Lezione 14

Approcci evolutivi nella salute pubblica e nella medicina

Quattro messaggi fondamentali

1. Gli organismi non sono macchine ottimizzate da ingegneri, piuttosto sono un insieme di compromessi modellati dalla selezione naturale per massimizzare la RIPRODUZIONE, non la salute

2. L’evoluzione biologica è molto più lenta dei cambiamenti culturali > molte malattie si originano per il mancato adattamento del nostro corpo all’ambiente moderno

3. I patogeni evolvono molto più velocemente di noi, quindi non possiamo evitare le infezioni

4. L’idea che le malattie comunemente ereditabili siano causate da pochi geni difettosi è in genere sbagliata. La visione evolutiva ci suggerisce che molte varianti genetiche interagiscono con l’ambiente durante lo sviluppo per influenzare il fenotipo malato

Questi messaggi suggeriscono perché le malattie sono così prevalenti e difficili da prevenire

Tre concetti comunemente accettati

1. I patogeni evolvono resistenze agli antibiotici rapidamente quanto le cellule cancerose evolvono resistenze ai chemioterapici

2. I patogeni evolvono strategie per eludere le difese dell’ospite, i liveli di virulenza sono modellati dalla selezione naturale per massimizzare la trasmissione

3. La variabilità genetica umana che aumenta la resistenza alle malattie ha spesso un costo ed alcune varianti che aumentano la vulnerabilità a volte possono avere altri effetti positivi

Alcuni aspetti non ovvi

1. L’uomo è coevoluto con una comunità di batteri simbionti e vermi parassiti, l’igiene che li ha debellati ha indebolito il nostro sistema immunitario generando allergie, asma e malattie autoimmuni (es. Crohn’s disease può essere curato con l’ingestione delle uova di alcuni vermi parassiti, Rook G (2009) The hygene hypothesis and Darwinian medicine)

2. L’uso di vaccini imperfetti che non debellano del tutto i patogeni dall’organismo, possono portare all’aumento della virulenza (Gandon et al. 2001 Nature)

3. La rottura dell’equilibrio raggiunto attraverso il conflitto di interesse evolutivo tra individui imparentati potrebbe essere all’origine di alcune malattie mentali (Crespi et al. 2009 PNAS)

Alcuni aspetti non ovvi Kin selection refers to apparent strategies in evolution that favor the reproductive success of an organism's relatives, even at a cost to their own survival and/or reproduction. The classic example is a eusocial insect colony, in which sterile females act as workers to assist their mother in the production of additional offspring. The earliest expressions of the basic concepts were by R.A. Fisher in 1930, J. B. S. Haldane in 1955, but it was W. D. Hamilton who truly formalized the concept, in works published in 1963 and—most importantly—in 1964 Imprinting Genomic imprinting is a genetic phenomenon by which certain genes are expressed in a parent-of-origin-specific manner. It is an inheritance process independent of the classical Mendelian inheritance. Imprinted alleles are silenced such that the genes are either expressed only from the non-imprinted allele inherited from the mother (e.g. H19 or CDKN1C), or in other instances from the non-imprinted allele inherited from the father (e.g. IGF-2).

Alcuni aspetti non ovvi

conflict between maternal and paternal genetic interests Such an effect can only be detected when the normal situation—a balance of interests in an evolutionary tugof- war—is disrupted by a mutation or a developmental event that results in a pathological phenotype. The insight was sparked by the differing effects of deletion or duplication of a single imprinted gene on chromosome 15. When the gene is expressed without the normal paternal inhibition (Prader-Willi syndrome), the mother’s interests are expressed without restraint and the child is somnolent, feeds poorly, is easy to care for, and is at high risk (30–70%) of psychosis as an adult. When the opposite pattern occurs (Angelman syndrome), the child is demanding, sleeps poorly, wants to suckle frequently, is difficult to care for, and is at high risk (40–80%) of autism as an adult. Thus, disrupting the equilibrium of an evolutionary conflict of interest appeared to contribute to mental disease.

Alcuni aspetti non ovvi

4. L’invecchiamento non è un adattamento, ma una conseguenza della selezione per migliorare le performance riproduttive in età riproduttiva

5. La nostra specie ha più frequenti tumori rispetto ad ogni altra specie per

almeno 3 ragioni

1. Abbiamo esteso moltissimo la nostra vita post-riproduttiva invisibile alla selezione naturale

2. Non siamo adattati ai nuovi fattori di rischio imposti dalla civiltà come tabacco, alcool, diete con molti grassi e contraccettivi

3. Abbiamo un sistema riproduttivo caratterizzato da continui cicli, continua recettività, continua attività sessuale

Origine e crescita di malattie infettive

I patogeni hanno elevato tasso di mutazione (es. RNA viruses) sfidano costantemente il nostro sistema immunitario. Questa caratteristica (alta variabilità) ci permette di studiarne in dettaglio l’evoluzione Si può utilizzare un approccio di mutagenesi letale per controllare i virus E’ necessario sorvegliare quanto succede nelle specie domestiche per evitare epidemie come H1N1

A/H1N1pdm Esemplifica come un virus ad RNA possa facilmente saltare la barriera tra specie e trovare un nuovo ospite Virus A/H1N1 sono noti e sono stati la causa di epidemie, tra l’altro quella del 1918-1919 Questo ceppo però è filogeneticamente distante almeno 20 anni dai precedenti > scarsa sorveglianza dei virus suini!!

Reconstruction of the sequence of reassortment events leading up to the emergence of S-OIV. Shaded boxes represent host species, avian (green), swine (red), and human (grey). Coloured lines represent interspecies transmission pathways of influenza genes. The 8 genomic segments are represented as parallel lines in descending order of size. Dates marked with dashed vertical lines on “elbows” indicate the mean time of divergence of the S-OIV genes from corresponding virus lineages. Fort Dix refers to the last major outbreak of S-OIV in humans. http://tree.bio.ed.ac.uk/groups/influenza/

Virus ad RNA • Particolarmente proni a causare patologie

• Caratteristica fondamentale: alto tasso di mutazione (0.1-1.0 mutazioni/genoma/replicazione) data la bassa fedeltà dell’RNApol

Perché l’alto tasso di mutazione non è controseleizonato? Probabilmente perché è molto vantaggioso nel caso di un virus

Alta variabilità: vantaggi Alto tasso di mutazione + Alto tasso di replicazione ↓ Molte fissazioni: 10-3-10-4 sostituzioni/sito/anno…..6 volte > degli eucarioti!

↓

Evasione dei vaccini + resistenza ai farmaci + espansione degli ospiti

Alta variabilità: svantaggi Il genoma non può crescere oltre le 10 Kb (si deve mantenere un equilibrio tra numero di mutazioni e il loro effetto deleterio) ↓ Questi virus si trovano in un precario equilibrio di soglia di tasso di mutazione e di dimensioni genomiche che può essere sfruttato come terapia

↓

Si può aumentare artificialmente il tasso di mutazione (es. mutageni come ribavirin o 5’ fluorouracile) accoppiando i mutageni con inibitori della replicazione Possibili complicazioni: EVOLUZIONE DI RESISTENZE (es: potrebbe aumentare la fedeltà della replicazione)

Alta variabilità: svantaggi La maggioranza delle mutazioni sono deleterie, quindi riducono la fitness, in special modo data l’assenza di eterozigosi e se non avviene ricombinazione Es: solo l’1% dei poliovirus rilasciati da una cellula sono in grado di completare un ciclo virale completo Data la limitazione delle dimensioni del genoma e l’alto carico di mutazioni deleterie, i virus che riescono a saltare con successo da un ospite all’altro sono pochi Epidemie limitate

importante capire che cosa caratterizza i casi di epidemia come l’A/H1N1pdm

suino/uomo per capire quali di questi virus potrebbe essere davvero pericoloso

Genomica evolutiva dei virus dell’influenza

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/FLU/FLU.html Più di 4000 genomi completi da diversi ospiti tra uccelli e mammiferi

Principali osservazioni: Il riassortimento tra sottotipi avviene molto di frequente: questo fenomeno può originare virus con nuove proprietà antigeniche con fallimento dei vaccini Durante ogni stagione circolano linee virali multiple nelle popolazioni > possibilità di riassortimento La resistenza ai farmaci insorge spesso a causa di riassortimento tra mutazioni di linee diverse

Analisi evolutive di A/H1N1pdm

Si sparge molto rapidamente: > 160 paesi Va monitorata l’evoluzione degli antigeni (rapida come in H3N2 umano o lenta come in H1N1 suino?) E’ importante capire perché solo questo virus suino ha causato epidemie