 5-10 min– Maintien en SSPI au moins 1h après IV– Relais SC 2-3h après IV
Morphine: pharmacocinétique IV
Morphine: pharmacocinétique SC
• Biodisponibilité < 100%
• Variation inter et intra-individuelle de la résorption pour tous les morphiniques
• Pic d ’action à 1 heure
• Maintien en SSPI au moins 1h après l’injection SC
Morphine: pharmacocinétique PO
• Biodisponibilité de la morphine orale de 25%– Effet de 1er passage hépatique
• Mais le métabolite M-6 GC intervient dans l ’action de la morphine orale
• D ’où la nécessité de ne multiplier que par 2-3 la doses de morphine parentérale pour connaître la dose équivalente par voie PO.
• Hépatique– Glucuroconjugaison
• Glucuronyl-6 morphine (métabolite actif)
50 fois plus actif que la morphine
– Déméthylation
• Normorphine (métabolite actif)
• Elimination rénale principale– Accumulation des métabolites actifs en cas d'ins. Rénale
• Elimination fécale = 10 %
Métabolisme de la morphine
Table de conversion de la morphine
1/3 morphine
IV
1/ 2morphine
SC
1morphine
PO
3morphine
PO
1,5morphine
SC
1 morphine
IV
Surveillance d’un traitement morphinique
1. Efficacité analgésique: EVA / EN
2. Somnolence (précède la dépression respiratoire)
3. Dépression respiratoire: FR, SpO2
4. Prurit
5. Nausées, vomissements
6. Rétention vésicale
Titration de morphine IV
• Titration:
grande variabilité interindividuelle de la
posologie de morphine analgésiante
• Voie IV
délai d’action le plus rapide
Douleur acceptable: EVA ≤30 ou EN ≤ 3 – EVS ≤ 1
Échelle visuelle analogique Echelle numérique0-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10
Échelle verbale simpledl qualifiée par un adjectif
0-absente
1-faible
2-moyenne
3-intense
Echelle comportementale1: ptt calme, sans expression verbale
ou comportementale de la dl
2: expression verbale / comportementale de la dl
3: agitation majeure, cris, pleurs, prostration, repli
pas de douleur
douleur maximale
Règles pour la titration de morphine IV
• En SSPI, sur prescription médicale
• Si EVA > 30 et score de sédation < 1
• Concentration 1 mg / ml
• 1-5 mg de morphine / 5-10 min
• Adaptation de la posologie / fréquence (âge, terrain)
• Fin de la titration si EVA ≤ 3
• Noter doses et surveillance clinique dans le dossier de
soins
• Maintien en SSPI au moins 1h après la dernière dose IV
(pic d’action)
EVA ≥ 40 mm, SDS ≤ 1 et FR > 10/mn
Morphine D en IV
5 mn
EVA > 30 mm, SDS ≤ 1 et FR > 10/mn
NON
STOP•Relais PCA: immédiatou•Relais SC: 2h après Morphine D
5 mn
OUI
D = 3 mg si âge < 65 ansD = 1 mg si âge > 75 ans
Dose d’alerte 20-25 mg
Patient sous PCA morphine
• Association systématique d’antalgiques palier I
• Titration IV préalable
• Morphine 1 mg/ml + période réfractaire 7-10 min
• Retrait de la PCA si morphine < 15 mg/j et EVA<4, après le
1er lever
• Surveillance clinique notée dans le dossier de soins
– FR, SaO2
– PA, FC
– Score de sédation
– Score respiratoire
Patient sous PCA morphine: surveillance
• Score de sédation (Ramsay)
• Score respiratoire
Somnolent, réveillable par stimulation tactileS3
Somnolent la plupart du temps, difficilement réveillable à l’appelS2
Somnolent par intermittent, facilement réveillable àl’appelS1
ÉveilléS0
Pause, apnéeR3
Irrégulière, obstruction ou FR < 10R2
Ronflement mais FR > 10R1
Régulière, normale, FR > 10R0
Titration morphinique IV chez l’insuffisant rénal
• Morphine: accumulation de dérivés hépatiques
actifs (morphine 6 glucuronide)
– Puissance analgésique > morphine (x8 à 40)
– Elimination rénale retardée proportionnelle à l’atteinte
rénale (plusieurs jour / sem)
• Titration morphine prudente + SSPI prolongée
• PCA sufentanil 2,5 µg – période réfractaire 10 min
• Relais SC morphine « à la demande »
Traitement des ESI des antalgiques opiacés
• NVPO (1/3 des patients)– Zophren (odansétron): 1 amp de 4 mg IV- x 3/j– Droleptan (dropéridol): 0,625 mg IVL (amp 2,5 mg) – x 3/j
• Prurit– Xyzall (lévocétirizine): antihistaminique H1- 1 cp à 5 mg /j
• Constipation– Régime , fibres, hydratation– Laxatifs: Lansoyl (1-3 CAS /j) - Duphalac (1-3 scht /j)
• Rétention urinaire– Sondage évacuateur
• Hallucinations (10% des patients)– Haldol faible dose: 1 – 20 mg /j
Traitement des ESI des antalgiques opiacés
• Somnolence– Trop importante, elle annonce un surdosage
– Précède la dépression respiratoire
– Réduire les doses
• Dépression respiratoire– Signes de gravité
• FR < 10
• Somnolence S2 ou S3
• Respiration R2 ou R3
– Conduite
• Stimuler +++ et arrêt morphinique / sédatif
• Oxygéner: masque haute concentration
• Allo réanimateur
• Narcan (naloxone) selon situation
A. Périphériques
AspirineParacétamolAINSNéfopam
Opiacés faibles
CodéineDextropropoxyphèneTramadol
I
II
III
Opiacés forts
MorphineFentanyl et dérivésNalbuphineBuprénorphineOxycodonePethidineHydromorphoneMéthadone
Classification OMS des antalgiques
Antalgique de palier II
ESI: somnolence, constipation, nausée
CI: allergie, insuff. Respiratoire, insuff. hépatique ou rénale
� Propriétés convulsivantes et hypoglycémiantes du dextropropoxyphène
IVL4006100ContramalTramadol
ESI: somnolence, nausée, vomissement, sécheresse buccale, vertiges
CI: grossesse, allaitement, allergie, insuff. Respiratoire sévère, épilepsie non contrôlée,dépression du SNC (alcool, hypnotique), traitement par IMAO
PO6 gél4-830 / 400DiantalvicDextropropoxyphène+ paracétamol
PO6-8 cp6-830 / 500Efferalgancodéiné
Codéine + paracétamol
voieDose max.
Intervalle (h)
Dose unitaire
(mg)
spécialité
Antalgique de palier III: morphine PO
ESI: nausée, vomissement, euphorie, dysphorie, hallucination, depressionrespiratoire, hypoTA, sueurs, constipation, rétention urine, prurit,tolérance, dépendance, sd de sevrage
CI: allergie morphine
60mg/j
″50mg/j
12
″24
10-30-60-100-200
″20-50-100
Skénan LP
Moscontin
Kapanol LP
Morphine retard
10 mg/4h4
″″
5-10-20-30
10-20
Soluté 5mg/ml
Actiskénan
Sevredol
Sirop morphine
Morphine rapide
Posologie initiale
Intervalle (h)
Dose unitaire (mg)spécialité
conversion des morphiniques paliers II / III vers morphine PO
25 µg / h / 72h = 60 mg morphine150Fentanyl transdermique
0,2 mg = 6 mg morphine PO30Buprénorphine
5 mg = 10 mg morphine P2Nalbuphine
3,33 mg = 10 mg morphine PO3Morphine IV
5 mg = 10 mg morphine PO2Morphine SC
1Morphine PO
50 mg = 10 mg morphine PO1/5Tramadol
60 mg = 10 mg morphine PO1/6Codéine-Dextropropo.
Equivalence morphine POFacteur *de conversion
Dénomination
* Facteur de conversion = dose morphine PO / dose morphinique
Rémifentanil (ULTIVA®)
• C’est un agoniste µ pur
• C’est un ESTER (succinylcholine, esmolol)
• Ses effets sont les mêmes que le fentanyl/ sufentanil/ alfentanil
• Il est métabolisé par des estérases non spécifiques (sang, tissus)
Pharmacocinétique du rémifentanil
Cinétique très rapide pour l’installation et la disparition de l’effet
• petit volume de distribution
• clairance plasmatique élevée
• pas d’effet cumulatif
• disparition rapide de l’effet après arrêt de la perfusion
Pharmacocinétique du rémifentanil
Temps
• Pic d’action : 1min 30 sec ( 2 min 30 chez le vieillard)
• Durée d’action : 10 min
• T1/2 vie contextuelle: 4 min quelque soit la durée de perfusion
Pharmacocinétique comparée des morphiniques
1.11.15.85.8T1/2 ke0 (min)
26003501020600Cl(ml/min)
2131125317Vss (L)
RémiAlfSufFenta
Fentanyl, sufentanil : grands volumes, grande clairance
Alfentanil : petits volumes, petite clairance
Rémifentanil : petits volumes, grande clairance
rémifentanil
(t 1/2 ke0 est le temps d ’équilibration sang / cerveau)
Le métabolisme du rémifentanil
Extrêmement rapide (clairance 10 fois plus élevée que celle de l’alfentanil)
Métabolisme non hépatique par estérases non spécifiques (tissus, sang) → métabolites inactifs
Métabolisme non influencé par:o Insuffisance hépatiqueo Insuffisance rénaleo Un déficit en pseudocholinestéraseso Le très jeune âge
Clairance légèrement diminuée chez le sujet âgé.
Pic d ’action des morphiniques
Minto et al, Anesthesiology 1997
Minutes après le bolus
0 2 4 6 8 10
% de l’effet EEG maximum
0
20
40
60
80
100
fentanyl
sufentanil
alfentanil
remifentanil
5 min
3 min
1 à 1 min30
1 à 1 min30
temps de décroissance de 80% durée dépendant
Shafer SL, ASA Refresher Course, Chapter 19, 1996
0 120 240 360 480 600
0
60
120
180
240
300fentanyl
alfentanil
sufentanil
remifentanil
Temps de décroissance
(min)
Durée de perfusion (min)
Rémifentanil et populations spécifiques
• Insuffisants hépatiques: réduire les doses car la sensibilité est augmentée
• Vieillards : réduire les doses car la clairance est abaissée mais surtout la sensibilité est augmentée
• Obèses: ne pas calculer les doses en fonction du poids +++
Rémifentanil et précaution d’emploi
• Administration IVSE /AIVOC
• Limiter l’espace mort dans la perfusion
• Dégradation in situ si transfusion CG/PFC
• Traitement précoce de la douleur postopératoire
Rémifentanil et perfusion
• Attention à la purge des tubulures chez un patient extubé
• Limiter l’espace mort dans la perfusion– Injection au plus proche du catheter veineux!– Valve antireflux?
• Plus puissant que le fentanyl– 50 µg de rémi = environ 75 µg de fentanyl– diluer +++ (50µg/ml MAX)
rémifentanil
rémifentanil
Rémifentanil et analgésie post-opératoire
• Rémifentanil– Tolérance aigue induite
– Cessation rapide de l’effet analgésique
• Analgésie post opératoire– anticiper (60 min)
– multi modale
– vérifier la fréquence ventilatoire avant le réveil complet
ANALGESIE MULTIMODALE
AINS-morphine
AINS-kétamine
Tramadol-paracétamol
AL-morphine
Clonidine-morphine(périmédulaire)
Gabapentine - morphine
Paracétamol-morphine
Néfopam-morphine
Tramadol-morphine
Clonidine-morphine(systémique)
Association synergiqueAssociation additive
Rémifentanil et analgésie post-opératoire
• Et si j’ai oublié ?– titrer avec du fentanyl avant le réveil complet
qsp FR ≤ 15
– et administrer les antalgiques prévus
Pharmacocinétique du rémifentanil et pratique clinique
• La concentration peut varier très vite à la baisse comme àla hausse : maniabilité +++, effet on/off, administration continue
• Peut être utilisé à fortes concentrations sans retarder le réveil
• Le délai d’extubation est constant et donc prévisible quelle que soit la durée de l’intervention
• Pas d’analgésie résiduelle à l’arrêt de la perfusion
Rémifentanil et pratiques cliniques spécifiques
• Chirurgie cardiaque
• Intubation sans curare
• Neurochirurgie vigile
Chirurgie cardiaque ajustée à BIS et PA
21.5Fermeture
31.8CEC
101.8Sternotomie
31.5Préparation
91.0-1.5Intubation
Remifentanil (ng/ml)(�PAS <160mmHg, FC<90 bpm)
Propofol (µg/ml)(BIS 40-60)
Ouattara & col Br J Anaesth 2003
rémifentanil
Intubation sans curares
• Si la chirurgie ne requiert pas de curarisation
• Lorsqu’on veut préserver une ventilation spontanée
• L’intubation est un acte très stimulant, mais bref
• Morphinique puissant et bref : rémifentanil
rémifentanil
Neurochirurgie vigile
• Craniotomies vigiles (Hans, Anaesthesia, 2000)
• Neurochirurgie stéréotaxique (Debailleul, AFAR 2002)
rémifentanil
Remifentanil AIVOC / IVSE
Induction / intubation
Préparation
Incision
Chir. cardiaque
Chir. abdominale
Chir cervicofaciale
Chir. périphérique
Reprise VS / extubation
Vitesse
(µg/kg/min)
0.5-1 µg/kg puis 0.1 - 0.3
0.05 – 0.1
0.1 - 0.15
0.15 – 0.6
0.15– 0.4
0.05 – 0.2
0.05 – 0.15
-
Concentration
cible (ng/ml)
4 - 6
0 - 2
3 - 4
5 – 20
5 – 10
2 – 5
2 – 4
1
(d’après Protocoles en A.R., MAPAR 2004)
Concentration
cible (ng/ml)
4 - 6
0 - 2
3 - 4
5 – 20
5 – 10
2 – 5
2 – 4
1
Conclusion sur le rémifentanil
• Avantages : maniabilité (AIVOC site effet +++)– chirurgie lourde ou longue
– patients fragiles
• Précautions d’emploi : – Pas en ALR +++ (glycine)
– Prévention des NVPO
– Anticiper l’analgésie post-opératoire
– Surveiller la perfusion
Sufentanil (SUFENTA®)
• Agoniste µ pur , 10 fois plus puissant que le fentanyl
• Liposolubilité la plus élevée
• pKa = 8,0
• Volume distribution = 2,5 l/kg
• Fixation proteique = 92,5 %
• Métabolisme hépatique, élimination urinaire à 90%
• Demi vie d’élimination (T1/2ß) = 2,7 h
SufentanilSufentanil-- PharmacocinPharmacocinéétiquetique
• Peu de modifications ( si injection unique) par– Insuffisance rénale
– Insuffisance hépatique
• Liposolubilité élevée => doses APD # IV
SufentanilSufentanil-- PharmacodynamiePharmacodynamie
Voie IV• Délai d’action : 30 sec• Pic d’action : 5 min (5-9)• Durée d’action 60 min• Analgésie résiduelle 1 h
Voie APD• Délai d’action: 10 mn• Durée d’action 3-4 h
SufentanilSufentanil: posologie IV: posologie IV
• Présentation 5µg/ml
• Chirurgie générale– Induction : 0,1-0,3 µg/kg– Entretien : 10-25 µg
• Chirurgie lourde : – Induction : 1,0 µg/kg– Entretien : 10 à 50 µg
• Réduction des doses chez:– Insuffisant rénal / hépatique, vieillard, obèse
Alfentanil (RAPIFEN®)
• Agoniste µ pur, 7 - 10 fois moins puissant que le fentanyl
• Liposolubilité intermédiaire
• Volume de distribution = 1 l/kg
• Fixation proteique = 92 %
• Métabolisme hépatique à 40%, élimination urinaire
• Demi vie d’élimination (T1/2ß) = 1,5 h
Alfentanil Alfentanil -- PharmacocinPharmacocinéétiquetique
• Demi vie d’élimination (T1/2ß) prolongée : – sujet âgé
– insuffisance hépatocellulaire ++
• Cinétique peu modifiée si insuffisance rénale
Alfentanil Alfentanil –– Pharmacodynamie IVPharmacodynamie IV
• Délai d’action : 30 sec.
• Pic d’action : 1 min
• Durée d’action : 7-15 min
Alfentanil Alfentanil -- PosologiePosologie
• Présentation 500 µg / ml
• Diminution de la dose:– Insuffisant hépatique / rénal, vieillard, obèse
V. spontanée V. controlée
10 µg/kg 20 - 40 µg/kg
5 - 10 µg/kg/10 mn 15 µg/kg/20mn
V. spontanée V. controléeV. spontanée
Entretien
Induction
Fentanyl (FENTANYL®)
• Agoniste µ pur, 50 fois plus puissant que la morphine
• Liposolubilité importante
• Volume de distribution = 4 l/kg
• Fixation proteique = 85 %
• Métabolisme hépatique ; élimination urinaire
• Demi vie d’élimination (T1/2ß) = 3,6 h
Fentanyl Fentanyl –– Pharmacodynamie IVPharmacodynamie IV
• Délai d’action : 20 sec.
• Pic d’action : 3 min
• Durée d’action : 30 min
Fentanyl Fentanyl -- ParticularitParticularitééss
• Absence d’histaminolibération
• Sympatholyse centrale– Bradycardie– Hypotension si hypovolémie
• Recirculation
• Dépressions respiratoires retardées (4 h)
Fentanyl Fentanyl –– Posologie IVPosologie IV
• Présentation 50µg / ml
• Induction: 2-5 µg/kg
• Entretien: 1-3 µg/kg
Les morphiniques
1. Les agonistes purs• Morphine• Fentanyl
2. Les agonistes partiels• Buprénorphine (TEMGESIC)
3. Les agonistes antagonistes• Nalbuphine (NUBAIN)
4. Les antagonistes purs
Morphiniques agonistes partiels / antagonistes
• Buprénorphine (Temgésic®)
• Nalbuphine (Nubain®)
Limites: - effet plafond- effet antagoniste- effets indésirables
Morphiniques agonistes partiels / antagonistes
• Buprénorphine (Temgésic®)
• Nalbuphine (Nubain®)
Limites: - effet plafond- effet antagoniste- effets indésirables
Effet plafond
Analgésie limitée par un plafond au-delà duquel rien ne sert d’augmenter la dose
Effet antagoniste
Antagonise l’analgésie si administré après un agoniste pur
Effet plafond
Analgésie limitée par un plafond au-delà duquel rien ne sert d’augmenter la dose
Effet antagoniste
Antagonise l’analgésie si administré après un agoniste pur
Effet plafond
Analgésie limitée par un plafond au-delà duquel rien ne sert d’augmenter la dose
Effet antagoniste
Antagonise l’analgésie si administré après un agoniste pur
Effet antagoniste
Morphiniques agonistes partiels / antagonistes
buprénorphine0,3 mg = 10 mg de morphine• dose plafond adulte 0,3 mg SC – 0,4 mg SL / 8h• même dépression respiratoire que la morphine• apnée non antagonisable par la naloxone
nalbuphine20 mg = 10 mg de morphine• dose plafond adulte 20 mg IV/SC/IR pour 70 kg / 4h• pas de dépression respiratoire sauf si facteurs de risque• apnée antagonisable par la naloxone
Morphiniques agonistes partiels / antagonistes
buprénorphine0,3 mg = 10 mg de morphine• dose plafond adulte 0,3 mg SC – 0,4 mg SL / 8h• même dépression respiratoire que la morphine• apnée non antagonisable par la naloxone
nalbuphine20 mg = 10 mg de morphine• dose plafond adulte 20 mg IV/SC/IR pour 70 kg / 4h• pas de dépression respiratoire sauf si facteurs de risque• apnée antagonisable par la naloxone
Buprénorphine (Temgésic®)
• Agoniste partiel µ
• Liposoluble
• Bonne résorbtion sublinguale
• Pic d’action 30-60 min
• Durée d’action prolongée 8h
Buprénorphine (Temgésic®)
apnée non antagonisable par naloxone
• ESI: – même dépression respiratoire que la morphine à dose
équivalente– somnolence, nausée, vomissement, sueurs, apnée,
lipothymie
• C I:– insuffisance respiratoire et hépatique sévère– allergie, grossesse, allaitement– voie PO: enfant < 7 ans
Buprénorphine (Temgésic®)
• Présentation– Ampoule 0,3 mg/ml– Glossette sublinguale 0,2 mg
• Posologie adulte– PO: 2 glossettes / 8h– IM/SC: 0,2-0,3 mg / 8h– Poso / 2 chez le vieillard
• Posologie enfant– PO 6 µg/kg/24h si 7 < âge < 15 ans
Nalbuphine (Nubain®)
• Agoniste kappa-antagoniste µ
• Effet antagoniste 25 fois moindre que la naloxone
• Liposoluble – biodisponbilité orale faible
• Délai d’action 2 min IV – 15 min SC
• Pic d’action 30 min (IV, SC, IR)
• Durée d’action 4h
• Métabolisme hépatique – élimination urinaire
Nalbuphine (Nubain®)
☺ Antagonisable par naloxone
• Indication ++: pédiatrie & obstétrique
• ESI: – somnolence et vertiges > morphine – nausée, vomissement, sueurs, céphalée
• C I: allergie
Nalbuphine (Nubain®)
• Présentation: ampoule 20 mg dans 2ml
• Posologie adulte: 10-20 mg / 6h
• Posologie enfant: âge > 3 mois et P > 7kg– IR: 0,3 mg/kg/4-6h
• Si P < 20 kg : dilution 1ml = 2mg• Si P > 20 kg : dilution 1ml = 10 mg • Réevaluation douleur à 30 min
– IV: 0,2 mg/kg/4-6h– IVSE: 1,2-1,8 mg/kg
Les morphiniques
1. Les agonistes purs• Morphine• Fentanyl
2. Les agonistes partiels• Buprénorphine (TEMGESIC)
3. Les agonistes antagonistes• Nalbuphine (NUBAIN)
4. Les antagonistes purs• Naloxone (NARCAN)
Naloxone (NARCAN)
• Antagoniste pur, spécifique et compétitif des morphiniques
• Très liposoluble (> morphine)
• Affinité pour les récepteurs µ >> κ δ– dose pour antagoniser les agonistes-antagonistes > dose pour
antagoniser les agonistes purs
• Métabolisation hépatique
• Elimination urinaire
Naloxone: pharmacocinétique
• Décroissance de la concentration plasmatique très rapide
• Diffusion tissulaire facile– [C° cérébrale] / [C° plasmatique] > 1 (# morphine)
– Les concentrations cérébrales sont 10-15 fois > à celles de la morphine
Naloxone: phamacodynamie
• Effet proconvulsivant à forte dose
• Absence d’effet agoniste– pas de dépression respiratoire
– pas d’effet cardiovasculaire propre
• Effet antagoniste pur
Effets antagonistes de la naloxone
• Après injection IV– Action maximale en 2 min– Durée d’action courte 20-45 min
• Effets– Régression de l’analgésie– Antagonisation de la dépression respiratoire– Inhibition de la bradycardie et de l’hypotension artérielle– Diminution du myosis
• Overshoot– Réveil brutal, agitation, douleur– Tachypnée, tachycardie, HTA, OAP
Effet antagoniste de la naloxone et hémodynamique
• Facteurs de majoration des effets hémodynamiques si– Hypoxie
– Hypercapnie
Oxygénation / ventilation assistée avant administration
• Contre indication relative– Insuffisance coronaire
– Insuffisance respiratoire
– Hypertension artérielle
Surdosage morphinique
Naloxoneantagonisation
� Qcardiaque
���� Résist artérielles���� Consommation O2
myocardique
Naloxone: en pratique clinique
• Titration– Antagoniser la depression respiratoire sans abolir l’analgésie
• Dose initiale– Ampoule de 0,4 mg à diluer dans 10 ml
– Injection IV de 0,04 mg = 1ml / 3 min jusqu’à FR ≥ 14
• Dose entretien– Car demi vie d’élimination naloxone << morphine
– Soit perfusion continue (3,3 µg / min)
– Soit IM ( durée 2h)
Morphiniques par voie
périmédullaire
• Intrathécale = Sous arachnoïdienne
• Péridurale
Récepteurs morphiniques au niveau spinal
• Spécifiques des fibres douloureuses thermoalgiques(Aδet C)
• µ > δ > κ- présynaptiques: couches I et II
- postsynaptiques: quantité plus faible
• Pas sur les autres fibres (β, Aα et A β)– Pas de bloc moteur
– Pas de bloc sympathiquemorphinique périmedullaire (# AL)
Interaction au niveau périmédullaire
Synergiesur Aδ et C
Anesthésiques locaux
Morphiniques
Morphiniques au niveau médullaire
Présynaptique: diminution du PA
Périphérie
Moelle épinière
Cortex
Douleur
Postsynaptique: hyperpolarisation
Déterminants de la diffusion des morphiniques au niveau médullaire
Action pharmacologique
Liposolubilitépoids / taille molécule
degrés d’ionisation
affinité pour récepteurs
Liposolubilité et pharmacologie des morphinique par voie péridurale
4-6510 µg
1500Sufentanil
6-2430-602-5 mg1Morphine
Durée d’action
(h)
Délai d’action
(min)Dose bolusLiposolubilitémorphinique
Voie péridurale et sufentanil: diffusion d’un morphinique liposoluble
[[[[ M ]]]]Morphiniquesdans l ’espace
péridurale
[[[[ M ]]]]
LCR
Graissespéridurales
VeinesPéridurales
Résorption Vasculaire
++
Circulationgénérale
Cerveau
Cornespostérieures
Fixationsnon spécifiques
Cerveau
méninges
Voie péridurale et sufentanil: diffusion d’un morphinique liposoluble
• plus le délai d’action est court
• plus la fixation dans les graisses péridurales est importante
• plus la résorption vasculaire est importante
• plus la concentration obtenue dans le LCR est faible
• plus la décroissance des concentration ds le LCR est rapide
• moins la diffusion vers le cerveau par les mouvements LCR est importante
• plus l’atteinte du cerveau par la diffusion dans la circulation générale est importante
Voie péridurale et morphine: diffusion d’un morphinique peu liposoluble
[[[[ M ]]]]Morphiniquesdans l ’espace
péridurale
[[[[ M ]]]]LCR
Graissespéridurales
VeinesPéridurales
Circulationgénérale
Cerveau
Cornespostérieures
Fixationsnon spécifiques
Cerveau
méninges
Effets secondaires indésirables de la voie périmédullaire
Voie
intrathécale
Voie péridurale
PCA IVVoie
périmédullaire
- ↑ Retention urinaire- ↑ Nausée, vomissement- ↑ Dépression respiratoire
Voie péri médullaire et dépression respiratoire
• Tous les morphiniques quelque soit leur liposolubilité
• Dépend de la dose
• Sufentanil (liposoluble): dépression respiratoire précoce– Pendant les 4 premières heures
• Morphine (peu liposoluble): dépression respiratoire tardive – Entre la 6 et 18èmeheure
• Si rachisanesthésie + morphine > 200 µg = SSPI 24h����
SYNTHESE
– Morphine = 1 = molécule de référence
– Alfentanil = 10
– Fentanyl = 50
– Remifentanil = 50
– Sufentanil = 500
Rapport de puissance analgésique entre les morphinomimétiques en anesthésie
?
Propriétés des morphinomimétiques
181779129813Coefficient partition octanol/eau
672090<10% non ionisé à pH 7,4
-++++Influence de l’IHC sur le métabo.
0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)
54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)
4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)
1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)
-+-+++Recirculation
estérases non spéP450P450P450Métabolisme
0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)
++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre
7,18,06,58,4pKa
+++++++++++Puissance
+++++++++++Affinité récepteur
RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl
le + ? le - ?
le + ? le - ?
Propriétés des morphinomimétiques
181779129813Coefficient partition octanol/eau
672090<10% non ionisé à pH 7,4
-++++Influence de l’IHC sur le métabo.
0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)
54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)
4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)
1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)
-+-+++Recirculation
estérases non spéP450P450P450Métabolisme
0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)
++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre
7,18,06,58,4pKa
+++++++++++Puissance
+++++++++++Affinité récepteur
RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl
le + ? le - ?
le + ? le - ?
Propriétés des morphinomimétiques
181779129813Coefficient partition octanol/eau
672090<10% non ionisé à pH 7,4
-++++Influence de l’IHC sur le métabo.
0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)
54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)
4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)
1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)
-+-+++Recirculation
estérases non spéP450P450P450Métabolisme
0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)
++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre
7,18,06,58,4pKa
+++++++++++Puissance
+++++++++++Affinité récepteur
RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl
hépatique ? non hépatique ?
Propriétés des morphinomimétiques
181779129813Coefficient partition octanol/eau
672090<10% non ionisé à pH 7,4
-++++Influence de l’IHC sur le métabo.
0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)
54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)
4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)
1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)
-+-+++Recirculation
estérases non spéP450P450P450Métabolisme
0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)
++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre
7,18,06,58,4pKa
+++++++++++Puissance
+++++++++++Affinité récepteur
RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl
le + ?
le + ?
Propriétés des morphinomimétiques
181779129813Coefficient partition octanol/eau
672090<10% non ionisé à pH 7,4
-++++Influence de l’IHC sur le métabo.
0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)
54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)
4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)
1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)
-+-+++Recirculation
estérases non spéP450P450P450Métabolisme
0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)
++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre
7,18,06,58,4pKa
+++++++++++Puissance
+++++++++++Affinité récepteur
RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl
La plus stable ?
la + rapide ?
Propriétés des morphinomimétiques
181779129813Coefficient partition octanol/eau
672090<10% non ionisé à pH 7,4
-++++Influence de l’IHC sur le métabo.
0,12-31-22-4Demi vie d’élimination T1/2 β (h)
54060270T1/2 vie contextuelle après 4h perf. (min)
4102030T1/2 vie contextuelle après 30 min perfusion (min)
1(20ans) 3(80ans)5-61,55Demi vie d’équilibration au site d’actionT1/2Keo (min)
-+-+++Recirculation
estérases non spéP450P450P450Métabolisme
0,3-0,42,5-30,4-13-5Vdss (L/kg)
++++++++Influence de l’acidose sur la fraction libre
7,18,06,58,4pKa
+++++++++++Puissance
+++++++++++Affinité récepteur
RémifentanilSufentanilAlfentanylFentanyl
Les morphinomimétiques IV en pratique anesthésique
2-3
60 min
5 min
Chir gale: 10-25 µg
Chir lourde: 25-50 µg
Chir gale: 0,1-0,2 µg/kg
Chir lourde: 1,0 µg/kg
5 µg/ml
Sufentanil
1/2
10 min
1 min 30
lyophylisat
25 ou 50 µg/ml
Rémifentanil
50 µg/ml5 µg/mlPrésentation concentration
1-22-4Demi vie d’élimination
T1/2 β (h)
1 min3 minPic d’action
7-15 min30 minDurée d’action
VS: 5-10 µg/kg
VC: 15 µg/kg1-3 µg/kgentretien
VS: 10 µg/kg
VC: 20-40 µg/kg2 - 5 µg/kginduction
AlfentanylFentanyl
poso
logi
e
?
Les morphinomimétiques IV en pratique anesthésique
2-3
60 min
5 min
Chir gale: 10-25 µg
Chir lourde: 25-50 µg
Chir gale: 0,1-0,2 µg/kg
Chir lourde: 1,0 µg/kg
5 µg/ml
Sufentanil
1/2
10 min
1 min 30
lyophylisat
25 ou 50 µg/ml
Rémifentanil
50 µg/ml5 µg/mlPrésentation concentration
1-22-4Demi vie d’élimination
T1/2 β (h)
1 min3 minPic d’action
7-15 min30 minDurée d’action
VS: 5-10 µg/kg
VC: 15 µg/kg1-3 µg/kgentretien
VS: 10 µg/kg
VC: 20-40 µg/kg2 - 5 µg/kginduction
AlfentanylFentanyl
poso
logi
e
?
Les morphinomimétiques IV en pratique anesthésique
2-3
60 min
5 min
Chir gale: 10-25 µg
Chir lourde: 25-50 µg
Chir gale: 0,1-0,2 µg/kg
Chir lourde: 1,0 µg/kg
5 µg/ml
Sufentanil
1/2
10 min
1 min 30
lyophylisat
25 ou 50 µg/ml
Rémifentanil
50 µg/ml5 µg/mlPrésentation concentration
1-22-4Demi vie d’élimination
T1/2 β (h)
1 min3 minPic d’action
7-15 min30 minDurée d’action
VS: 5-10 µg/kg
VC: 15 µg/kg1-3 µg/kgentretien
VS: 10 µg/kg
VC: 20-40 µg/kg2 - 5 µg/kginduction
AlfentanylFentanyl
poso
logi
e
?
Les morphinomimétiques IV en pratique anesthésique
2-3
60 min
5 min
Chir gale: 10-25 µg
Chir lourde: 25-50 µg
Chir gale: 0,1-0,2 µg/kg
Chir lourde: 1,0 µg/kg
5 µg/ml
Sufentanil
1/2
10 min
1 min 30
lyophylisat
25 ou 50 µg/ml
Rémifentanil
50 µg/ml5 µg/mlPrésentation concentration
1-22-4Demi vie d’élimination
T1/2 β (h)
1 min3 minPic d’action
7-15 min30 minDurée d’action
VS: 5-10 µg/kg
VC: 15 µg/kg1-3 µg/kgentretien
VS: 10 µg/kg
VC: 20-40 µg/kg2 - 5 µg/kginduction
AlfentanylFentanyl
poso
logi
e
?
Les morphinomimétiques AIVOC en pratique anesthésique: concentration cibles
0-20,05-0,1Préparation
1<0,1Reprise ventilation
Analgésie
(concentration minimale)
Chirurgie majeure
Chirurgie mineure
↓ 50% MAC isoflurane
Incision
Intubation
Usage
4-60,3-0,4
0,60,04
2-40,1-0,3
5-100,3-0,6
1,40,15
3-40,15-0,2
Rémifentanilng/ml
Sufentanilng/ml
FIN
Réservoir à diapos
Fentanyl: pharmacologie
• Métabolisme hépatique: métabolites inactifs • La demi-vie d’élimination est longue • A dose faible: diffusion rapide et action courte 20 à 30 mn • A dose forte: accumulation et effet prolongé. • Recirculation ++ • Molécule 50 fois plus active que la morphine
Facteurs de variations• Pka et variations acido-basiques . • L’insuffisance rénal et hépatique ne modifient pas la pharmacocinétique
Temps• IV delai d’action 30 secondes • pic d’action à 3 mn • durée d’action 30 mn
Sufentanil: pharmacologie
• Le plus liposoluble , le VD le plus grand • Métabolisme hépatique• La demi-vie d’élimination plus longue en IVSE qu’en bolus• Perfusion continu < à 8 heure élimination du Sufentanil plus rapide • Perfusion continu > à 8 heures élimination de Alfentanil plus rapide • Recirculation possible
Facteurs de variation• L’insuffisance rénal et hépatique ne modifient pas la
pharmacocinétique • L’alcalose ventilatoire→ hausse de la fraction non ionisé→ hausse du
VD → hausse de la demi-vie d’élimination de 60 % → ralentissement de l’élimination
Rapifen: pharmacologie
• la diffusion est rapide: les effets sont rapide • La distribution est rapide• Métabolisme hépatique cytochrome P450. • Absence de recirculation et faible accumulation dans le muscle • 7 à 10 fois plus puissant que le Fentanyl
Facteurs de variation• L’insuffisance rénale n’entraîne que peu de modification • L’insuffisance hépatique diminue la clearance et augmente la demi-vie
d’élimination• Le Pka est le plus faible: peu d’influence des variations acido-basiques
Temps• délai d’action très court • pic d’action 1 mn • durée d’action : :
– 10 mn pour des petite doses de 5 à 10µg/kg – 20 mn pour des doses de 20 à 40 µg/kg
Index de diffusion =
Fraction diffusible x Liposolubilitéx Volume compartiment central-1
100 Alfentanil - Remifentanil-
Sufentanil –Fentanyl
1,1 Morphine
Fentanyl: pharmacologie
• Métabolisme hépatique: métabolites inactifs • La demi-vie d’élimination est longue • A dose faible: diffusion rapide et action courte 20 à 30 mn • A dose forte: accumulation et effet prolongé. • Recirculation ++ • Molécule 50 fois plus active que la morphine
Facteurs de variations• Pka et variations acido-basiques . • L’insuffisance rénal et hépatique ne modifient pas la pharmacocinétique
Temps• IV delai d’action 30 secondes • pic d’action à 3 mn • durée d’action 30 mn
Sufentanil: pharmacologie
• Le plus liposoluble , le VD le plus grand • Métabolisme hépatique• La demi-vie d’élimination plus longue en IVSE qu’en bolus• Perfusion continu < à 8 heure élimination du Sufentanil plus rapide • Perfusion continu > à 8 heures élimination de Alfentanil plus rapide • Recirculation possible
Facteurs de variation• L’insuffisance rénal et hépatique ne modifient pas la
pharmacocinétique • L’alcalose ventilatoire→ hausse de la fraction non ionisé→ hausse du
VD → hausse de la demi-vie d’élimination de 60 % → ralentissement de l’élimination
Rapifen: pharmacologie
• la diffusion est rapide: les effets sont rapide • La distribution est rapide• Métabolisme hépatique cytochrome P450. • Absence de recirculation et faible accumulation dans le muscle • 7 à 10 fois plus puissant que le Fentanyl
Facteurs de variation• L’insuffisance rénale n’entraîne que peu de modification • L’insuffisance hépatique diminue la clearance et augmente la demi-vie
d’élimination• Le Pka est le plus faible: peu d’influence des variations acido-basiques
Temps• délai d’action très court • pic d’action 1 mn • durée d’action : :
– 10 mn pour des petite doses de 5 à 10µg/kg – 20 mn pour des doses de 20 à 40 µg/kg
Remifentanil: pharmacologie
• Dérivé du fentanyl• Propriétés physico-chimiques proches de celles de l’alfentanil
– => index de diffusion tissulaire rapide comme pour l’alfentanil– => court délai d’action pour obtenir action maximale après administration IV
• Pharmacocinétique très rapide pour installation et disparition de l’effet• Petit volume de distribution • Clairance plasmatique élevée • Pas d’effet cumulatif • Disparition rapide de l’effet après arrêt de la perfusion
• Métabolisme non hépatique par estérases non spécifiques• Pas de modification si insuffisance rénale ou hépatique
Temps• Pic d’action: 1 à 2 min • Durée d’action: 10 - 15 min
– très rapide: dégradation complète en métabolites inactifs en 10-15 min
Antalgique de palier III
Trans-dermique
7212-25-50-75-100µg/h
Durogésicpatch
Fentanyl
ESI: nausée, vomissement, euphorie, dysphorie, hallucination, depressionrespiratoire, hypoTA, sueurs, constipation, rétention urine, prurit,tolérance, dépendance, sd de sevrage
CI: allergie morphine
� Durogésic: délai action 12h, durée action après retrait 15-24h
PO
PO
12
24
10-30-60-100-200
20-50-100
Skénan LP
Moscontin
Kapanol
Morphine retard
PO45-10-20-30ActiskénanMorphine rapide
voieIntervalle (h)
Dose unitaire (mg)spécialité
Fentanyl par voie transdermique
• Durogésic®
• Durée d ’application: 3 jours
• Système à forte inertie:– Délai d’efficacité 8-16h après la pose
– Queue d’effet de 12-24h après le retrait