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1
Conception, synthèse et évaluations biologiques de prodrogues du paclitaxel et du docetaxel
activées par voie enzymatiquedans le cadre des stratégies ADEPT et PMT
Emmanuel BOUVIER
Conception, synthèse et vectorisation de biomoléculesUMR 176 Paris CNRS-Institut Curie
2
Plan de l’exposé
I. Généralités
II. Synthèse et évaluations biologiques de prodrogues
III. Conclusion
3
I Généralités
A. Paclitaxel et Docetaxel
B. ADEPT et PMT
4
OOAcH
OCOPhOH
OAc O OH
OPh
ONH
OH
O
Ph
Paclitaxel
Découverte dans les années 60, suite au criblagede l’activité anticancéreuse de substances d’origine végétale
Paclitaxel
Activité cytotoxique sur différenteslignées cellulaires
L1210(Colon)
A121(Ovaire)
A549(Poumon)
HT-29(Colon)
MCF7(Sein)
IC50 (nM) 24 6.3 3.6 3.6 1.7
5
Mode d’action
le paclitaxel promeut la formation des microtubules et les stabiliseperturbation du fuseau mitotique lors de la mitose
mort cellulaire
6
Le paclitaxel en clinique
3 AMM: 1993 cancer des ovaires 1996 cancer du sein 1998 cancer du poumon non à petites cellules
mais mauvaise sélectivité etproblème de solubilité (injecté avec un détergent)
effets secondaires graves dûsau principe actif et à la formulation
besoins de dérivés présentant de meilleurespropriétés pour élargir son utilisation clinique
7
Relations structure-activité
Fragilité du squelette taxane
aux bases: saponification, rétro-aldol en 7,9aux acides: ouverture de l’oxétane, réarrangement de carbocations
O
OAcH
OCOPhOH
OOH
OPh
ONH
OH
O
Ph
groupe N-acyle requis;acyles analogues
groupe acyle essentiel;alkyle ou aromatique substitu
oxtane ou cyclopropane requis;substitution O par N ou S
estrifi, pimris ou enlevsans perte significative d'activit;
certains drivs
: certains drivs ont montr une activit amliore
: les drivs prsentent une activit diminue
importance faible;certains analogues
1
3'
2
34
5
67891011
12
13
14
1516
17
18 19
20
1'2'
OAc
changement par alkyle ouphnyle substitu autoris
hydroxyle libre ouester clivable ncessaire
hydroxyle utilemais pas essentiel
groupe acyle essentiel
8
Docetaxel
Découverte fortuite, intermédiaire de synthèseActivité supérieure au paclitaxel sur certaines lignées cellulairesAMM cancers du sein et du poumon NPC
Docetaxel
Solubilité aqueuse double de celle du paclitaxel--> injecté avec un détergent également
besoins de dérivés présentant de meilleurespropriétés pour élargir son utilisation clinique
OOAcH
OCOPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OH
O
O
9
I Généralités
A. Paclitaxel et Docetaxel
B. ADEPT et PMT
10
Objectif des stratégies
But: amélioration de la sélectivité des antitumoraux amélioration de leurs propriétés pharmacologiques
Comment: modification de la distribution de la ‘‘drogue’’ par concentration au niveau du tissu
tumoral
Moyen: emploi d’une prodrogue conçue spécifiquement
11
ADEPT
21PROT EINE DE FUSION P R O D R O G U E
- Gl uc.
Ac i degl u cur oni que
Principe actif (drogue)
E spaceurauto- i mm olab l e
A n ti cor psmonocl onal hu mai n e
- Gl ucu r on i das e
A n ti gène posi t i veA nti gène négati ve
A NTI GENE
1èr e E TA PE
VE CTORI SA TI ON de l a PROT EI NE DE FUSI ON
Cel l ul eCel l ul e
A n ti gène n égat i ve
2ème E TA PE
HYDROLYSE ENZYMA TI QUE
PE NET RA T I ON I NTRA CE LLU LA I RE
A g +
A g -
12
PMT
De la -glucuronidase est présente dans le milieuintercellulaire des zones nécrotiques de certains cancers
vectorisation de l’enzyme pas nécessaire
Ac i degl ucur oni que
Principe actif (drogue)
PRODROGUE
E spaceurauto- i mm olab l e
- gl ucur oni dase
Cel lule nécrotique
13
Prodrogue tripartite
Prérequis: Prodrogue: détoxification facteur 100
stable dans le plasma hydrophile bon substrat de l’enzyme libération efficace de la drogue
‘‘Drogue’’: très cytotoxique hydrophobe pour internalisation rapide durée de vie courte
Dclencheur Espaceur Effecteur
mtabolisationslective
facilite hydrolyseet libration
agent cytotoxiqueefficace et diffusif
14
Plan de l’exposé
I. Généralités
II. Synthèse et évaluations biologiques de prodrogues
III. Conclusion
15
II Synthèse et évaluations biologiques de prodrogues
A. Introduction
B. Prodrogue du paclitaxel
C. Prodrogues du docetaxel
D. Prodrogue en 7 du paclitaxel
16
Travaux antérieurs
Prodrogue à espaceur ortho aminophénol cyclisant
Mauvaise hydrolyse enzymatique (T1/2 = 115 mn, 190 U/mL)
Modélisation moléculaire: environnement acide glucuronique encombré
Faciliter l’approche entre enzyme et substrat
– modification de l’espaceur– changer le site d’accrochage
O
OA cH
OCOPhOH
OA c O O H
OPh
ONH
O
O
Ph
OHOHO
OH
HO2C
O
NO2
N
O
158
2'
Alternative:
17
Choix de l’espaceur
efficace avec unemoutarde à l’azoteO
O
NN
OOO
O2N
NCl
Cl
160
A. glu.
O2N
O
O
N
O
N
O
Drogue
alcool p-hydroxybenzylique
éloignement du substrat du coeur taxoïdedégage l'environnement immédiat du substrat
chaîne éthylènediamine
flexibilitééloignement du substrat du coeur taxoïde
Acide glucuronique
18
Structure des prodrogues
OHO
HO
OH
HO2CO2N
O
O
N
ON
O
O
OAcH
OCOPhOH
OR1 OOH
OPh
O
O
NH
O
R2
Principe Actif (paclitaxel/docetaxel)
* mode d'action original* large spectre d'activité* hydrophobe (internalisation)
Espaceur aromatique-chaîne diamine
* auto-immolable (irréversible)* flexibilité chaîne aliphatique* éloignement du substrat
Substrat
* ciblage spécifique* hydrophile
Fonctionnalisation en 2' OH
* alcool le plus réactif* perte d'activité in vitro* carbamate résistant aux estérases
2'
19
II Synthèse et évaluations biologiques de prodrogues
A. Introduction
B. Prodrogue du paclitaxel
C. Prodrogues du docetaxel
D. Prodrogue en 7 du paclitaxel
20
Rétrosynthèse de la prodrogue221 du paclitaxel
OHO
HOOH
HO2C
OO
N
ON
O
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O OH
OPh
O
O
NH
O
Ph
O2N
OTBSO
TBSOOTBS
BnO2C
OO
N
ON
O
Cl
O2N
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O OH
OPh
O
OH
NH
O
Ph
TBSOOTBS
BnO2C
O
OHO2N
OTBSO
HN
N
BOC
CHO
O2N
HOO
AcOAcO
OAc
MeO2C
OOH
O2N
O
OHO
O OH
OH
+
+
+
Couplage régiosélectif
Carbamoylations
Couplage glycosidique stéréosélectif
Déprotections-reprotections
2181
201
181
18246168
21
Synthèse de 221 (1)
Couplage glycosidique
166
O
OHO
O OH
OH
MeONa
MeOH anh.
quant.
78%
HBr 33% AcOH OAcO
AcOOAc
MeO2C
Br
OAcO
AcOOAc
MeO2C
CHOO
O2N
OHO
HOOH
MeO2C
OH
NaBH4
CHCl3-iPrOH/4-1
94%
CHO
O2N
HO
Pyridine anh.
Ac2O
40%
OAcO
AcOOAc
MeO2C
O
O2NOH
CH3CN anh.
Ag2O
89%
OAcO
AcOOAc
MeO2C
OAc
46 112 78
55
+
182
168
22
Synthèse de 221 (2) Changement des groupements
protecteurs de la partie sucre
DMF
OTBSO
TBSOOTBS
BnO2C
O
OTPSO2N
OHO
HOOH
MeO2C
O
OTPSO2N
OAcO
AcOOAc
MeO2C
OOH
O2N
CH2Cl2
THF
MeONa
OTBSO
TBSOOTBS
MeO2C
OOTPS
O2N
OTBSO
TBSOOTBS
BnO2C
O
OHO2N
OHO
HOOH
MeO2C
OOH
O2N
65%
TPSCl, Imid.
85%
TBSTf, Pyr.
quant.
Ti(OEt)4 , BnOH
Toluène
TBAF (1 éq.)AcOH (1 éq.)
85%
MeOH anh.
168 180
191190
192181
quant.
23
Synthèse de 221 (3)Ajout de la chaîne diamine, couplage avec le paclitaxel
et déprotections
OTBSO
TBSOOTBS
B nO2C
O
OHO2N
OTBSO
TBSOOTBS
Bn O2 C
O
O
N
O
N
O2N
Cl
O
HN N
BOC
CH2Cl2
OHO
HO
OH
HO2CH2N
O
O
N
O
N
O
O
OAcH
OCOPhOH
OA c O OH
OPh
O
O
NH
O
Ph
OTB SO
TB SOOTBS
BnO2C
OO
N
O
NBOC
O2N
OT BSO
T BSOOTB S
BnO2C
OO
N
O
N
O2N
O-Paclitaxel
O
ii) 2) COCl2 , TEA, CH2Cl2
i) p-NO2PhOCOCl, TEA, CH2Cl2
65%
1) HCl, AcOEt, 0°C
Paclitaxel, DMAP
1) HF-Pyr, AcOEt
2) , Pd/C, EtOH
87%
76%
24%
90%181 204
218 219
221
205
24
Hydrogénolyse et réductionModélisation moléculaire
(HyperChem, champ MM+)
Nitro Benzyle
Paclitaxel-O
O
NO2
OHO
H O
OH
BnO2CN
O
158
OHO
HO
OH
B nO2CO2N
O
O
N
O
N
O
O-Paclitaxel
220
OHO
HO
OH
B nO2CO2N
O
O
N
O
N
O
O-Paclitaxel
220
Benzyle
NitroNitro
Benzyle
25
Stabilité dans un tampon phosphate (pH 7.2): pas d’évolution visible après 24h pas de libération prématurée du paclitaxel
Cytotoxicité: IC50 sur lignée L1210Paclitaxel: 9.8 nMProdrogue: 1200 nM
détoxification par un facteur 120
Etudes in vitro 221 (1)
26
HPLC: colonne C18
Tampon phosphate
(0.02M pH 7)
Prodrogue: 0.25 g/mL
-glucuronidase (E. coli):
50 g/mL (12 U/mL)
Hydrolyse enzymatique
0,000
0,200
0,400
0,600
0,800
1,000
0 50 100 150
Minutes
Air
e d
es p
ics (
%)
Prodrogue
Espaceur
Intermédiaire
Paclitaxel
T1/2 = 10 min
Etudes in vitro 221 (2)H2N
OO
N
ON
O
O-PaclitaxelOHO
HOOH
HO2C H2N
OO
N
ON
O
O-Paclitaxel
HNN
O
O-Paclitaxel
H2N
HO CO2 NN
O
Paclitaxel
-D-Glucuronidase
Cyclisation
++ +
Elimination 1,6
OH
IntermdiaireEspaceur
H2OHydrolyseenzymatique:
(disparition prodrogue)
27
Espaceur simple Espaceur double
Détoxification (lignée) 700 (LoVo) 150 (L1220)
115 min. Instantanée -Glu 190 U/mLT1/2 hydrolyse enzymatique
- 10 min. -Glu 12 U/mL
Elimination de l'espaceur Instantanée 13 min.
Comparaison
OHO
HOOH
HO2C H2N
OO
N
ON
O
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O OH
OPh
O
O
NH
O
Ph
221Espaceur double
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O OH
OPh
ONH
O
O
Ph
OHO
HO
OH
HO2 C
O
NO2
N
O
158Espaceur simple
28
II Synthèse et évaluations biologiques de prodrogues
A. Introduction
B. Prodrogue du paclitaxel
C. Prodrogues du docetaxel
D. Prodrogue en 7 du paclitaxel
29
Prodrogues du docetaxelrétrosynthèse de 225 et 226
OOAc
H
OCOPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OH O
HOOH
HO2C H2N
O
ON
O
N
O
O
BOC
OOAc
H
OCOPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OHO
HOOH
HO2C O2N
O
ON
O
N
O
O
BOC
OHO
HOOH
BnO2C O2N
O
ON
O
N
O
O-Docetaxel
OT BSO
TBSOOTBS
BnO2CO2N
O
ON
O
N
O
Cl
OOAc
H
OCOPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OH
BOC
OOAc
H
OCOPhOH
TrocO O OTro c
OPh
ONH
OH
BOC
OOAc
H
OCOPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OHO
HOOH
H O2C H2N
O
ON
O
N
O
O
BOC
225 226
229
HydrognationDbenzylation slective
+
Couplage
218 2
228
226
+218
CouplageDéprotections
30
Préparation du docetaxel etde l’intermédiaire 228
231
N OO
O
OMe
O
OH
AcOEt, 45¡ C
227
2
MeOH
OOAc
H
OCOPhOH
O O O
H O
O
O
Cl
ClCl
O
O Cl
ClCl
OOAc
H
OCOPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OH
BOC
228
O
OAcH
OCOPhOH
TrocO O OTroc
OPh
ONH
OH
BOC
+ Tolune
DMAP 1.5 q., DCC 1.5 q.
2302 q.
93%
TsO H 1.1 q.
73%
Zn (xs), AcOH (xs)
63%
NO
O
O
MeO
OO
OAcH
OCOPhOH
TrocO O OTroc
O
13
31
Synthèse de la prodrogue nitrée 225
232
OOA c
H
OC OPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OT BSO
TBSOOTBS
BnO2C O2N
O
ON
O
N
O
O
BOC
OOAc
H
OC OPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OHO
HOOH
BnO2CO2N
O
ON
O
N
O
O
BOC
OTBSO
TBSOOTB S
BnO2C O2N
O
ON
O
N
O
Cl CH2Cl2
225
OOAc
H
OCOPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OHO
HOOH
H O2C O2N
O
ON
O
N
O
O
BOC
Docetaxel +DMAP (xs), TEA
218 1.1 q.73%
AcOEt, HF-Pyr, Pyr
2
EtOH, Pd/C 10%
53%
87%
10 q.
229
32
Hydrogénolyse et réduction
Nitro Benzyle
OHO
HO
OH
B nO2CO2N
O
O
N
O
N
O
O-Paclitaxel
220
Benzyle
Nitro
OHO
H O
OH
BnO2CO2N
O
O
N
O
N
O
O-Docetaxel
229
Modélisation moléculaire(HyperChem, champ MM+)
33
Synthèse de la prodrogueaminée 226 (1)
233
234
OOAc
H
OCOP hOH
OH O OH
OP h
ONH
OTBS O
TBS OOTBS
BnO2C H2N
O
O
N
O
N
O
O
BOC
OOAc
H
O COPhOH
TrocO OOTroc
OPh
ONH
OTBSO
TBSOOTBS
BnO2C O2N
O
ON
O
N
O
O
BOC
OTBSO
TBSOOTBS
BnO2C O2N
O
O
N
O
N
O
Cl
AcOEt, 45¡C
CH2Cl2
OOAc
H
OCOP hOH
OH O OH
OP h
ONH
OHO
HOOH
BnO2C H2N
O
O
N
O
N
O
O
BOC
71%
20%
Zn (xs), AcOH (xs)
56%
7,10-ditroc-docetaxel +DM AP (10 q.)
218 1.3 q.
i-AcOEt, HF-Pyr, Pyr ii-T HF, T EA.3HF
228
235
34
Synthèse de la prodrogueaminée 226 (2)
EtOH
H 2, Pd/C 10%
O
OAcH
OCOPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OHOHO
OH
HO2CH2N
O
O
N
O
N
O
O
BOC226
OOAcH
OCOPhOH
OH O OH
OPh
ONH
OHO
HOOH
BnO2CO2N
O
O
N
O
N
O
O
BOC
EtOH, H 2, Pd/C 10%
67%
235
229
quant.
O
OAcH
OCOP hOH
OH O OH
OPh
ONH
OHOHO
OH
BnO2CH2N
O
O
N
O
N
O
O
BOC
35
Stabilité dans un tampon phosphate (pH 7.2): pas d’évolution visible après 24h pas de libération prématurée du
docetaxel
Cytotoxicité: IC50 sur lignée L1210Docetaxel: 14.4 nMProdrogue 225: 4860 nM --> détoxification par 340Prodrogue 226: 2690 nM --> détoxification par 190
Etudes in vitrodes prodrogues 225 et 226 (1)
36
Etudes in vitroprodrogue nitrée 225 (2)
-20,00
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 20 40 60 80 100
Temps
Air
e d
es
pic
s %
Prodrogue 225
Espaceur 223a
Docetaxel 2
Hydrolyseenzymatique:
Pas d’intermédiaire chaîne diamine-docetaxel détecté
HNN
O
O-Docetaxel
T1/2 = 8 min (disparition prodrogue)
OHO
HOOH
HO2CO2N
OO
N
ON
O
O-Docetaxel
O2N
HOOH
CO2 NN
O
Docetaxel
O2N
OO
N
ON
O
O-Docetaxel-D-Glucuronidase
Cyclisation
+ +Elimination 1,6
Espaceur 223a
+
H2O
37
Etudes in vitroprodrogue aminée 226 (2)
-20,00
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 50 100 150
Temps
Air
e d
es
pic
s %
Prodrogue 226
Espaceur 223b
Docetaxel 2
Hydrolyseenzymatique:
HNN
O
O-Docetaxel
T1/2 = 9 min
Pas d’intermédiaire chaîne diamine-docetaxel détecté
(disparition prodrogue)
H2N
OO
N
ON
O
O-DocetaxelOHO
HOOH
HO2CH2N
OO
N
ON
O
O-Docetaxel
H2N
HO CO2 NN
O
Docetaxel
-D-Glucuronidase
Cyclisation
+ +Elimination 1,6 OH
Espaceur 223b
+
H2O
38
Comparaison de la disparitiondes 3 prodrogues
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 10 20 30 40 50
Temps
% d
e p
rod
rog
ue
de
dé
part
Nitro Taxotere225Amino Taxotere226Amino Taxol221
évolution générales similaires faible influence de la drogue identité NO2/NH2 hydrolyse enzymatique
39
Comparaison
Meilleure hydrolyse enzymatique espaceur double / espaceur simple
Bonne efficacité de l’espaceur double nitré ou aminé avec le docetaxel
Divergence paclitaxel/docetaxel: hydrogénolyse du benzyle détection d’un intermédiaire lors de l’hydrolyse enzymatique
O
NO
O
NO2
O
O2NO
O
N
N
O
O
O
O2NO
O
N
N
O
O O
H2NO
O
N
N
O
O
40
II Synthèse et évaluations biologiques de prodrogues
A. Introduction
B. Prodrogue du paclitaxel
C. Prodrogues du docetaxel
D. Prodrogue en 7 du paclitaxel
41
Prodrogue en 7 du paclitaxel
Prodrogue à espaceur ortho aminophénol cyclisant
Mauvaise hydrolyse enzymatique (T1/2 = 115 mn, 190U/mL)
Modélisation moléculaire: environnement acide glucuronique encombré
Faciliter l’approche entre enzyme et substrat
O
OA cH
OCOPhOH
OA c OO H
OPh
ONH
O
O
Ph
OHOHO
OH
HO2C
O
NO2
N
O
158
2'7
– modification de l’espaceur– changer le site d’accrochageAlternative:
42
Rétrosynthèse de la prodrogue 236
OH
OAc OO
OPh
O
O
OAcH
OCOPh
NH
OGP
O
P h
OTBSO
TBSOOTBS
BnO2C
O NO2
N
O
OTBSO
TBSO
OTBS
BnO2C
O
NO2
N
O
Cl
AcO
OAc
M eO2C
Br
OAcO
HO NO2
N
BOC
HO NO2
H 2N
OH
OAc O O
OPh
O
O
OAcH
OCOPh
NH
OH
O
Ph
OHO
HOOH
HO2C
O NO2
N
O
236
240
55OH
OO
O
HOOH
46 242
+
241 Monomthylation
Dprotections
Couplagergioslectif
Glycosylationstroslective
2'-O-GP-Paclitaxel+
43
Protection du paclitaxel
Choix d’un éther de silyle:
• Facilité d’introduction• Déprotection concomitante aux silyles de l’espaceur
OH
OAc
Si
OOAc
H
OCOPh
O OH
OPh
ONH
O
O
Ph
1CH2Cl2
243TBSCl + Imidazole 50 q. 50 q. 40¡C, 2h
+
75%
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O OH
OPh
ONH
O
O
Ph
Si
1
CH2Cl2244+ TESCl + Imidazole
40¡C, 1h1.6 q. 10 q.
80%
44
Synthèse du bras espaceur de 236
Préparation de l’aromatique et couplage glycosidique
HO
N
NO2
BOC
242
HO
H2N
NO2
OAcO
AcOOAc
MeO2C
Br
245
HO
NH
NO2
O
NH
NO2
OAcO
AcOOAc
MeO2C
214 55
247
O
N
NO2
OAcO
AcOOAc
MeO2C
BOC
O
NH
NO2
OHO
HOOH
HO2C
246
248
TEA, 40¡C
MeOH, MeI THF, H2O
BOC2O, K2CO3
90%39%
CH3CN, Ag2O
85%
CH2Cl2, TFA KOH, actone
65% 91%
+
45
Synthèse de 236 (1)
Changement des groupements protecteurs, couplage
Pas de couplage avec le TBS
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O OH
OPh
ONH
OTES
O
Ph
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O O
OPh
ONH
OTES
O
Ph
N
O
NO2OO
TBSOTBSO
OTBS
BnO2C
O NO2
NH
OHO
HO
OH
HO2C
O NO2
N
OTBSO
TBSO
OTBS
BnO2C
O
Cl
CH2Cl2
240
244
240
O NO2
NH
OTBSO
TBSO
OTBS
BnO2C
249
253
1) Pyridine, TBSTf
2) CH2Cl2, BnOH, DMAP, DCC
42%248
CH2Cl2 , COCl2
TEA, 0¡C
93%
+
2 q. DMAP, DCC
29%
46
Synthèse de 236 (2)
Problèmes: purification quantité
pas d’évaluations biologiques
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O O
OPh
ONH
OTES
O
Ph
N
O
NO2OO
TBSOTBSO
OTBS
BnO2C
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O O
OPh
ONH
OH
O
Ph
N
O
NO2OO
HOHO
OH
BnO2C
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O O
OPh
ONH
OH
O
Ph
N
O
NO2OO
HOHO
OH
HO2C
Pyridine, HF-Pyr
O¡C-TA, 18h
55%
EtOH, Pd/C 10%
25%
253 254
236
premier carbamateN,N-disubstitué
décrit en position 7
47
Plan de l’exposé
I. Généralités
II. Synthèse et évaluations biologiques de prodrogues
III. Conclusion
48
CONCLUSION (1)
I. Espaceur double élimination 1,6-chaîne diamine:
O
O2N
O
NN
O
O
Cl
OTBSO
TBSOOTBS
BnO2C
46
OH
OO
O
HOOH
182
O2N
CHOHO
HN
NH
201
218
18 tapes, rdt global de 11%
obtention de prodrogues du paclitaxel et du docetaxel:
bonnes hydrolyses enzymatiques validant l’approche
synthèse longue groupements protecteurs adéquats:
221
OOAc
OH
OPh
ONH
OHO
HOOH
HO2CR3
O
ON
O
N
O
O
O
R2
H
OCOPhOH
OR1 O
225
226
R1 = Ac, R2 = Ph, R3 = NH2
R1 = OH, R2 = t-BuO, R3 = NO2
R1 = OH, R2 = t-BuO, R3 = NH2
Org. Biomol. Chem. 2003, 1(19), p. 3343Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(5), p. 969
49
CONCLUSION (2)I. Espaceur double élimination 1,6-chaîne diamine:II. Espaceur cyclisant en position 7 du paclitaxel:
synthèse de l’espaceur ad hoc:
obtention de la prodrogue cible:
faisabilité de la synthèse mais problèmes à surmonter
O NO2
N
OTBSO
TBSOOTBS
BnO2C
O
Cl46
OH
OO
O
HOOH
242
H2N
NO2HO
218
8 tapes, rdt global de 7%
Ann. Pharm. Françaises 2005, 63, p. 53
OOAc
H
OCOPhOH
OAc O O
OPh
ONH
OH
O
Ph
N
O
NO2OO
HOHO
OH
HO2C
236
50
REMERCIEMENTS
ARC (bourse 2 ans)
Institut Curie
CNRS
Laboratoire de Pharmacochimie UMR 176 CNRS-IC
51
Développement de « caged compounds » présentant de meilleures propriétés
photochimiques et physico-chimiques
Emmanuel BOUVIER
Laboratoire de Physiology et PharmacologyDrexel University College of Medicine
Philadelphia, PA USA