Anatomia Patologica

Prof. Cavallari

22-05-2015

LESIONI MELANOCITARIE

I melanociti e le strutture di origine melanocitaria li possiamo trovare ovunque, elementi di origine

neurale e quindi noi potremmo riscontrare delle lesioni neoplastiche anche in altre sedi di natura

neurale.

I melanociti sono delle cellule specializzate il cui scopo è quello di fornire pigmento a delle

strutture più ampie quali l’epidermide, ma anche la nostra iride, il nostro epitelio pigmentato della

retina è costituito da pigmento di tipo melaninico, ma anche nella substantia nigra, ci sono neuroni

con degli inclusi di melanina e inoltre alcuni tumori possono produrre melanina anche se non con

strutture specializzate per la produzione di melanina e anche se sono ben lontani sia dalla cute, sia

da altre strutture pigmentate, specialmente i tumori di derivazione nervosa oppure tumori

neuroendocrini quali il carcinoma midollare della tiroide.

Il ruolo più importante dei melanociti viene svolto a livello dell’epidermide dove, in assenza di

melanina, noi avremo una condizione di grave debolezza nei confronti delle radiazioni ultraviolette

e allora l’evoluzione ha favorito i soggetti che riuscivano a difendersi ed ecco perché prima della

globalizzazione, in determinate aree particolarmente soleggiate sono stati favoriti dei fototipi puri e

allora noi abbiamo l’Homo Sapiens nero semplicemente perché è stato favorito dall’evoluzione in

quelle determinate zone, noi abbiamo poi l’Homo Sapiens quasi depigmentato dei paesi nordici

appunto perché i primi insediamenti che stavano in quelle aree non sono stati decimati dai raggi

solari.

La funzione principale dei melanociti è la sintesi di melanina per pigmentare l’epidermide.

I melanociti sono cellule dendritiche specializzate, di derivazione dalla cresta neurale, reagiscono

bene ad esempio con la S100 che è anche una proteina espressa dalle cellule di Schwann o da altri

elementi neuro ectodermici. I melanociti sono interposti tra i cheratinociti dell’epidermide e con i

loro prolungamenti toccano i cheratinociti vicini e “passano” i melanosomi (che sono delle strutture

subcellulari specializzate) ai cheratinociti i quali li ricaptano (quelli dello strato basale).

Successivamente i cheratinociti risalgono verso l’alto, verso l’epidermide e hanno ancora nel

citoplasma questi ammassi di melanociti, i melanosomi, i quali poi svolgono la funzione di filtro. I

vari fototipi, quindi, dipendono dalla quantità e dalla qualità di melanosomi presenti a livello

dell’epidermide.

IPOPIGMENTAZIONE

Ci sono delle condizioni di ipopigmentazione che vanno correttamente considerate tra le patologie

pigmentarie che comportano:

incompleta maturazione dei melanosomi che ha nell’albinismo il suo paradigma estremo in

cui c’è un’assenza completa della sintesi di melanina, è un deficit genetico, l’epidermide e

tutte le strutture pigmentate non lo sono, sono ipopigmentate per un’insufficiente produzione

dal punto di vista qualitativo di melanosomi;

riduzione numerica dei melanociti, qui il problema è quantitativo e può essere causato da

fattori acquisiti.

IPERPIGMENTAZIONE

È l’aumento della sintesi dei melanosomi, che si traduce in un loro incremento numerico che poi

sarà a livello dei cheratinociti più rappresentato.

L’iperpigmentazione può essere distribuita uniformemente e sono altamente pigmentate le varianti

della nostra specie e le varanti scure, nere, sono quelle che sono state favorite e iperpigmentate

rispetto a come possiamo esserlo noi che siamo una via di mezzo anche se qui al Sud può prevalere

il fototipo scuro.

I melanociti si possono osservare al microscopio elettronico e si può vedere se sono attivati

funzionalmente, se sono stimolati. La stimolazione avviene in condizioni normali, ad opera dei

raggi ultravioletti che forniscono uno stimolo alla iperproduzione di melanosomi. Anche degli

stimoli irritativi possono essere capaci di stimolare i melanociti a produrre più melanina. Se c’è un

tumore che può essere degli annessi, dei tessuti molli che cresce sotto l’epidermide, la presenza di

questo tumore che può anche essere benigno, può stimolare nei melanociti della cute sovrastante

l’iperproduzione di melanina. È molto frequente che delle lesioni nodulari cutanee siano poi

sormontate da una cute iperpigmentata appunto perché una stimolazione che può essere meccanica

o anche delle allergie cutanee, ad esempio ci sono soggetti allergici al dentifricio che hanno nella

loro bocca una zona arrossata a causa del contatto con la sostanza, in queste regioni ci può essere

una iperpigmentazione che può manche essere molto antipatica dal punto di vista estetico. La

stimolazione dei melanociti è aspecifica; dovrebbe essere da parte dei raggi ultravioletti ma può

anche essere causata da altri fattori.

ATTIVAZIONE FUNZIONALE DEI MELANOCITI

Cromatina dispersa e nucleoli evidenti;

Incremento degli organuli citoplasmatici: specialmente RER, zona del Golgi, filamenti

intermedi, melanosomi immaturi e maturi;

Incremento dei prolungamenti citoplasmatici negli spazi intercellulari dei cheratinociti.

Questa è una sezione semifina in resina e vedete il rapporto numerico tra il melanocito che è una

cellula completamente diversa rispetto ai cheratinociti i quali hanno le “spine” ovvero giunzioni

intercellulari desmosomiali che caratterizzano l’epitelio squamoso e che poi, per effetto della

fissazione, anche in condizioni fisiologiche tendono ad allungarsi, a stirarsi e quindi i punti di

contatto rimangono attaccati e invece ci sono delle ampie zone in cui le cellule non sono attaccate.

Ci sono gli spazi intercellulari, ricordiamoci che i melanociti non sono coesi e allora noi quando

vediamo un tumore a cellule non coese diciamo che potrebbe anche essere un melanoma, perché

tutte le altre cellule epiteliali tendono ad essere appiccicate le une alle altre, sempre, anche nelle

metastasi, a parte le rare eccezioni come nel carcinoma a cellule diffuse dello stomaco o del

carcinoma lobulare della mammella in cui le cellule perdono la molecola di caderina, quindi la

capacità di aderire tra loro. In media c’è una cellula ogni 10-15 cheratinociti basali su una sezione e

questa cellula riesce a sopperire alle esigenze di tutte queste cellule vicine grazie ai prolungamenti a

distanza.

Questo è un melanocito attivato e volevo farvi concentrare su alcune cose che vedete in questa

slide. La prima cosa che notate è un numero romano (IV) vicino al melanosoma. I melanosomi, per

consenso internazionale sono suddivisi in 4 gruppi:

I: tipo immaturo

II: è il tipo che comincia a maturare

III: è quasi del tutto maturo

IV: è il tipo completamente maturo. La sua struttura è completamente oscurata dalla

melanina e quindi al microscopio elettronico si vede soltanto il nero, una elettrodensità

omogenea data proprio dalla presenza della melanina.

Tutto intorno ci sono altri melanosomi: il tipo I sembra una “vescicolina” ed è difficile da

riconoscere. Il melanoma acromico non è capace di maturare fino al IV e ha melsnosoi di tipo I, al

microscopio elettronico il melanocito si vede e risponde ai marcatori del melanocito ma in

microscopia ottica si vedono cellule polimorfe non pigmentate.

Il tipo II comincia ad avere questa struttura lamellare un po’ scura, caratteristica del melnocito. La

struttura lamellare è una specializzazione di membrana.

Il tipo III è quello in cui ancora si vede in parte la struttura lamellare e in parte no.

Il tipo IV è quello densissimo.

Ognuno di noi ha la capacità di arrivare fino ad un certo punto. I nostri fototipi sono stabiliti dalla

capacità di far maturare i nostri melanosomi, quindi nelle persone più scure (che sono quelle

selezionate nelle aree geografiche particolari), con i capelli scuri, i melanosomi sono molto

efficienti; nelle altre persone più chiare, i melanosomi arrivano fino ad un certo punto (le persone

con occhi chiari di sicuro non producono melanosomi di tipo IV).

Il fototipo è geneticamente determinato e condiziona la suscettibilità dei soggetti anche ad avere

delle lesioni provocate dai raggi UV.

In questa immagine inoltre si vedono i filamenti intermedi, ma si vedono anche cellule

completamente diverse con filamenti densi: questo è un cheratinocito con citoplasma molto ricco di

filamenti di citocheratina raggruppati in fasci di tono filamenti e sono questi gli elementi che

permettono alle nostre cellule di avere una elevata stabilità meccanica.

Qui invece c’è la membrana basale dell’epitelio che mentre aderisce e àncora il cheratinocito, qui

non ha niente a che vedere con il melanocito che non ha membrana basale e non ha mezzi di fissità.

Anche questo è un marker.

Nel melanocito, i melanosomi decorrono isolati, perché sono organuli distinti e separati che poi con

dei meccanismi che coinvolgono i microtubuli e i microfilamenti, vengono trasportati attivamente

fino all’estremità dei prolungamenti cellulari dove poi vengono dismessi.

Nelle cellule epiteliali tipicamente, i melanosomi sono raggruppati dentro vacuoli, perché in realtà

sono elementi estranei, non prodotti dal cheratinocito il quale li considera come materiale

fagocitato, li inserisce dentro i vacuoli ma non li digerisce. Ecco perché noi vediamo aggregati di

melanosomi all’interno dei cheratinociti. Vedete i cheratinociti vicini alla membrana basale e in

mezzo a loro vedete i prolungamenti dendritici dei melanociti che vanno tra un cheratinocito e

l’altro.

Guardate come qui i due prolungamenti siano diversi tra loro per la presenza di filamenti di

citocheratina.

Non tutti i melanosomi sono neri, allora presumibilmente questo soggetto avrà un fototipo III.

Nella ipermelanosi nevoide c’è una iperpigmentazione e tutti i melanosomi della zona che è

circoscritta, sono tutti di tipo IV e sono sia nel cheratinocito che nei prolungamenti.

Ci sono dei casi di mosaicismo cutaneo in cui coesistono delle zone iperpigmentate e zone

ipopigmentate, uno di questi è la Malattia di Ito. Le persone affette da tale patologia, specialmente

se si espongono ai raggi UV, si abbronzano a strisce che non seguono il percorso di nervi ma

seguono le cosiddette linee di Blaschko in qualche modo correlate con i meridiani e la medicina

orientale. Dobbiamo ricordare che i melanosomi maturi sono sempre uguali, in tutto l’organismo, e

allora se io dentro i prolungamenti dei cheratinociti ne vedo misti, posso dedurre che quello più

scuro è il massimo al quale il soggetto possa arrivare.

Nelle aree chiare noi li vediamo tutti di tipo II, in quelle scure li vediamo di tipo IV. Questa è

espressione del mosaicismo, questi soggetti (con la malattia di Ito) sono delle chimere in cui si sono

sommati gruppi cellulari provenienti da diversi individui che poi si sono fusi insieme. Il risultato è

che in quella zona cutanea c’è una popolazione di melanociti con una diversa capacità di

maturazione ed ecco che si notano l’uomo o la donna “a strisce”.

LESIONI BENIGNE

Lentigo semplice

Nevo giunzionale

Nevo composto

Nevo intradermico

Nevo blu

Nevo blu cellulare

Nevo di Spitz

Altre forme meno comuni

LENTIGO SEMPLICE

La lentigo semplice è una lesione frequente, può essere già presente alla nascita o può essere

acquisita, può comparire anche in età avanzata, caratteristica è la lentigo senile. Addirittura esiste

una lentigo molto pigmentata che si vede nelle parti scoperte, più esposte nelle persone più anziane

e che a volte prende ampie superfici dell’epidermide scoperta, Queste lentigo, a volte, possono

essere suscettibili di una trasformazione maligna. Tra queste, molto grandi c’è anche la lentigo di

Hutchinson.

In genere la lentigo semplice, che non è maligna, è una macula pigmentata di dimensioni inferiori a

5mm non rilevata. In genere ha dei contorni regolari ed è caratterizzata da un’iperplasia lineare di

melanociti; i melanociti anziché essere interposti 1 ogni 10 cheratinociti sono messi in fila indiana

l’uno accanto all’altro in sezione e quindi si vedono nella zona interessata dalla lentigo decine di

melanociti allineati che sono sotto lo strato basale dell’epidermide che poi diventa pigmentato.

La diagnosi differenziale deve essere fatta con il nevo giunzionale che è anch’esso una lesione

maculare pigmentata e anche con la lentigo senile che deriva da un’attivazione focale dei melanociti

ad opera dei raggi UV e allora è una condizione a rischio per lo sviluppo di neoplasie melanocitarie.

Su questa lentigo si può anche sviluppare un melanoma.

Caratteristicamente c’è un bordo di melanociti (che

sono le cellule più chiare che noi vediamo) che segue il

contorno delle creste epidermiche. Queste cellule sono

monomorfe, non hanno nessun carattere di malignità, la

lentigo è una lesione benigna.

NEVO GIUNZIONALE

Il nevo giunzionale è una condizione in cui c’è proliferazione di melanociti alla giunzione dermo-

epidermica, per questo si chiama “giunzionale”. I melanociti sono già messi nella giunzione dermo-

epidermica, è la loro sede naturale perché stanno sotto i cheratinociti, tra la membrana basale del

cheratinocito e il cheratinocito stesso. È normale che una lesione iniziale proliferativa parta proprio

dalla giunzione dermo-epidermica. In questo caso abbiamo una proliferazione che differisce rispetto

alla lentigo perché [i melanociti] anziché essere disposti in fila indiana, sono disposti in gruppetti

chiamati teche. Una teca è un gruppetto di 3 o più melanociti messi insieme che se ne stanno

indovati alla giunzione dermo-epidermica e non scendono al di sotto della membrana basale del

cheratinocito, rimangono alla giunzione dermo-epidermica.

[Il nevo giunzionale] È una piccola lesione ( di diamtro inferiore a 5mm) di solito, i suoi margini

sono netti e tende alla maturazione perché tutti i nevi, tutte le lesioni neviche cominciano come nevi

giunzionali perché la lesione comincia dove stanno messi i melanociti.

A parte delle eccezioni come il nevo blu, i melanociti che sono messi alla giunzione dermo-

epidermica, proprio lì cominceranno a crescere. Successivamente il nevo quando matura tende a

scendere nel derma senza infiltrarlo, anzi è una maturazione che indica che tutto funziona bene.

Perché ci sono i nevi? A tal proposito sono state fatte tutta una serie di ipotesi: i nevi non

sembrerebbero lesioni neoplastiche, alcuni li hanno messi in relazione con un vestigio di strutture

sensoriali che a quanto pare sono presenti nell’alligatore, sono delle teorie piuttosto fantasiose.

I nevi non sono da considerare delle neoplasie ma sono da considerare come una sorta di abbozzo di

specializzazione cutanea, tant’è vero che ci sono delle persone che hanno moltissimi nevi senza per

questo essere suscettibili maggiormente di altri a sviluppare lesioni pigmentate neoplastiche.

Essendo lesioni pigmentate che compaiono a livello dell’epidermide in un periodo in cui ci si

controlla, possono destare allarme e apprensione.

Vediamo qualche esempio di nevo giunzionale. La sua caratteristica è che ci sono i gruppetti di

cellule che stanno a livello della giunzione dermo-epidermica.

NEVO COMPOSTO

I più frequenti nevi, quelli che abbiamo tutti, non sono i giunzionali o meglio sono giunzionali solo

all’inizio. Uno per vedere un nevo giunzionale puro, dovrebbe toglierselo appena compare,

altrimenti quello che si osserva dopo è un nevo maturo in cui la lesione non è più piatta comincia ad

essere un po’ sporgente perché una certa quota della sua massa è scesa nel derma. In genere coesiste

una componente ancora giunzionale che è quella da dove è partito il nevo e poi una componente

intradermica. In genere la lesione è omogenea e simmetrica.

Abbiamo una variante che è il nevo congenito la cui caratteristica sta nel fatto che coesistono

gruppi di cellule neviche anche importanti con gli annessi cutanei. Questi annessi (bulbi piliferi,

ghiandole sebacee) noi li vediamo in genere nel derma reticolare.

Anche il cosiddetto “Halo Nevus” è una variante del nevo composto come il “nevo penetrante”.

Questi sono esempi di nevo composto, si

vede che sono rilevati. La maggior parte

della sua componente è intradermica però,

andando bene a cercare, ci sarà sempre

una componente dermo-epidermica.

Questo è un nevo con un aspetto asimmetrico, ha

delle varianti di colore però anche questo è un

nevo composto.

NEVO CONGENITO

È un nevo presente alla nascita, ma lo possiamo osservare anche nel giovane, può avere grandissime

dimensioni. Sia gli angiomi che i nevi congeniti hanno la caratteristica i tendere alla regressione

durante la pubertà quindi è opportuno aspettare prima di decidere per interventi chirurgici che in

certi casi sarebbero eroici nei bambini. Tipicamente è interessato il derma profondo e i melanociti si

dispongono attorno agli annessi o ai vasi senza disturbarli, son cresciuti insieme.

Vedete, queste sono immagini drammatiche, sono casi limite e tra l’altro questa iperpigmentazione

è accompagnato da ipertricosi, più lesioni rilevate. La prognosi varia da caso a caso. I nevi

congeniti sono altri, sono relativamente più piccoli, non più grandi di una moneta, talvolta hanno

una forma strana, a losanga.

Il nevo congenito generalmente ha un’evoluzione benigna. Ancora non si conosce il motivo, ma

sappiamo che esiste in alcuni soggetti una maggiore suscettibilità alla trasformazione, quindi i

portatori di un nevo congenito dalla nascita di grandi dimensioni con margini non netti, peli, ben

tollerati dal soggetto che ha il nevo da sempre, possono sviluppare maggiore suscettibilità alla

trasformazione in melanoma in età giovanile. Se noi riconosciamo un nevo congenito,

programmiamo un intervento ma non sapremo mai se queste persone sono soggetti che

svilupperanno il melanoma. Visto che è facile toglierlo, anche se talvolta è necessario fare un

lembo, è meglio levarlo in funzione della prevenzione di un rischio di una trasformazione in

melanoma di un nevo congenito. Sono lesioni

benigne ma 1 su 1000 potrebbe trasformarsi in

melanoma e allora è bene togliere tutti i nevi

congeniti. Paradossalmente i nevi possono

sviluppare un ingrossamento da un lato e

trasformarsi in un melanoma e i soggetti possono

morire senza accorgersene, perché il melanoma

si sviluppa a cavallo di questa grossa lesione che

i soggetti hanno dalla nascita e magari non

controllano di frequente eventuali modificazioni:

la trasformazione di questa lesione non viene

avvertita precocemente come invece avviene nel

caso di una nuova lesione cutanea su una zona esposta.

Questo è un grande nevo congenito rilevato in cui c’è una componente intradermica: la maggior

parte della massa del tumore è intradermica. Dentro il derma ci sono anche gli annessi cutanei e

attorno ad essi ci sono gruppi di cellule neviche.

La cosa importante da osservare è che non ci siano anomalie a livello della giunzione dermo-

epidermiche.

HALO NEVUS

Il cosiddetto halo nevus è un nevo in cui avviene una reazione di tipo infiammatorio

autoimmunitario che comporta una depigmentazione sull’epidermide che sta tutt’intorno; questo

processo è molto simile a quello che si verifica nella vitiligine, dove tipicamente ci sono aree molto

pigmentate alle quali si alternano aree in cui i melanociti mancano completamente. Nella fase

iniziale della vitiligine il processo avviene proprio con infiltrato linfocitario che attacca i melanociti

e per tale motivo non c’è più la pigmentazione; a volte la vitiligine compare dopo l’asportazione di

un melanoma, perché la vitiligine è legata sicuramente a una reazione autoimmunitaria contro i

melanociti o contro i loro componenti, che può essere scatenata o da fattori che noi non conosciamo

o, in molti casi, dallo smascheramento degli antigeni melanocitari che vengono attaccati. Nell’ halo

nevus succede esattamente questo ma soltanto intorno al neo.

Allora guardate questa è l’area

depigmentata normalmente, questa è l area

pigmentata normalmente, pensate a una

persona che va a mare e si abbronza, poi c’è

il nevo in mezzo e intorno c’è l’ area

depigmentata ad alone, la quale è

esattamente espressione di un attacco

cellulo-mediato contro i melanociti che

stanno intorno al nevo.

Si potrebbero fare tante ipotesi, per esempio

una lesione traumatica di questo nevo che

scatena un processo riparativo-

infiammatorio che comporta la presentazione da parte dei macrofagi degli antigeni che poi vengono

utilizzati dalle cellule per distruggere i melanociti circostanti.

Tenete conto che questa elevata antigenicità dei melanociti viene anche utilizzata in terapia, ad

esempio ci sono protocolli interessanti che affrontano il melanoma non dal punto di vista della

chemioterapiama dal punto di vista dell’immunoterapia, sfruttando la sua caratteristica di essere

spesso un antiinfiammatorio, ma anche indirizzando i linfociti del soggetto contro le cellule del

melanoma e questo si fa già e funziona.

Domanda: come mai il nevo regredisce? [min 58.22 non si sente bene] Il nevo come il melanoma

regredisce, sempre per la reazione linfocitaria. È possibile una suscettibilità genetica, ognuno di noi

è un mosaico.

Può esserci una associazione con la vitiligine? Non necessariamente.

NEVO PENETRANTE

Il nevo penetrante presenta una proliferazione melanocitaria che si estende anche al derma

profondo e i melanociti sono spesso epitelioidi. E’ sempre una variante del nevo composto.

Somiglia tanto a un nevo blu, ma differisce solamente perché ha anche la componente giunzionale,

se non l’avesse e fosse solo nel derma profndo sarebbe un nevo blu perché in esso non viene

riconosciuto un rapporto con l’epidermide. Nel nevo blu invece si considera che gruppi di elementi

staminali si siano fermati durante il loro percorso verso l’epidermide e non prendono mai contatto

con essa. Tutte le altre lesioni invece partono dall’epidermide e poi scendono nel derma, tutte le

lesioni benigne e maligne, anche il melanoma.

NEVO DI SPITZ

Il nevo di Spitz è interessante perché determina grande allarme; è caratterizzato da insorgenza in

età giovanile o anche infantile, è abbastanza infrequente. Ha dimensioni generealmente inferiori a 5

mm, ma ha crescita rapidissima.

Questo nevo presenta molte atipie cellulari e melanociti fusati, tanto da somigliare tantissimo al

melanoma cutaneo, infatti in passato tale lesione era ritenuta un “melanoma giovanile”, ma invece

è una lesione benigna e non un melanoma. Con il melanoma condivide una caratteristica: entra

dentro l’epidermide.

Il nevo in genere sta al confine dermoepidermico, sia quello giunzionale che quello composto, e poi

tende ad approfondarsi nel derma e quando è maturo diventa intrademico del tutto. Il nevo di Spitz

invece va verso la superficie dell’epidermide addirittura quasi tende ad ulcerare.

Le cellule del nevo di Spitz sono molto brutte.

NEVO INTRADERMICO

Nel nevo intradermico la componente demo-epidermica non c’è più perché è andata in atrofia,è

andata in involuzione, c’è soltanto la componente intradermica senza interessamento della

giunzione dermo-epidermica.

A volte il nevo intradermico ha forma a verruca, sono grandi e sporgenti, sembrano verruche perché

il derma si estroflette tutto pieno di cellule neviche in formazioni arborescienti.

NEVO BLU

Il nevo blu può essere congenito o acquisito, che primitivamente si localizza nel derma profondo.

In esso manca la componente dermo-epidermica e si ipotizza che derivi dalla trasformazione di

elementi staminali che hanno fermato il loro percorso prima di arrivare all’epidermide e hanno

iniziato a proliferare nel derma profondo e hanno formato queste lesioni.

Si presenta come una lesione nodulare che ha un colore bluastro per l’intensa pigmentazione a cui si

associa un fenomeno di interferenza per la presenza di strati di tessuto attraverso i quali osserviamo

il nevo; in realtà il colore è fortemente nero, il blu è il colore artificiale. Ci possono essere fenomeni

regressivi e spesso di fibrosi, tanto da parlare di nevi blu desmoplastici. Ci possono essere i nevi blu

cellulari con presenza di elementi epitelioidi. Sono sempre lesioni benigne, le lesioni maligne sono

sempre un’eccezionalità.

Il nevo blu predilige le zone cutanee non necessariamente pigmentate, ad esempio le zone palmari

o plantari.

Che succede se si lascia dentro un pezzetto di nevo? Il nevo recidiva in modo florido e vivace. Il

dermato-chirurgo deve fare delle losanghe ben profonde per evitare ciò, l’anatomo-patologo deve

osservare bene i margini ed è tratto in inganno quando ci sono delle lesioni penetranti.

Ecco a cosa serve osservare al microscopio delle lesioni che sono apparentemente benigne, serve

soprattutto per valutare se il nevo è stato asportato completamente, altrimenti prima di togliere i

punti, il chirurgo scende più giù e il paziente è salvo; invece la recidiva è un evento molto brutto

che bisognerebbe sempre cercare di evitare.

Lo stesso vale per altri tumori locali, come nel caso del basalioma: se nel basalioma non si

guardano bene i margini al microscopio, esso recidiva, diventa più grosso.

NEVO DISPLASTICO

Il nevo displastico è uno spettro di condizioni, familiari o spontanee, che comportano l’insorgenza

di lesioni pigmentate multiple o melanomi. Spesso per questo tipo di nevo si tende alla sovrastima

piuttosto che alla sottostima. Il termine “displastico” spesso comporta ansia e quindi si corre dal

dermatologo per farsi togliere decine di nevi, anche se tale termine dovrebbe essere riservato ai casi

multipli familiari nei quali il nevo displastico è come se fosse già un melanoma in situ. I soggetti

che hanno nevi displastici e li togliamo tutti, uno di questi è facile che sia un melanoma. Per questo

vanno fotografati, mappati, controllati di continuo anche se più si tolgono e più se ne formano ma

intanto riduciamo il rischio di formazione di un melanoma.

Attribuire il termine displastico ad una grande quantità di nevi è un errore, talvolta basterebbe dire

che alcuni nevi hanno un’attività giunzionale vivace, basti pensare al nevo di una persona che si è

esposto ai raggi UV, il nevo è più “incavolato” rispetto a come potrebbe essere d’inverno, è più

attivo.

Bisognerebbe avere i mezzi per riconoscere questi nevi, in genere io mi servo della clinica: se è

familiare, se le lesioni sono grandi e importanti e hanno caratteri macroscopici che inducono a

pensare alla sindrome del nevo displastico o anche una presentazione sporadica del nevo

displastico, farò si che questo soggetto comincerà un iter pesante sulle lesini sia dal punto di vista

psicologico, che economico. Se io scambio un nevo displastico per un nevo comune, ho creato un

malato cronico che vivrà di paura per gran parte della sua vita e quindi attenzione alla sovrastima

del nevo. La presenza di nevi displastici multipli familiari comporta un rischio di sviluppare un

melanoma nel corso della vita vicino al 100%. I nevi displastici sporadici comportano un rischio

molto meno elevato (3-10 %).

Ecco alcuni esempi di nevi displastici.

Nella sindrome del nevo displastico i nevi sono molto numerosi, grandi ma non maturati quindi non

rilevati, il loro aspetto macroscopico è irregolare, il diametro in genere è superiore a 5 mm, si ha

iperplasia delle creste epidermiche e vivace crescita giunzionale di melanociti con atipia casuale tra

cellule diverse che si mandano segnali reciproci, quindi noi possiamo assistere all’iperplasia dei

cheratinociti in presenza di una proliferazione melanocitaria. E poi vedete la vivace crescita

giunzionale che ha un’atipia casuale. La diagnosi differenziale è con il melanoma in situ che sia

contenuto ancora a livello della giunzione dermo-epidermica.

Ecco un nevo displastico visto da vicino.

Le immagini mostrano quanto il nevo displastico sia irregolare. C’è proliferazione vivace posta al

confine dermo-epidermico di elementi che a volte hanno delle dismetrie importanti.

Qui si possono osservare delle teche che salgono come nel nevo di Spitz.

Qui siamo al limite, tant’è vero che non riusciamo a distinguere il nevo displastico dagli elementi

del melanoma nello stesso soggetto: le cellule avevano le stesse caratteristiche, senza differenze né

nei diametri nucleari, né nelle dimensioni dei nucleoli, né nella costituzione dei nucleoli.

MELANOMA

Il melanoma è la lesione più importante, ha un’incidenza molto elevata in Australia e in America

meridionale poiché questi paesi sono stati colonizzati da popolazioni anglosassoni che in condizioni

climatiche così diverse sono state più colpite dai raggi UV. In Italia l’incidenza è in aumento, sesso

femminile 2:1, le aree più esposte sono gli arti inferiori nelle donne, il dorso negli uomini che

lavorano scoperti, pensate ai muratori. L’insorgenza in nevo preesistente è molto rara.

La diagnosi differenziale si basa su :

A simmetria, il melanoma ha forma irregolare;

B ordi, i margini sono indistinti e sfumati;

C olore, il nevo è variegato e cambia colore;

D imensioni, superiori a 6 mm ;

E voluzione, lesione a rapida crescita.

Prurito, arrossamento e ulcerazione sono presenti in lesioni avanzate. A volte il melanoma può

sanguinare nelle zone nascoste perché le sue cellule vanno verso la superficie dell’epidermide che è

molto fragile, quindi basta un leggero sfregamento, un trauma banale a causare l’ulcerazione.

Si distinguono diverse forme di melanoma:

1. Melanoma in situ

2. Melanoma in lentigo maligna (che è la lentigo di Hutchinson e interessa le parti più esposte)

3. Melanoma a diffusione superficiale

4. Melanoma nodulare

5. Melanoma acrolentigginoso (interessa le estremità, è una forma piuttosto rara).

La distinzione tra le forme 3 e 4 è importante a fini diagnostici: quello superficiale ha una prognosi

più favorevole perché rimane sempre confinato alla giunzione dermo-epidermica e la sua

suscettibilità a dare metastasi è inferiore rispetto al melanoma nodulare che cresce

perpendicolarmente all’epidermide.

Ecco un melanoma in situ, vedete queste

lesioni che sono gruppi di cellule polimorfe,

già tipicamente maligne ma confinate alla

giunzione dermo-epidermica. Con questa

lesione, se asportata completamente, il

paziente guarisce perfettamente.

I melanociti allo stato basale sono contenuti

nella membrana basale dei cheratinociti e se

non l’hanno superata sono tumori in situ. Le

cellule tendono a salire verso gli strati più

superficiali.

Questa è una lesione nodulare circondata da una

pigmentazione irregolare che ha margini sfrangiati

misti. La lesione vicina [cerchiata in rosso]

probabilmente è una lesione satellite. Una delle

caratteristiche del melanoma è anche la satellitosi

che è la diffusione attraverso i linfatici cutanei in

lesioni vicine, di gruppi di cellule neoplastiche che

danno luogo ad una seconda lesione.

Ecco perché i margini escissionali del melanoma

devono essere molto ampi con delle losanghe

ampie e devono essere osservati con estrema attenzione per la ricerca di lesioni intra-linfatiche che

possono essere ancora molto piccole.

Questo è il melanoma visto da vicino,

cellule fusate, da notare la

somiglianza con il nevo di Spitz. Non

vi ho detto che ci sono delle varianti,

ad esempio quello con cellule

poligonali, ma tutto questo non

modifica il suo comportamento

biologico, sono delle raffinatezze

nozionistiche.

Ricordate che le cellule possono

essere molto atipiche, mai coese, a

volte sono pigmentate, a volte no,

come nel caso del melanoma acromico.

Questo melanoma si manifesta con una

zona che ha il colore quasi

dell’epidermide perché il melanoma

non produce melanina ma le cellule

neoplastiche son sempre melanociti

neoplastici.

Questi tumori son difficili da

riconoscere specialmente nelle

metastasi, soprattutto in quelle da nevi

asportati tempo prima, che non è

pigmentata, può mentire o simulare

tantissimi altri tumori.

La lentigo maligna è fatta da una fila di cellule che sono già alterate dal punto di vista neoplastico,

sono atipiche ma non formano una lesione nodulare, sono disposte in fila indiana al confine dermo-

epidermico. L’apparente stratificazione è data da un artefatto di taglio. Sulla lentigo maligna può

insorgere il melanoma.

Domanda: Quindi la differenza con il nevo displastico e sporadico? può esserci un melanoma in situ

se è sporadico? Si, anche se questa distinzione è abbastanza difficile. C’è tanta ricerca

sull’argomento, su marcatori in questi casi, ma applicati in modo sperimentale perché

istologicamente sono simili.

MELANOMA A DIFFUSIONE SUPERFICIALE

Il melanoma a diffusione superficiale cresce lungo le creste epidermiche, le accompagna senza

scendere molto a livello del derma. Nelle forme invasive, in cui il melanoma scende nel derma, noi

lo riconosciamo come melanoma ex a diffusione superficiale quando sono interessate almeno 3

creste nei margini. Inizialmente era soltanto lungo le creste, poi scende in basso. In tal caso va fatta

un’asportazione di tipo esteso, con una grande losanga di cute per evitare che le creste siano

interessate.

In genere il melanoma a diffusione superficiale non è rilevato, è piatto, è una lesione piana molto

simile al nevo displastico.

Vedete che sotto il melanoma c’è un intensissimo infiltrato linfocitario infiammatorio che è

espressione di una elevata reattività del soggetto che, in alcuni casi, può provocare anche la

regressione di un melanoma perché lo aggredisce, quindi lo fa sparire, però i suoi elementi possono

essere comunque andati nel circolo linfatico e a distanza di mesi o di anni possono dare metastasi.

Questi sono casi difficili da diagnosticare come quando vediamo un linfonodo popliteo o inguinale

in cui c’è una proliferazione di cellule non pigmentate se siamo sfortunati, potrebbe essere un

melanoma acromico. La grande attività linfocitaria è prognosticamente rilevante.

Come nello Spitz le cellule neoplastiche salgono su fino a ridosso dello strato granuloso

dell’epidermide e questo rende ragione della maggiore fragilità dell’epidermide che tende ad

ulcerare facilmente.

MELANOMA NODULARE

Il melanoma nodulare inizialmente ha una crescita perpendicolare, tende a crescere verso il derma,

in profondità. Ciò lo rende più aggressivo perché prende contatto precocemente sia con i vasi

linfatici che sanguigni. Le metastasi linfatiche sono i linfonodi regionali ma anche le vie ematiche e

vengono preferiti alcuni organi come i polmoni, il cervello, le ossa, il fegato, il melanoma ha uno

strano tropismo nei confronti dei vari organi.

È una lesione nodulare rilevata, di colore violaceo per la trasparenza dei vasi o può essere anche una

lesione variegata per la presenza di aree scarsamente pigmentate.

Gli elementi di questo tumore sono non coesi, senza giunzione intercellulare e ciò si nota in

presenza di edema. In questo melanoma è infiltrata anche l’epidermide, c’è infiltrazione verso

l’alto.

MELANOMA ACROLENTIGGINOSO

Vedete una lesione ulcerata

ad esempio su un

polpastrello, è una lesione

che probabilmente era

cominciata come più piccola

magari confusa con un callo

dal soggetto, trascurata fino a

diventare ulcerata. Se

compare alle nostre estremità

una lesione di questo tipo,

conviene non sottovalutarla,

specialmente se compare ex

novo.

STAGING DEL MELANOMA

Lo staging del melanoma si avvale dei livelli secondo Clark che oggi sono antichi; il primo livello

vede il tumore mantenersi a livello del derma papillare, il secondo livello interessa già la porzione

superficiale del derma al di sotto della cresta epidermica, il livello tre interessa la porzione più

profonda del derma reticolare, il livello quattro interessa tutto il derma reticolare e non è interessato

il sottocutaneo, nel livello cinque il tumore scende nel grasso.

Questa classificazione non va bene nel melanoma nodulare perché potrebbe sembrare erroneamente

che il livello continui ad essere uno o due al massimo e il derma reticolare non è interessato,ma si è

visto che ciò non è correlato con la prognosi. Si è allora passati alla valutazione della profondità

dell’invasione tumorale secondo Breslow, per cui abbiamo una invasione di 1 mm o meno che ha

una prognosi veramente buona, da 1 a 2 mm la prognosi è meno buona, maggiore a 2 mm ha

prognosi negativa. Si valuta la prognosi in base alla profondità.

METASTASI

Le metastasi sono per via linfatica alle stazioni loco regionali e questo è facile da accertare con la

tecnica del linfonodo sentinella se il melanoma è di un arto, però se il melanoma è nel tronco, quale

sarà il linfonodo regionale? Le metastasi ha distanza colpiscono: fegato, cervello, midollo osseo,

polmoni, tiroide, intestino ecc…

Importante è la

“satellitosi” ovvero

delle metastasi in

transito in cui gruppi

aggregati di cellule

neoplastiche

diventano un nodulo

neoplastico lungo i

linfatici che drenano

il melanoma in

vicinanza ad esso, per

cui bisogna osservare

i margini con

attenzione.

Questa è una metastasi

cerebrale, che

tristemente compare

per prima e ha

prognosi infausta.

Queste sono invece

metastasi multiple epatiche

con formazione di nodi

grossissimi che

sostituiscono gran parte del

parenchima epatico.

Questa è una metastasi

polmonare singola. In fase

avanzata le metastasi sono

dappertutto, anche nelle

gengive.

Questa è una metastasi della tiroide.

Qui vedete elementi metastatici con

inclusi di melanina nel midollo osseo

LOCALIZZAZIONI PRIMITIVE EXTRACUTANEE

Le localizzazioni primitive extracutanee sono:

Nelle mucose (cavo orale, genitali, apparato digerente)

Meningi

Occhio (congiuntiva, cornea, corpo ciliare, coroide)

Melanoma della vulva (la vulva può avere sia

nevi che melanomi)

Melanoma del cavo orale.

Melanoma della vulva (la vulva può avere sia nevi

che melanomi).

Melanoma del limbus sclero-corneale.

Quando compare una lesione pigmentata

a livello della sclera o della congiuntiva,

bisogna sempre attenzionarla.

Questa è un’immagine di repertorio di

un melanoma che interessava tutta la

congiuntiva e copriva addirittura la

cornea.

Questo è un altro caso storico di

melanoma della cornea.

Questo è un melanoma che si vede

trasparire a livello della coroide,

difficile da diagnosticare perche può

dare una sintomatologia molto scarsa.

A volte però può determinare il

“riflesso dell’occhio di gatto”, come

succede in età pediatrica per il retino

blastoma: l’epitelio pigmentato non

assorbe più la luce.