Les prodrogues: nature, intérêts et limites

COVINO ChristelleBECQUART Marine 20/11/07

Introduction

• Notion développée en 1951 par Albert

• Toute molécule, destinée à un usage thérapeutique, qui doit subir une bio-transformation, après son administration à un organisme, pour que s’exerce son activité pharmacologique.

• Prodrogue = Promédicament

I. Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu?1) Bioprécurseur2) Associé à un transporteur

II. Pourquoi te fabrique-t-on?1) Augmentation de la lipophilie2) Modulation de l'effet pharmacologique3) Augmentation de la spécificité4) Amélioration de la formulation

III. Jusqu’où peux-tu aller?

Conclusion

• Modification chimique réversible du principe actif, sans ajout de transporteur

• Prodrogue : substrat d’enzymes de métabolisation de phase I

(oxydations, réductions…)

• Métabolite obtenu = principe actif

Bioprécurseur

Bioprécurseur

Bioactivation par oxydation

P45O (2D6)

N

NS

N

Me

O

MeMe

N

OMe N

HS

N

Me

O

MeMe

S

SH

N

S

N

Me

O

MeMe

NH

OH

N

S

N

Me

O

MeMeN

H

O

HN

S

N

Me

O

MeMe

NHO

HN

S

N

Me

O

MeMe

NHO

OMe

++

enzyme

enzyme

oméprazole

+

++

H+Bioactivation par réduction

Bioprécurseur

Bioactivation par réduction de sulfoxide

Bioactivation par alkylation bioréductive

Bioactivation par hydrolyse

Bioprécurseur

Bioactivation par phosphorylation

Bioactivation par décarboxylation

Aspirine Acide salicylique

estérase

Associée à un transporteur

Liaison covalenteLiaison covalente

SynthèseSynthèse chimiquechimique

GROUPEMENTGROUPEMENT GROUPEMENT GROUPEMENTDROGUE + TRANSPORTEURDROGUE + TRANSPORTEUR DROGUE TRANSPORTEUR DROGUE TRANSPORTEUR

TEMPORAIRETEMPORAIRE TEMPORAIRE TEMPORAIRE

régénérationrégénération in vivoin vivo

PRODROGUEPRODROGUE

• Transporteur atoxique, facilement clivable in vivo

Associée à un transporteur

• Tripartate prodrug = prodrogue à 3 partenaires

• Favoriser l’action de la drogue au niveau de sa cible:

- Sélectivité accrue: tropisme amélioré vis-à-vis de la cible- Spécificité d’action: mise à profit des systèmes enzymatiques

de la cible

• Favoriser la durée d’action du principe actif

- lutter contre une ½ vie trop courte (métabolisation importante)- pallier une instabilité du principe actif - améliorer le confort du traitement

Associée à un transporteur

I. Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu?1) Bioprécurseur2) Associé à un transporteur

II. Pourquoi te fabrique-t-on?1) Augmentation de la lipophilie2) Modulation de l'effet pharmacologique3) Augmentation de la spécificité4) Amélioration de la formulation

III. Jusqu’où peux-tu aller?

Conclusion

Augmentation de la lipophilie

• Augmentation de l'absorption gastro-intestinale (Tamiflu ND, grippe)

oseltamivir phosphate oseltamivir carboxylate

estérase hépatique

• Augmentation de la biodisponibilité

Valganciclovir 60%

Gancicolvir + valine 6%

Augmentation de la lipophilie

• Passage de la barrière hémato-encéphalique

Modulation de l'effet pharmacologique

0

200

400

600

800

1000

Alcool

Acétate

1 2 3 4 5

Concentration (ng / ml)

conc

entr

ation

s ng

/mL)

temps en jours

• Pharmacocinétique de la prednisolone: Alcool => forte concentration, courte durée, pour pathologie aigüeAcétate => faible concentration, longue durée, pour pathologie chronique

Augmentation de la spécificité

Exemple de la vectorisation

• Vectorisation par anticorps monoclonal (libération du PA au niveau des cellules tumorales)

Augmentation de la spécificité

Exemple de la vectorisation

• Vectorisation par les « gènes suicides »

1- selection d’un virus pour lequelseules les cellules tumorales ont un récepteur de surface

2- insertion du gène d’une enzyme dans cellule tumorale par le virus

3- administration de la prodrogue

Amélioration de la formulation

• Augmentation de la solubilité

Proparacétamol Paracétamolhydrolyse de l‘ester

SolubleInjectable

Principe actif

• Amélioration des propriétés organoleptiques

I. Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu?1) Bioprécurseur2) Associé à un transporteur

II. Pourquoi te fabrique-t-on?1) Augmentation de la lipophilie2) Modulation de l'effet pharcologique3) Augmentation de la spécificité4) Amélioration de la formulation

III. Jusqu’où peux-tu aller?

Conclusion

Limites• Transformation en un composé toxique (cyclophosphamide)

• Déficience enzymatique

10% des hommes sont déficients en Cyp 2D6 (transformant la codéine en morphine)

Interactions médicamenteuses

• Métaboliseurs lents ou hyperefficaces

acroleine cytotoxique, cystites hémorragiques Antidote: MESNA

Conclusion

• Bonne connaissance du métabolisme nécessaire

• Très nombreux intérêts

• Possibilité de contourner les limites

• Très développé en humaine (surtout dans la lutte contre le cancer)

• Potentiel à mieux exploiter en médecine vétérinaire

Merci de votre attention