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BOLILE CELULEI STEM
Proliferarea
Diferentierea
Autoreannoirea Migrarea
Proprietati:
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CSH PLURIPOTENTA
CFU GEMMCFU-L
Protimoci
t
Pre-BBFU-E CFU-
E
CFU-MegCFU-GM
CFU-Eo
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Leucemia mieloida cronica
Majoritatea leucemiilor acute
Policitemia vera
MMM
Trombocitoza primara
HPN
Majoritatea limfoamelor
MM
Multe neutropenii cronice
Aplazia eritroida puraAnemia Fanconi
Anemia aplastica
Neutropenia ciclica
Sindromul Shwachman-Diamond
BOLILE CELULEI STEM
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LEUCEMII
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DEFINITIE
Boli clonale ale celulei stem limfoide(LAL),respectiv
ale celulei stem mieloide sau progenitori(LAM),ce se
caracterizeaza prin acumularea de celule imature(blas-
tice) in MO si teritoriile extramedulare(sange si altetesuturi).
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CLASIFICARE
Leucemii acute
Leucemii cronice
Leucemii mieloide
Leucemii limfoide
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INCIDENTA
3,6/100 000/AN
M>F
Creste cu varsta:1,765 ani)
Crestere semnificativa a incidentei
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ETIOLOGIE
1)Ereditatea:incidenta familiala crescuta
incidenta bolii crescuta la gemenii univitelini
incidenta crescuta in aneuploidii
Down,Klinefelter,Patau
imunodeficientele cong.(s. Wiscott-Aldrich)
boli cu fragilitate cromozomiala
Fanconi,Bloom,,ataxia-teleagiectazia
Kostmann
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ETIOLOGIE
2)Dobanditi fizici-radiatiile
Japonia-incidenta maxima la 5-7 ani
radiatiile terapeutice cresc aditional AA
chimici -benzen,fumat
-pesticide,ierbicide,vopsea
-coloranti,petrol,oxid de etilen
medicamente
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ETIOLOGIE
MedicamenteAnticanceroasele-cauza principala a LAM
AA-4-6 ani de la tratament
aberatii cromozomiale 5,7 Inhibitori de topoizomeraza II
1-3 ani de la tratament
11q 23 Cloramfenicol,fenilbutazona
Clorochina,methoxipsoralen
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ETIOLOGIE
Boli ce preced LA:
SMD
HPN
SMPC
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Cresterea celulelor normale este controlata de ungrup de gene numite protooncogene:
1.Factori de crestere sau receptori ai factorilor decrestere(G-CSF,GM-CSF,M-CSF)
2.Proteine implicate in conversia semnalului primitde receptorii membranari ai FC in reactii
biochimice intracitoplasmatice si intranucleare
care regleaza proliferarea celulara.
PATOGENIE
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CLONA
LEUCEMICA
AVANTAJ DE CRESTERE
INSUFICIENTA MEDULARA
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PATOGENIE
Defectul genetic suprima capacitatea de
diferentiere cu pastrarea capacitatii de proliferare .
FC(proprii,din micromediu)
clona leucemica
avantaj de crestere
insuficienta medulara
FI
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CLASIFICARE
Criterii:
morfologice
citochimice
imunologice
citogenetice
biologie moleculara
clinice
LAL
LAM
BIFENOTIPICA
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CLASIFICARE FAB A LAM
M0 = citelogie neindentificabilaM1 = mieloblastica fara diferentiere
M2 = mieloblastica cu diferentiere
M3 = promielocitara
M4 = mielomonoblastica(comp. monocitara > 20%)
M5 = monoblastica (comp. monocitara >80%)
M6 = eritroleucemia acuta (di Gugliemo)
eritroblasti>50%M7 = megacarioblastica
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Corp Auer
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LAM-M3
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LAM 4
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MO asp M6
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CLASIFICARE FAB A LAL
Criterii morfologice:
L1-microlimfoblastica(copii)
L2-macrolimfoblastica
L3-celule Burkitt-like
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MO in
LAL 1
MO L2
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MO asp L2
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MO asp L3
LAL 3 li i T
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LAL 3-linieT
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Bifenotipica
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CLASIFICARE IMUNOFENOTIPICA
Are semnificatie diagnostica si prognostica
LAM 0 -CD13,CD43
LAM 7- CD 41/CD 61
Pre-B- CD10,CD19, CD 20
Protimocit-CD2,CD 7,CD38, CD71
Timocit _CD1,CD2,CD 4,CD7, CD8, CD 38
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CD13
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CD43 imunofenotipare
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Fluorescenta PML-LAM3
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CLASIFICAREA CROMOZOMIALA
Cel mai important element prognostic
1) t(15;17) (q22;q12)-M3
2)inv (16) (p13q22)-M4Eo
t(8;21) (q22;q22)-M2
t(9;11) (p22;q23)-M5
11q23(translocatii)-M5
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CLASIFICAREA CROMOZOMIALA-
CARACTERISTICI CLINICE
t(8;21) si t(15;17) cu varsta tanara
del(5q) si del(7q) cu varsta avansata
t(8;21) (q22;q22)-sarcomul mieloid
t(15;17) CID
monosomia 7 -diabet insipid,febra,infectii
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CLASIFICAREA CROMOZOMIALA
T(9;22) -cromozom Ph -LAL ale adultului
T(12;21) -25% LAL la copii
7si 14 in LAL de linie T(receptorul )
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CLASIFICAREA MOLECULARA
t(15;17) -Pml/Rar(fuziumea Rar cr 17-Pml cr 15)
Rar alfa -codifica receptori nucleari
Pml-Rar alfa-proteina de fuziune care
suprima transcriptia genelor si blocheaza
diferentierea celulelor-ATRA elibereaza bloculinv(16)M4Eo subunitati ale fact. de transcriptie
t(8;21)M2 Cbf(core-binding factor)
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CLASIFICAREA MOLECULARA
Inv(16)-fuziunea CBFB(Pebp2) de pe q cu MYH 11
de pe bratul scurt
t(8;21)-CBFA(AML1) de pe cr. 21 se alatura cu ETO
pe cr.8 AML/Eto proteina care blocheazatranscriptia CBFA-CBFB
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CLASIFICAREA MOLECULARA
Majoritatea translocatiilor intre 11q23 rearanjeaza
MLL(leucemia de linie mieloida)
Gena are 2 regimuri care incorporeaza Zn fingers
anomalii ale MLL sunt relativ comune la pacienti
care au anomalii citogenetice ale 11q23
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TABLOU CLINIC
SINDROM ANEMIC
SINDROM HEMORAGIPAR
SINDROM INFECTIOS
SIMPTOME NESPECIFICE
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Sindrom anemic
astenie
paloare
palpitatii
Sindrom hemoragipar
cutanat(petesii ,echimoze)
mucos(epistaxis,gingivoragii)hemoragii (cerebrale,retiniene)
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Retina in LAM
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CID
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ALTE MANIFESTARI CLINICE
dureri osoase,articularesemne de leucostaza
adenopatii,hepatosplenomegalie
semne ale infiltratiei leucemiceinfiltratie cutanata
hipertrofie gingivala (M4-M5)
sindrom meningealparalizii de nervi cranieni
renale
sarcoame granulocitare -T(8,21)
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Hi ertrofie in ivala in LAM4,LAM 5
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Infiltratie cutanata in LAM 5
LAL
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LAL
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TABLOU PARACLINIC
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TABLOU PARACLINIC
SANGE PERIFERIC anemie-poate fi severa,normocroma,normocitara
trombocitopenie-100 000(25%
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EVALUARE DIAGNOSTICA
Anamnaza si examen fizic,status de performanta
HLTr si formula leucocitaraAspirat si biopsie medulara (crioconservare)Valori biochimie sangvina:electroliti,uree,creatinina
Ca,P,a.uric,TGO,TGP,Bi,LDH,amilaze,lipasa))Profil de coagulare(TP,,PTT,Fibrinogen,D-dimeri)Serologie virala(CMV,HSV-1,varicela zoster)Rdg. Toracica(PA si L)EKG,FEGrup sangvin,determinare HLA,crioconservare celuPL(simptomatici),RMN(dureri,parestezii,slabiciune
Evaluare stomatologica
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DIAGNOSTIC PARACLINIC
Dimens.
Nucleoli 1 - 2 2- 5
Citoplasma redusa moderataCorpi Auer absenti +/-(M2,M3 )
col. Sudan - +
peroxidaze -
esteraze - +
-
Limfoblast Mieloblast
Mor
folog
ic
Cito
chim
ic
Bif ti i
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Bifenotipica
i l id
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mieloperoxidaze
ol. PAS in LAL
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PAS in LAM 6
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E t ifi
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Esteraze nespecifice
oloratie Sudan in LAM
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Examen citochimic
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mieloperoxidaza plachetara
alfa-naftil-esteraza
PAS-LAL
Imunofenotipare
markeri eritrocitari:glicoforina A,spectrina
markeri trombocitari:GlicoproteinaIb,GPIIbIICD61,fvW
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DIAGNOSTIC POZITIV
Trei mari sindroame clinice
Prezenta blastilor >/=20% in MO si/sau
sangele periferic
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DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Reactia leucemoida
LA aleucemica-SMD
Anemia aplastica
LGC
Mononucleoza infectioasa
Metastazele medulare(rabdomiosarcom,sarcom Ewing,cancer
bropnhopulmonar cu celule mici)
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EVOLUTIE,PROGNOSTIC,COMPLICATII
Boli incurabile curabile
Cele mai bune rezultate la copil(LAL)
Rezultate bune si la adult dupa transplant
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FACTORI DE PROGNOSTIC
Cel mai important remisiunea completa!!!!
Gena 1-rezistenta multipla la tratament
Varstnici-pompa de eflux mdr1
t(8;21),inversiunea 16,t(15;17)-prognostic bun
5q-;7q-;12p -prognostic f. prost
inv(3)-rar RC
FACTORI DE PROGNOSTIC
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FACTORI DE PROGNOSTIC
Varsta ,statusul de performanta
Anomalii citogenetice
Citopenia sau afectiunile hematologice preexistent
citopenia>1 L
L,mieloblasti numerosi
LA dupa tratament citostatic si/sau iradiere
TRATAMENT
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TRATAMENT
Obiective-obtinerea RC
Mijloace-complex
Polichimioterapie
Iradierea
Transplantul de M.O.
Tratament adjuvant
(antibiotic,substitutiv,simptomatic)
TRATAMENT ADJUVANT
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TRATAMENT ADJUVANT
Hemoragiile severe-MT(20 000/mmc)
CID -doze mici de heparina:50 u/kg la 6 h
-MT,plasma,crioprecipitat(T>50 000;F>100mg)
-profilactic H la pacientii cu CID fara sangerar
Febra si granulocitopenie
Insuficienta renala,hipervascozitate
ME pentru Hb>80g/L(filtrat,iradiat,neg CMV)
TRATAMENT ANTIBIOTIC
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TRATAMENT ANTIBIOTIC
Imipenem
Piperacilin-aminoglicozid
Cefalosporine gen. III ceftazidim,cefapim
Combinatii dublu lactam
piperacilina-ceftazidim
Aztreonam-AG/chinolona
Vancomicina (neutropenie si febra>3Z)
Amfotericina din ziua 7 daca persista febra
TRATAMENT ADJUVANT
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TRATAMENT ADJUVANT
Factori de crestere
Nu cresc rata RC
supravietuirea
Recomandati la:
varstnici
scheme agresive
infectii necontrolate
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Cateter multilumen AD prin tunel cutan
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TRATAMENT-POLICHIMIOTERAPIE
Prednison
Vincristina-microtubulii fusului mitotic
L-asparaginaza- asparagina celulara scazuta
Metotrexat-inhiba dihidrofolat reductaza
Daunorubicina-intercalare baze azotate
Citozin-arabinozid-analog pirimidinic
Tioguanina-analog purinic
Mercaptopurina-analog purinic
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CRITERII DE REMISIUNE COMPLETA
Sange periferic normal(N>1500;T>100.000)
Absenta altor determinari
20%,C.Auer -
12 citoreductie 6
10 celule tumorale
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BOALA MINIMA REZIDUALA
RT-PCR-anomalii moleculare
FISH-aberatii citogenetice
TRATAMENTUL LAL
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TRATAMENTUL LAL
I INDUCEREA REMISIUNII
adult daunorubicina
L asparaginaza
vincristin
prednison
II PROFILAXIA RECADERII SNC
metotrexat intratecal
radioterapie craniana
TRATAMENTUL LAL
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TRATAMENTUL LAL
III.MENTINEREA REMISIUNII
6 mercaptopurina
metotrexatIV.CONSOLIDARE
vincristin
prednisonmetotrexat
ciclofosfamida
TRATAMENTUL LAL
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TRATAMENTUL LAL
Rata remisiunii:85% copii,50% adulti
Durata remisiunii 10-12 L
Transplantul de MO:
a doua remisiune la copil
prima remisiune la adult
TRATAMENTUL LAM
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TRATAMENTUL LAM
I INDUCEREA REMISIUNII
Citozin-arabinozid pev continua 100-200mg/mp/ zi
7 zile Antraciclina
Daunorubicina 45mg-60/mp /zi, zilele 1,2,3.
Idarubicina 12-13mg/mp pe zi,zilele 1,2,3
+/-Eto ozide imbunatateste durata RC
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TRATAMENT LAM
Remisiunea completa se obtine de obicei in 4S la 75
O treime necesita doua cicluri de tratament:C5-A2
Administrarea de G-CSF uman recombinat dupa 1
Allotransplant daca nu se obtina remisiunea
TERAPIA POSTREMISIUNE
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TERAPIA POSTREMISIUNE
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TRANSPLANT MEDULAR
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Allotransplant(singenic)
AutotransplantGrefa cu celule stem periferice
TMO CHI
R1 30-60% 20-70%LAL
R2 30-60% 10%
R1 40-60% 10-50%
LAM
R2 30% 10%
TRATAMENTUL LAM3
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TRATAMENTUL LAM3
ATRA 45mg/mp/zi po + CT(7si3)
10% Sdr. de acid retinoic
10%cei cu CT mor cu DIC
Mentinere RC :ATRA /CT
Arsenic trioxid -formele refractare la ATRA
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA
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LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA
Def.-boala clonala caracterizata prinproliferarea de limfocite cu aspect morfologicadult cu evolutie relativ lunga.
Epidemiologie
-cea mai frecventa forma de leucemie(30%)
-incidenta 30/100 000
-M:F=2:1,varsta>60 ani
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LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA
75%de linie B`
Trisomia 12 factor de prognostic negativ
T(14;15)(q32;q13)
ETIOPATOGENIE-necunoscuta
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Tablou clinic
Debut:descoperire intamplatoare
oboseala,astenie,fatigabilitate
infectii frecvente
adenopatie
hepatomegalie,splenomegalie
HAI,PTI
aplazie pe seria rosie
T bl li i
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Tablou clinic
Examen obiectiv:
adenopatie
hepatomegalie,splenomegaliemanifestari hemoragipare cutaneo-muc
paloare
infiltrarea tegumentelor,ggl. salivareinfiltrarea tubului digestiv
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EVALUAREA PACIENTULUI CU LLC
HLG cu formula leucocitara
Biochimie-afectare organica
Electroforeza
BMO
Ecografie,CT pentru adenopatii,H,S
Diagnostic paraclinic
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g p
Sange periferic :limfocitoza(umbre Gumprecht)
anemietrombocitopenie
Punctiesternala:infiltrarea cu acelasi tip de celule
confirma diagnosticul la Ly 4000
Biopsia ganglionaraAnomalii cromozomiale:Trisomia 12,cromozom 13
Investigatii imunologice:
hipogamaglobulinemie,marker CD5
tulburari ale imunitatii celulare(Ts/Th)
CLASIFICAREA RAI
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O.Risc scazut Limfocitoza >10ani
Infiltrat medularI.Risc intermediar Limfocitoza+ 7 ani
adenomegalie
II.Risc intermediar Limfocitoza+ 7 ani
splenomegalie+/-
hepatomegalie
III.Risc inalt Limfocitoza+ 1,5 ani
anemieIV.Risc inalt Limfocitoza+ 1,5 ani
trombocitopenie
BINET (5 arii limfatice:cervicali,axilari,
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( , ,
inghinali,F,S)
A. Fara anemie,trombocitopenie >10
Mai putin de trei arii ganglionare
B. Fara anemie,trombocitopenie 7
Mai mult de trei arii ganglionare
C. Hb
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Citogenetic
Complicatii,prognostic
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p p g
Linie B:
AHAITI
hipogamaglobulinemie
sindromul Richter
infectiile sunt principala cauza de mortalitate,morbiditatesangararile secundare trombocitopeniei
Prognostic :
IPI pentru limfomul non-Hodgkin
secventa imunoglobulinelor si CD38 (prognostic mai bun)infiltrat medular difuz
limfocitoza peste 100 000
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Sindrom Richter
TRATAMENT
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TRATAMENT
Stadiile I si II:
organomegalii
AHAI
hiperslenism
S diil III i IV (i di ii b l d
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Stadiile III si IV (indicatii absolute de
tratament)
Momochimioterapia:
clorambucil p.o
fludarabina i.v.
asocieri rituximab,alemtuzimab
RADIOTERAPIA adenopatii compresive
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RADIOTERAPIA adenopatii compresive
organomegalii inmportante
IMUNOGLOBULINELE IV
o data pe luna de obicei in std.avansatt
SPLENECTOM :AHAI,TI refractare
TRATAMENT ADJUVANT
hidratare,allopurinol
tratamentul infectiilor,anabolizante
TRANSPLANTUL DE MO allogenic la tineri
LEUCEMIA CU CELULE PAROASE
8/7/2019 Leucemii 2007
102/104
Barbati>40 ani
Pancitopenie Splenomegalie importanta
Fibroza medulara
Manifestari de vasculita Prezenta celulelor cu aspect parostipic
10-15 microni,citoplasma albastru-gri
Prelungiri,nucleu excentric,cromatina laxa Fosfataza acida rezistenta la tartrat
Markeri de limfocit B
8/7/2019 Leucemii 2007
103/104
8/7/2019 Leucemii 2007
104/104
TRATAMENT
INTERFERON ALFA
PENTOSTATIN
CLADRIBINE-RC cu supravietuire
indelungata