Leukemia myeloid kronis (CML) adalah kelainan myeloproliferative kronis klasik (Tabel 85.1). Ini adalah gangguan sel induk klonal ditandai dengan perolehan suatu BCR / ABL protein onkogenik fusion [biasanya hasil dari translokasi timbal balik (9; 22) Q34; Q11)] dan dengan proliferasi elemen granulocytic pada semua tahap diferensiasi (1 , 2). T (9; 22) juga disebut sebagai kromosom Philadelphia (Ph), untuk menghormati kota di mana ia diidentifikasi oleh Nowell dan Hungerford tahun 1960 (3). Insiden CML meningkat dengan usia, dengan kejadian puncak 53 tahun. Pria lebih sering terkena daripada wanita (3: 2) (4), dan, meskipun jarang, hal itu terjadi pada anak-anak (5). Etiologi CML tidak diketahui dalam banyak kasus, meskipun CML dapat berkembang setelah paparan radiasi (6).CML sering disebut sebagai penyakit "pengalaman pertama" (Tabel 85.2). Ini adalah penyakit pertama (a) di mana leukemia istilah digunakan, (b) berhubungan dengan kelainan kromosom konsisten berulang, (c) untuk diakui sebagai hasil dari bahan timbal balik translokasi dari satu kromosom ke yang lain, (d ) merupakan hasil langsung dari perpaduan gen tertentu (sebagai akibat dari translokasi), dan (e) untuk memiliki terapi khusus ditargetkan terhadap protein fusi (7,8,9,10,11,12,13). Pada tahun 1973, Janet Rowley menemukan bahwa abnormal "Philadelphia" kromosom diidentifikasi pada pasien dengan CML oleh Nowell dan Hungerford sebenarnya pertukaran timbal balik dari materi antara dua kromosom (9 dan 22), translokasi (8). Penemuan ini ditingkatkan dengan kemajuan teknis dalam pewarnaan kromosom menghasilkan pola yang unik dari bolak band gelap dan terang untuk masing-masing kromosom.Patofisiologi CMLHematopoiesis di CML adalah klonal, berasal dari hematopoietik, sel induk berpotensi majemuk diri memperbaharui, dan cukup normal sehubungan dengan pematangan sel dan fungsi (11). Namun, ada kenaikan tanpa henti dalam jumlah sel darah putih (WBC). Ciri genetik CML adalah adanya produk gen fusi BCR-ABL. Akuisisi, mungkin selama pembagian sel induk berpotensi majemuk, merupakan bagian dari cacat molekuler dan seluler yang pada akhirnya menghasilkan CML. Demonstrasi tegas kromosom Ph di semua jenis sel darah, termasuk B dan sel T, secara luas diterima sebagai bukti bahwa clone neoplastik berasal sel induk berpotensi majemuk sangat primitif. Paling sering, protein fusi ini adalah hasil dari translokasi timbal balik antara Abelson (ABL) onkogen pada kromosom 9 dan daerah breakpoint cluster (BCR) pada kromosom 22 (Gambar. 85.1). Kadang-kadang, ada kompleks (misalnya, tiga-arah) translokasi melibatkan kromosom ketiga (atau lebih); Namun, hasil fusi BCR / ABL selalu hadir.Pada orang normal, BCR dan protein ABL dinyatakan dalam hampir semua sel. Di CML, pada (9; 22) menghasilkan hibrida BCR gen / ABL di mana exon 1 dari ABL diganti dengan 5 'ekson BCR (Gambar 85.1.) (14). Breakpoints di wilayah gen BCR pada kromosom 22 yang ditemukan dalam tiga wilayah yang ditetapkan. Tergantung pada posisi breakpoint BCR, gen fusi yang dihasilkan yang encode 190-, 210-, atau 230-kDa bentuk BCR / ABL tyrosine kinase (lihat nanti). Karena komponen ABL gen fusi sebagian besar invarian, berarti variabilitas fenotip penyakit mungkin karena urutan protein yang dikode oleh mitra translokasi, BCR.Breakpoint pada gen BCR terjadi di wilayah intronic ~5.8-kb disebut daerah breakpoint cluster yang besar (M-bcr), yang mencakup lima ekson bernama b1 untuk b5, sekarang dikenal sebagai ekson 12 sampai 16 dari gen BCR. Breakpoint pada gen ABL dapat terjadi di mana saja dalam segmen 300-kb atau lebih besar di ujung 5 'gen. Tiga daerah breakpoint yang berbeda dalam gen BCR telah dijelaskan: utama (M-bcr), minor (m-bcr), dan -bcr. Sebuah translokasi terjadi antara salah satu ekson di salah satu dari tiga daerah di gen BCR dan ekson kedua ABL. Sebuah nomenklatur telah dikembangkan untuk menggambarkan ini breakpoints yang berbeda. Misalnya, sambungan fusi disebut b3a2, e1a2, e19a2, dan sebagainya. Pertama alfanumerik pasangan mengacu pada ekson yang digunakan dalam gen BCR yang sekering dengan ekson kedua ABL (a2). Ekson M-bcr disebut b1 untuk b5; e1, e2, e1 ', dan e2' adalah ekson digunakan dalam m-bcr tersebut; dan -bcr memiliki ekson E19 dan E20. The b3a2 atau b2a2 persimpangan mengkode protein P210 BCR-ABL fusi, e1a2 protein p190 fusi lebih kecil, dan e19a2 protein fusi P230 yang lebih besar.Secara keseluruhan, data sejauh ini menunjukkan bahwa seseorang dapat membedakan setidaknya tiga entitas klinikopatologi antara kronis (CML P210, p190 CML, dan P230 CML) dan dua Ph akut + leukemia (AML P210 dan p190 ALL) (15,16,17, 18,19,20,21). Mayoritas kasus CML hasil dari b2a2 atau b3a2 fusi yang mengarah ke pembentukan P210 protein BCR-ABL. Dalam dua pertiga dari leukemia akut lymphoblasic (ALL) dan dalam kasus yang jarang dari CML dan leukemia myeloid akut (AML), protein fusi p190 BCR-ABL terbentuk. Juga, kasus yang jarang terjadi dari CML adalah hasil dari P230 yang lebih besar BCR-ABL protein chimeric. Perlu dicatat bahwa kasus P230 telah dilaporkan untuk menunjukkan komponen neutrophilic menonjol tapi tidak boleh dikategorikan sebagai leukemia kronis neutrofil, tetapi lebih sebagai CML karena protein fusi BCR-ABL. Hal ini juga diperhatikan bahwa BCR breakpoints luar tiga wilayah breakpoint ditandai juga telah diidentifikasi dalam kasus yang jarang dari CML dan SEMUA. Selain itu, t (9; 22) dengan menggunakan kecil dan besar daerah klaster breakpoint telah jarang ditemukan di neoplasma hematopoietik lainnya, termasuk myeloma dan limfoma sel-B (15,22,23,24,25).Signifikansi klinis breakpoints yang berbeda di CML tidak didefinisikan dengan baik. Namun, beberapa korelasi yang menarik telah diamati. Kedua anak-anak dan dewasa CML yang hampir selalu dari jenis P210. Namun, berbeda dengan orang dewasa, di antaranya dua pertiga dari kasus memiliki transkrip b3a2, anak-anak dengan CML memiliki dominasi persimpangan fusi b2a2 (26). Selain itu, dua kelompok yang berbeda melaporkan bahwa transkrip b3a2 dikaitkan dengan jumlah trombosit lebih tinggi dari b2a2 di P210 CML (27,28). Namun, kelompok ketiga dan percobaan CML di Inggris belum mampu menunjukkan korelasi.Penyelidikan bagaimana normal ABL dan BCR gen mengatur pertumbuhan menyarankan beberapa cara di mana molekul chimeric ini dapat meningkatkan pertumbuhan yang tidak terkendali (14,29). Proto-onkogen ABL telah lebih banyak belajar dari dua dan bertindak terutama sebagai protein yang memfosforilasi residu tirosin pada dirinya sendiri dan protein lain. Struktur protein ABL adalah kompleks. ABL setidaknya memiliki tiga domain fungsional, domain yang bertanggung jawab untuk fosforilasi dan dua domain lainnya, SH2 dan SH3, yang mengatur aktivitas mantan domain. Kemampuan ABL untuk mengubah sel sebanding dengan kemampuannya untuk memfosforilasi

residu tirosin. Saat ini, diperkirakan bahwa ABL mengikat target protein. The SH2 domain up-mengatur aktivitas ABL dan meningkatkan aktivitas kinase, mempromosikan transformasi selular. Atau, domain SH3 down-mengatur kinase dan transformasi aktivitas. Selain itu, telah menyarankan bahwa wilayah SH3 mungkin juga bertanggung jawab untuk mengatur aktivitas GTPase, jalur sinyal yang diketahui terlibat dalam transduksi sinyal jalur lain proto-onkogen, ras, yang ekspresinya tidak normal dikaitkan dengan perkembangan kanker. Ada dua domain fungsional penting lainnya dalam protein ABL. Pertama, ada domain yang mengikat urutan nukleotida spesifik DNA. Ini data struktur dan data lainnya menunjukkan bahwa ABL juga dapat menjadi faktor transkripsi. Kedua, ada daerah yang memfasilitasi mengikat f-aktin dalam sitoplasma.