Levertransplantasjon

Foredrag NSF/FSGLillehammer 11.02.11

Pål Foyn JørgensenOverlege, dr.med.Seksjon for transplantasjonskirurgiOslo Universitetssykehus, Rikshospitalet

Historisk tilbakeblikk

Litt om transplantasjonsvirksomheten i Norge

Levetransplantasjon- hva, hvorfor, hvordan. Resultater.

Fremtidsvyer

Cosmas & Damianus- 301

OrgantransplantasjonMilepeler

1954 Nyretransplantasjon (Murray; USA)

1958 HLA-systemet (Dausset; Frankrike)

1963 Lungetransplantasjon (Hardy; USA)

Levertransplantasjon (Starzl; USA)

1966 Pancreastransplantasjon (Kelly; USA)

1967 Hjertetransplantasjon (Barnard; Sør-Afrika)

1969 Hjerte-lungetransplantasjon (Cooley; USA)

1976 Cyclosporin A (Borel; Sveits)

Organtransplantasjon i Norge

1956 Første nyretransplantasjon i Skandinavia (Efskind/Mathisen)

1969 Norsk transplantasjonsprogram

1971 Levertransplantasjon (Aune/Flatmark)

1983 Pancreastransplantasjon (Brekke)

Hjertetransplantasjon (Frøysaker)

1986 Hjerte-lungetransplantasjon (Frøysaker)

1990 Lungetransplantasjon (Geiran)

25 års jubileum!

En god start:

•25.02.84: Første levertransplantasjon ved RH. Pasienten levde i 23 år

• Pasient 2 har levd i 26 år etter transplantasjonen

First and repeat liver graftsNorway 1984-2010 (n=823)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04 06 08 10

Tx3

Tx2

Tx1

TL 01.09

Transplantasjoner Ved Rikshospitalet

Transplantasjon

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Levertransplantasjoner p.m.pSkandinavia 1992-2010

Norge

Sverige

Finland

Organisering av transplantasjonsvirksomheten i Norge

• 1969 Norsk transplantasjonsprogram

• Nasjonalt transplantasjonssenter (1983)

• 28 sykehus godkjent som donorsykehus

• Utredning starter ved lokalt sykehus og avsluttes ved Rikshospitalet (hjerte, lunge, lever)

• Etterbehandlingen starter ved Rikshospitalet, ansvaret overføres etter måneder til pasientens hjemsykehus

Rikshospitalet foretar årlig oppfølging (hjerte, lunge, lever, pancreas)

Donorsykehus28 sykehus

Tromsø

Bodø

Namsos

Stavanger

LevangerTrondheim

Arendal

Kristiansand

Haugesund

Bergen

Ålesund

Førde

Molde

Drammen

Skien Tønsberg

Lillehammer

MossFredrikstad

GjøvikElverum

Hamar Ullevål sykehusAker sykehus

Bærum sykehusSentralsykehuset i AkershusRH

Harstad

Organdonasjon

Organisering

Transplantasjonskoordinator på Rikshospitalet (1995)

Donoransvarlig lege på alle 28 donorsykehus (mars 2003)

Rundskriv pålegger helsepersonell å spørre om organdonasjon i relevante tilfeller (juni 2003)

Nasjonal koordinator i Sosial og helsedirektoratet (2005)

Nasjonalt fagråd for organdonasjon (2009)

Donor

Kritiske tidsvindueri forhold til transplantasjoner

Mottaker

Tarm

12 timer

Pancreas

14 timer

Lever

16 timer

Nyrer

24 timer

Hjerte

4 timer

Lunger

6 timer

Mål forIschemisk tid mindre enn:

Timer

00 1 2 3 44 5 7 8 9 10 11 1212 13 1414 15 1616 17 18 19 20 21 22 2300 1 2 3 44 5 7 8 9 10 11 1212 13 1414 15 1616 17 18 19 20 21 22 23

TimerTimer

6 24

Tidsvindu fra uttak av organer til transplantasjon på inntil 8 kritisk dårlige pasienter

Tidsfaktoren er av stor betydning for et vellykket resultat

Maksimal tolerabel ischemi tid(tid fra uttak av organer til transplantasjon)

MobiliseringVed Rikshospitalet

Donor

60 – 90 % av alle transplantasjoner skjer om natten

Hø

y b

ered

skap

24

tim

er i

dø

gnet

Transplantasjonskoordinatorer Kirurger (transplantasjonsteam)Anestesileger / sykepl.HjertelungemaskinerOperasjonspersonellLungespesialistKardiologerTeknikereRøntgenPatologerImmunologHematologiLaboratorierMikrobiologerIndremedisinereBarneleger / kirurgerHøyt spesialiserte sykepl.Andre spesialiserte teamOsv. osv. osv.

Omfattende bakvaktsordningerMer enn 50 spesialister

Etstortantallspesialister ogenheter i aksjon på samme tid

Pers.

25

50

75

100

0

Timer fra uttak av organer 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240

Tidsvindu fra uttak av organer til transplantasjon på inntil 8 kritisk dårlige pasienter

Personell og kritiske enheter

v

i

k

Donor

Ivaretakelse av organerVed Rikshospitalet

Lever

Hjerte

Lunger

Kompatibel

Kompatibel

Kompatibel

Kompatibel

Omfattende forskning og samarbeid for å ta vare på og hindre tap av organer !

UK transplant

ScandiaTransplant 90%

Nyrer ogpancreas

Ved behovEurotransplant

Sweden Finland

Norway

Poland

Denmark

Switz.

Germany

Iceland

Greenland

U.K.

Ireland

Neth.

Belgium

Lux.

France

Portugal Spain

Italy

Hungary Romania

Alb.

Greece

Czech Rep.

Austria

Turkey

Slovakia

Bos.& Herz.

Russia

Estonia

Latvia

Lithuania

Belarus

Ukraine

Tunis Morocco Algeria

Serbia

Liech.

Mont.

Slovenia

Croatia

Corsica

Sardinia

Sicily

Malta

Jan Mayen

Bulgarina

Moldova

Mace.

Utveksling av informasjon, innkalling av mottakere, transport ogtransplantasjon blir koordinert og utført innenfor

Maksimal tolerabel ischemi tid

Hjerte and lunger

44 timer

Hjerte and lunger

44 timer

Hjerte and lunger

44 timer

Nyrer

2424 timer

Nyrer

2424 timer

Nyrer

2424 timer

Tarmer

12 timer

Tarmer

12 timer

Tarmer

12 timer

Lever

1616 timer

Lever

1616 timer

Lever

1616 timer

Bukspyttkj.

1414 timer

Bukspyttkj.

1414 timer

Bukspyttkj.

1414 timer

00 1 2 3 44 5 6 7 8 9 10 11 1212 13 1414 15 1616 17 18 19 20 21 22 23 2424

Timer

00 1 2 3 44 5 6 7 8 9 10 11 1212 13 1414 15 1616 17 18 19 20 21 22 23 242400 1 2 3 44 5 6 7 8 9 10 11 1212 13 1414 15 1616 17 18 19 20 21 22 23 2424

TimerTimer

00 1 2 3 44 5 6 7 8 9 10 11 1212 13 1414 15 1616 17 18 19 20 21 22 23 2424

Timer

00 1 2 3 44 5 6 7 8 9 10 11 1212 13 1414 15 1616 17 18 19 20 21 22 23 242400 1 2 3 44 5 6 7 8 9 10 11 1212 13 1414 15 1616 17 18 19 20 21 22 23 2424

TimerTimer

Internasjonalt samarbeid

Transplantasjon ved Rikshospitalet

1 Nyre og

pancreas

1 Nyre

Veien til ventelisten

Indikasjoner forlevertransplantasjon

A. Akutt leversvikt B. Kronisk leversvikt

C. Malign sykdom

Men når?

Indikasjon for levertransplantasjon Norge 2005 - 2008 (n=258)

PSC25 %

PBC7 %

Fulm. leversvikt9 %

Atresi4 %

Autoimm.hep3 %Alk. cirrhose

10 %

HCV8 %

Cholestatisk sykd-barn1 %

Cirrhose NUD5 %

Leverca.12 %

Budd Chiari1 %

Cystelever2 %

Re-tx10 %

Metab. Sykd3 %

Transplantasjon med organ fra avdød giver

Hel-lever transplantasjon

Konvensjonell, reseksjon av mottakers v.cava og derfor (oftest) bruk av venovenøs bypass

Piggyback, bevaring av mottakers v.cava og uten bypass

Del-lever transplantasjon / Split-lever transplantasjon

Ex situ split:

Deling av donorlever på bakbord etter uttak

In situ split

Deling av donorlever under uttak

Transplantasjon med levende giver

Venstresidig

Høyresidig

Typer levertransplantasjon

Det finnes unntak til noen av disse kravene !

Kriterier og MatchFør transplantasjon av organer

Donor MottakereBlod type (ABO – systemet)

Antistoffer

Vevs kompatibilitet

Kroppsstørrelse

Overførbare sykdommer fra donor

Alder og fysiologi

Organkvalitet

Nødvendige foranstaltninger

Kirurgisk teknikk

“Backtable” preparering av donorlever

Vena cava bevarende teknikk

Forberedelse av lever-graftet:

Lukning av v. cava

Langsgående hull for innsying

“Gammel” teknikk

Hepatectomi med reseksjon av v.cava.

Nødvendig m veno-venøs bypass

V. cava bevarende hepatectomi

Små drenerende vener direkte i v. cava

V. hepaticae

V. cava

V.cava

Aorta

A. hepatica

Ductuscholedochus

V. porta

Porto-caval shunt

Hindrer stuvning isplanchnicus

V. porta

V. cava

“Piggy-back” teknikk

= standard teknikk (RH)

Begge teknikker har sine fordeler, og begge teknikker må beherskes.

I mange tilfeller vil piggy-back teknikk være vanskelig eller forbundet med større risiko.

Rekonstruksjon av galleveier

Galleblæren på levertransplantatet fjernes alltid

Hos pasienter der sykdommen som ledet til txikke var i galleveiene:Ductus choledochus syes ende til ende

Hos pasienter med primær sykdom i galleveiene, ved del-lever transplantasjon + alle små barn:Choledocho-jejunostomi a.m. Roux-en-Y

Choledocho-duodenostomi

Del-lever transplantasjon

Segment-anatomi

Regenerativ evne

Cirka 90 % av alle levertransplantasjons til barn utføres ved hjelp av denne teknikken

Lever

Donor

Leveren består av 8 segmenter

Hos friske individer utgjør leveren:

voksne 2 – 2,5 % av total kroppsvekt

barn 2,5 – 3 % av total kroppsvekt

En mottaker trenger et implantat som tilsvarer minst ≥ 1

% av total kroppsvekten. Dette må man ta hensyn til ved

deling av leveren.

Delt lever kan gistil et barn og en voksen

Transplantasjoner Ved Rikshospitalet

Avanserte teknikker – deling av leveren

Ex-situ split

Prosedyren tar i seg selv 2-3 timer!

Barn og levertransplantasjon

Hellever-sjelden Dellever-oftest

Barn og levertransplantasjon

Spesiell utredning

Spesiell kirurgi

Spesiell post-operativoppfølging

Men også spesielthyggelig når alt går bra

Kirurgisk sengepostAnestesi-

intensivavdeling

Medisinsk avdeling

Røntgenavdling

Fysioterapi

Mikrobiologiskavdeling

Klinisk-kjemisk avdeling

Patologisk avdeling

Liver Intensive Care

Molecular Adsorbent Recycling System

MARS

Molecular adsorbentrecycling system

Anestesi ved levertransplantasjon er en høyspesialisert funksjon

Eget anestesi-team

Post-operativ overvåking/oppfølging

Ultralyd

Gastrolab

Intervensjonsradiologi

v

i

k

TransplantasjonerVed Rikshospitalet

Aktivitet

Aldersfordeling for levertransplantsjon 1984 til 2006

0

10

20

30

40

50

60

70

An

tall

tran

spla

nta

sjo

ne

r

65+ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 0 1 1

55-64 0 0 1 2 1 3 1 4 1 0 4 2 4 0 2 4 4 2 7 5 5 12 19

45-54 0 1 0 0 3 2 1 4 5 6 4 4 5 5 6 9 11 16 10 15 16 6 12

35-44 1 1 2 3 2 1 2 2 4 3 2 5 4 6 7 7 7 7 2 11 10 7 10

25-34 0 0 0 1 2 0 1 0 1 0 0 2 1 2 3 1 3 2 0 2 5 3 5

16-24 1 0 1 1 2 1 2 1 2 2 2 2 4 1 2 0 1 3 1 1 4 4 2

0-16 1 0 1 2 3 3 3 2 6 5 2 4 2 4 4 8 4 6 4 5 5 5 13

84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06

I 2006 var 21 % barn

i alderen 0 til 16 år

1996 - 2000 n = 100

2001 - 2006 n = 215

1991 - 1995 n = 75

1984 - 1990 n = 47

Signifikant bedret overlevelse

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ove

rle

vels

e i %

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10År

Resultater-voksne

Pasient overlevelse etter første levertx(1984-2005); alder ved tx 1<16 år.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2001-2005 n= 22

1996-2000 n= 17

1991-1995 n= 19

1984-1990 n= 11

Pasie

nt

overl

evels

e%

År post tx

Overlevelsesdata 2001 - 2008

Komplikasjoner

Primary non functionArteria hepatica trombosePortvenetromboseGallelekkasje /-stricturBlødningerInfeksjonerRejeksjonerNyresviktPsykiatriske komplikasjoner

Portvenetrombose < 1%

Arterietrombose ca. 1% (høyere hos barn, 5-20%)

Gallelekkasje(10-25%),hyppigst veddel-levertx

Gallegangs strictur, oftest sekundærttil arterie problemer

Infeksjoner

BakterielleSopp (Candida - Aspergillus) – invasiveVirale (CMV - Herpesvirus - EBV)

Rejeksjon

Ca. 30% av pasientene opplever rejeksjons episoderVanligst de første mnd etter transplantasjonenFørste tegn:

Stigende transaminaser og evt. bilirubin.Pasienten kan ha slapphet, lett feber, generell sykdomsfølelse, men i starten oftest uten symptomer

Diagnose: Ultralydveiledet grovnålsbiopsi

Behandling:SteroidstøtAnti thymocytt globulin/Thymoglobulin

Nyresvikt

Negativ innvirkning på overlevelseAlvorlig leversvikt gir i seg selv sviktende nyrefunksjon (hepatorenalt syndrom)Tacrolimus og Cyclosporin er nefrotoksiskemedikamenterVisse antibiotika og soppmidler er nefrotoksiskeBehandles med kontinuerlig hemofiltrasjon(Aquarius®) eller vanlig dialyse

Opp til 20% av levertransplanterte får på sikt svikt i nyrefunksjonen!

Psykiatriske komplikasjoner

Levertransplantasjon er et stort inngrep som i seg selv disponerer for psykiatriske komplikasjonerLangt intensivopphold disponerer (tap av ”ankerfester”)Brudd på rutine, menneskekontakt, intimgrenser, døgnrytme mm.Preoperativ lever-encefalopati disponererVanligste problemer:

SøvnvanskerKonfusjonPsykose

God Prognose !

Utfordringer (1)

Immunsuppresjon

Steroider

Calcineurin-hemmere (CyA, tacrolimus)

Proliferasjonshemmere (MMF, azathioprin)

IL-2 antagonister (simulect)

Anti-T celle antistoffer (ATG, OKT3)

1996 - 2000 n = 100

2001 - 2006 n = 215

1991 - 1995 n = 75

1984 - 1990 n = 47

Signifikant bedret overlevelse

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ove

rle

vels

e i %

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10År

Problemer med immunsuppresjon:

Suksess, men….

For lite selektive

Vitale forsvarsmekanismer hemmes

Opportunistiske infeksjoner (bakterier, virus, sopp)

Økt disposisjon for en rekke cancer typer

Nefrotoksisitet

Metabolske effekter

Liver Transplant Recipients Almost Three Times More Likely To Develop Cancer

Finsk undersøkelse publisertoktober 2008

"Based on our data, one out of six liver transplant patients is estimated to developsome form of cancer by 20 years aftertransplantation."

Alle potente legemidler har potensielt kraftigebivirkninger

Påvirkning av lipid metabolisme(hypercholesterolemi)

Påvirkning av glucose metabolisme (diabetes)

Påvirkning av blodtrykk (hypertensjon)

Betydelige bivirkningerav dagens immunsuppresjon!!!

CVD

Hva ønsker vi oss?

Lang transplantat- og pasientoverlevelse

Ingen eller minimalt med bivirkninger

God livskvalitet

Annen immunsuppresjon?

Mindre immunsuppresjon?

Toleranse-er det mulig?Er det ønskelig å ta risikoen?Minimere immunsuppresjonpå individuelt grunnlag

Organ transplantasjon- ”offer” for egen suksess.

Utfordringer (2)

Norsk ressursgruppe for organdonasjon

Organdonasjoner Norge 1.1.1969 – 31.12.2010

(n=2443)

n

Alternative strategier for bedre organtilgang

Tiltak rettet mot befolkningen

Tiltak rettet mot helsepersonell

Administrative / organisatoriske tiltak

Bruk av ”marginale” organgivere

Split-liver transplantasjon

Non-heart beating organgivere

Bruk av levende givere

Eldre donorer (>70 år)Hepatitt positive givereFatty liversABO-inkompatible

Utfordringer (3)

Nødvendig med en helsepolitisk/administrativforståelse av sammenhenger og heleheten ivirksomheten!

Kompetanse – på alle plan!

Fremtidsvyer

Nye og mer selektive immunosuppressive midler vilse dagens lys.

Celle transplantasjon vil øke i omfang.

Bruk av stamceller vil kunne gi terapeutiske muligheter ved flere ulikesykdommer.

Men bivirkningsprofiler må vurderes nøye

Hepatocytter

Det er ikke bare å gå ut med høye ambisjoner,hvis man ikke er villig til å legge ned det arbeidet som trengs for å nå målet.

Marit Breivik

Takk for oppmerksomheten!