Epatite: infiammazione del fegatoEpatite virale: causata dai virus dell’epatite, che hanno come target specifico di replicazione gli epatociti

1.NECROSINECROSI di una elevata quantità di epatociti; riversamento nel sangue di varie sostanze contenute nelle cellule epatiche, ed in particolare di transaminasi; se troviamo le transaminasi aumentate nel sangue potrebbe essere in corso una epatite.

2. INFIAMMAZIONE2. INFIAMMAZIONE, afflusso nel fegato di elevata quantità di cellule infiammatorie (leucociti) richiamate da un agente nocivo ingrossamento del fegato;

EPATITE VIRALEEPATITE VIRALE

……ma vari altri virus possono causare ma vari altri virus possono causare epatiteepatite

• CMV• EBV• HSV• VZV• Adenovirus• Virus della Rosolia• Virus della Parotite• Virus delle febbri emorragiche• Enterovirus (cox e echo)

TIPI DI MALATTIA EPATICATIPI DI MALATTIA EPATICA

• Epatite Acuta•Epatite che guarisce in meno di 6 mesi.

• Epatite Cronica (EC)•Epatite che si protrae per più di 6 mesi.

• CirrosiProgressiva riduzione delle capacità funzionali dell'organo.

• Carcinoma epatocellulare (HCC)Tumore maligno primitivo del fegato.     

-MARCATO AUMENTO DEGLI INDICI DI NECROSI EPATICA (transaminasi fino a 2-3.000; v.n. 0- 45). - QUADRO CLINICO:

-Periodo di incubazionePeriodo di incubazione: varia in base al tipo di agente virale: 15-50 giorni per l'epatite A, 2 - 6 mesi per l'epatite B, 15 giorni - 4 mesi per l'epatite C. •Periodo preittericoPeriodo preitterico: presenza di sintomi aspecifici (stanchezza, mancanza di appetito, nausea, febbre, dolore epatico) Durata: pochi giorni. •Periodo ittericoPeriodo itterico: colorazione giallastra della cute e delle sclere (ittero) e colorazione scura delle urine (color marsala); scompaiono i sintomi della fase preitterica. Aumento spiccato delle transaminasi. Durata variabile da 2 a 4 settimane. •Periodo di convalescenzaPeriodo di convalescenza: Guarigione (evoluzione favorevole; progressiva riduzione delle transaminasi nell’arco di alcuni mesi).

EPATITE ACUTAEPATITE ACUTA

• È molto rara!• virus epatitici maggiori • infiammazione molto severa • distruzione quasi completa dell'organo (oltre l'80%)• rapida compromissione delle fondamentali attività metaboliche del fegato. •terapia: trapianto di fegato

EPATITE FULMINANTEEPATITE FULMINANTE

• Infiammazione permanente del fegato (l’epatite permane per più di 6 mesi)• Transaminasi costantemente elevate • Virus epatite B, C e Delta

EPATITE CRONICAEPATITE CRONICA

CIRROSI CIRROSI

• Grado più severo di compromissione del fegato: cicatrizzazione di ampie zone del fegato, fibrosi.Il fegato sviluppa quindi una serie di cicatrici che sostituiscono le cellule epatiche

• Alterazione della struttura dell'organo e delle sue capacità funzionali

La cirrosi, a differenza della epatite cronica, è un processo irreversibile e può essere causa di morte sia per la progressiva riduzione delle capacità funzionali del fegato sia in quanto favorisce l'insorgenza del tumore primitivo del fegato (epatocarcinoma).

Virus dell’ Epatite B (HBV)Virus dell’ Epatite B (HBV)

Famiglia: Hepadnaviridae

CARATTERISTICHE GENERALI• Genoma: molecola di DNA

circolare di 3.2 kb, a doppio filamento parzialmente incompleto

• virioni: 40nm• envelope• presenza di una polimerasi virale

con funzione di trascrittasi inversa• Tropismo epatico prevalente

Epatite B Virus (HBV) (1)

• HBV è l’unico componente di questa famiglia in grado di infettare l’uomo

• L’infezione è associata a: epatite acuta, fulminante, cronica, epatocarcinoma

• Marcata variazione geografica nell’incidenza di HBV. Fra le regioni endemiche: Asia sud-orientale, Africa, Medio Oriente

Epatite B Virus (HBV) (2)

Concentrazione di HBV in vari

fluidi corporeiConcentrazione di HBV in vari

fluidi corporei

Alta ModerataBassa/NonRilevabile

sangue liquido seminale urinesiero secrezioni vaginali feci

essudati da ferite saliva sudore

lacrimelatte materno

Tramissione: parenterale, sessuale, materno-fetale, trapianti

• Capside: icosaedro, 200 copie della proteina C (antigene C: HBcAg)• All’interno del capside: DNA genomico + trascrittasi inversa• Envelope: 3 glicoproteine (preS1, preS2, S). S è l’antigene di superficie:

HBsAg

Struttura

Una delle caratteristiche peculiari dell'HBV e' l'enorme eccesso con cui vengono prodotte alcune proteine virali (in particolare le proteine di superficie e la forma secretoria della proteina nucleocapsidica). L'esubero di sintesi delle proteine di superficie fa si che solo una piccola porzione di esse vengano utilizzate per la costituzione del rivestimento del virione, la maggior parte viene invece secreta sottoforma di particella (sferica o filamentosa) difettiva, che non e' infettiva, in quanto non contiene l'acido nucleico virale.

Ciclo replicativo di HBV

RNA pol II

Patogenesi• Danno epatico: è principalmente una conseguenza

della risposta immunitaria cellulo-mediata

Fasi di un’infezione acuta da HBV

Tipica Epatite B Acuta

ALT

HBsAg

HBeAg

HBV DNA

Normal

Months After Exposure

ALT a

nd

HB

V D

NA

IU/L

an

d m

illion

cop

ies/m

l Symptoms

0100200300400500

600700800900

1000

0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60

Epatite fulminante

Nell’1-2% dei casi sintomatici acuti, il paziente può andare incontro ad epatite fulminante:

• Necrosi epatica molto più estesa

• Quadro clinico drammatico con possibile evoluzione in insufficienza renale e coma

• Letale nell’8% dei casi

• Cause: infezioni con ceppi di HBV molto virulenti, co-infezione con HDV o un altro virus dell’epatite, risposta immunitaria incontrollata da parte del paziente

Infezione cronica

• Un tempo esisteva la distinzione fra epatite cronica attiva e epatite cronica persistente

• Oggi si distingue fra epatite cronica minima ed epatite cronica grave (con progressione e frequente evoluzione a cirrosi e HCC)

Carcinoma primitivo del fegato

• Nei pazienti con infezione persistente da HBV, il rischio di sviluppare un carcinoma primitivo del fegato è circa 200 volte più elevato che nei soggetti non infetti

• Il legame molecolare fra oncogenesi e infezione da HBV è poco chiaro

• Alcune ipotesi: possibilità di integrazione del genoma virale nel genoma della cellula ospite, ruolo della proteina X di HBV

Tipica Epatite B Cronica

ALT

HBsAg

HBeAg

HBV DNA

Normal

Months After Exposure

ALT a

nd

HB

V D

NA

IU/L

or

million

cop

ies/m

l

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100

200

300

400

500

600

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0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60

• Trattamento: Farmaci immunomodulatori: per stimolare il riconoscimento da parte del sistema immunitario degli antigeni virali. InterferonAnaloghi nucleosidici della trascrittasi inversa

• Prevenzione

Immunoprofilassi attiva: vaccino contro l'HBV, costituito da  particelle di HBsAg preparate artificialmente con la tecnica del DNA ricombinante (ingegneria genetica). Dal 1991 la vaccinazione è obbligatoria in Italia per tutti i nuovi nati e per i bambini al 12° anno di età e viene particolarmente consigliata alle persone a rischio (conviventi dei portatori ed operatori sanitari).Immunoprofilassi passiva: in caso di esposizione accidentale (es. puntura accidentale con ago contaminato) è possibile somministrare immunoglobuline umane specifiche contro l'HBV, entro 2-4 ore dall'esposizione. La protezione fornita ha una durata di 2-3 settimane.

Ciclo vaccinale iniziale:   -  1^ dose:   tempo 0   -  2^ dose:   dopo 1 mese   -  3^ dose:   dopo 6 mesi Richiami:   -  ogni 4-5 anni, previo controllo del titolo anticorpale   Protezione:   -  il vaccino risulta efficace in oltre il 90% dei casi;   -  l'efficacia viene dimostrata con la presenza di anticorpi      protettivi (HBsAb) alla fine del ciclo vaccinale.

Vaccinazione anti epatite B.

VIRUS DELL’EPATITE D (DELTA) VIRUS DELL’EPATITE D (DELTA) (HDV)(HDV)

• Non appartiene ad alcuna famiglia di virus animali

• genoma: RNA circolare a filamento singolo, complessato con la proteina antigene delta

• envelope contenente HBsAg, derivante da HBV

È quindi necessaria la presenza di HBV!

Trasmissione e Sintomi HDV

• HDV è trasmesso con le stesse modalità di HBV (però trasmissione sessuale è meno frequente)

Il danno epatico è sostanzialmente simile a quello prodotto nelle altre epatiti:

• Ittero• Urine scure• Crampi addominali

Non è disponibile alcun trattamento specifico per HDV

Dato che HDV dipende dalla coinfezione con HBV per la sua replicazione, i metodi utilizzati per la prevenzione dell’infezione da HBV sono efficaci anche nel prevenire quella da HDV

Non esiste un vaccino, quindi gli individui con infezione cronica da HBV possono essere protetti da HDV unicamente limitando la possibilità di esposizione

HDV – Prevenzione e trattamento

Virus dell’ Epatite A (HAV)Virus dell’ Epatite A (HAV)

• Famiglia: Picornaviridae, genere Hepatovirus (virus nudi, capside icosaedrico, di piccole dimensioni, con RNA ss +)

• Epatite A: trasmissione enterica (via oro-fecale)

• esiste un unico sierotipo (no variabilità genetica)

• è la causa di circa il 40% delle epatiti acute

• non provoca infezioni croniche; infezione pregressa conferisce immunità permanente

Caratteristiche generali

HAV

EPATITE A (HAV)

Ingresso attraverso il canale alimentare (consumo di acqua e alimenti contaminati)

Patogenesi (1)Patogenesi (1)

Si moltiplica nelle cellule epiteliali intestinali

Flusso sanguigno

Fegato

• periodo di incubazione di circa 3-6 settimane

• I sintomi clinici sono molto simili a quelli dell’epatite B (anoressia, nausea, vomito, malessere, stanchezza, dolori addominali, ittero), ma meno severi. Durata sintomi: 1-2 settimane

• le infezioni che colpiscono i bambini sono per lo più asintomatiche e anitteriche (sintomatiche senza ittero)

• la gravità della malattia aumenta con l’età (2/3 delle infezioni che colpiscono gli adulti sono itteriche)

• è estremamente rara la comparsa di epatite acuta fulminante

• la malattia non cronicizza, risposta immunitaria efficiente

PROFILASSI:

Vaccino a virus inattivato, raccomandato a persone a rischio (esempio: viaggi in aree a rischio)

Patogenesi (2)Patogenesi (2)

1 49

L’EPATITE C

È UN PROCESSO INFIAMMATORIO A CARICO DEL FEGATO

SECONDARIO AD INFEZIONE DA VIRUS HCV, CARATTERIZATO DA

NECROSI PARENCHIMALE ED INFILTRATO INFIAMATORIO A DECORSO ACUTO O CRONICO

Famiglia: Flaviviridae

Genere: Hepacivirus

Genoma di HCV

HCV: ciclo replicativo

Nucleus

Viral entry & uncoating

Translation & processing(+)

(+)

(-)

(+)

HCV RNAreplicationVirus particle

assembly Replicativeintermediate

• HCV è caratterizzato da un alto grado di eterogeneità genetica dovuta alla mancanza della attività esonucleasica 3’-5’ (funzione“proof-reading”) della RNA polimerasi RNA-dipendente

• Le regioni più eterogenee sono i geni codificanti le proteine dell’envelope E1 ed E2

• L’estremità N-terminale del gene E2 contiene un dominio che è la regione più variabile dell’intero genoma, chiamata HVR1

- HVR1 è il target della risposta immune umorale

VARIABILITA’ GENOMICA (1)

VARIABILITA’ GENOMICA (2)

• GENOTIPI (1-6):- identità di sequenza: 70%

ciascun genotipo comprende un numero variabile di sottotipi:

• SOTTOTIPI (a,b,c,...):- identità di sequenza: 80%

• QUASISPECIE: - complesso di varianti virali strettamente correlate tra

loro riscontrate nello stesso soggetto- omologia di sequenza: 85-98%

La distribuzione geografica dei diversi genotipi dell’HCV

GENOTIPI HCV: DISTRIBUZIONE

I più comuni genotipi in America, Europa e Giappone sono i genotipi 1, 2 e 3

– sottotipo 1a Europa occidentale e Nord America– sottotipo 1b Giappone e Europa meridionale e

orientale– sottotipo 1c Indonesia– sottotipo 2c nord Italia– sottotipo 3b Giappone, Nepal, Thailandia e Indonesia– sottotipo 3c-3f Nepal

• Gen 4 predominante in

- Africa settentrionale

- Africa centrale

- Medio Oriente

• Genotipo 5 predominante in Sud Africa

• Genotipo 6 predominante in Asia (Hong Kong)

GENOTIPI HCV: DISTRIBUZIONE

Distribuzione dei genotipi di HCV in Italia

EPIDEMIOLOGIALa diffusione dell'HCV è elevata in tutto il mondo

• Infezione cronica da HCV: 3-4% della popolazione mondiale (240 milioni di soggetti)

In Italia: 3-12 % della popolazione con gradienteche cresce in senso nord-sud e con l’età

Storia naturale dell’infezione da HCV

Sintomi epatite acuta (incubazione 6-8 settimane):• Dolori muscolari• Nausea • Vomito• Febbre• Dolori addominali • Ittero• Assai raramente (0.1%) si osserva un decorso

fulminante fatale

L’INFEZIONE ACUTA DIVENTA CRONICA IN UNA ELEVATATISSIMA

PERCENTUALE DEI CASI, STIMATA FINO ALL’85%.

IL 10-20% DEI PAZIENTI CON EPATITE CRONICA C SVILUPPA NELL’ARCO DI

20-30 ANNI UNA CIRROSI CHE PUO’ EVOLVERE IN UNA EPATOCARCINOMA

IN CIRCA 1-4 % DEI PAZIENTI PER ANNO.

EVOLUZIONE DELL’INFEZIONE DA HCV

• L’evoluzione a lungo termine dell’infezione è molto variabile. Complessivamente, il 10-20% dei soggetti con epatite cronica da HCV potrà sviluppare, in un periodo di 20-30 anni, la cirrosi epatica

QUASISPECIE E DECORSO CLINICO

Persistenza virale e immune escape

• HCV induce infezione cronica nella maggioranza dei soggetti infetti nonostante una vigorosa risposta immune umorale e cellulare

• Le variazioni genetiche costituiscono una importante strategia per evadere la risposta immune importanza della quasispecie virale

• I diversi cloni di HCV emergenti sono il risultato di una selezione competitiva basata sulla capacità di evasione alla risposta immunitaria umorale e cellulare

Modalità di trasmissione

• Il virus si trasmette prevalentemente attraverso l’esposizione a sangue infetto (trasmissione parenterale):

• Trasfusioni• Uso di siringhe infette• Esposizione professionale• Trasmissione Parenterale Inapparente

(tatuaggi, agopuntura)• Trasmissione sessuale• Trasmissione verticale

Trasfusioni• Dopo il 1985 l'incidenza delle epatiti C post-trasfusionali si era

praticamente dimezzata mediante l'esclusione dalla donazione di sangue delle persone HIV  positive, molti delle quali erano poi risultate coinfettate anche dall'HCV

• Dopo il 1989 l'introduzione dello screening dei donatori per la ricerca dell'HCV ha ulteriormente ridotto i casi di infezione fino allo 0,02% per unità di sangue  trasfusa. Dal 1993 la disponibilità di test più sensibili ha portato questa percentuale allo 0,001%. Pertanto il rischio di contagio trasfusionale attualmente può essere stimato in 1 caso ogni 100.000 unità di sangue trasfuso

Tossicodipendenza

• il virus HCV è molto diffuso in questa popolazione di pazienti, nei quali è anche molto frequente la coinfezione con l'HIV. La tossicodipendenza è il fattore di rischio prevalente per la trasmissione dell'HCV, sia in Europa che negli Stati Uniti.

Esposizione professionale

• l'HCV rappresenta un rischio anche per gli operatori sanitari (contaminazione accidentale con materiale infetto).

Trasmissione Parenterale Inapparente

questa modalità di trasmissione assume una notevole importanza, e giustifica la diffusione dell'infezione anche in persone che non hanno

avuto nessun tipo di esposizione nota al virus. • Strumenti chirurgici non ben sterilizzati: o dentista o agopuntura o ecc.

• Altri strumenti non ben sterilizzati:

o estetista o barbiere o tatuaggi, piercing o ecc.

Trasmissione verticale

• mediamente la percentuale di neonati da madri  HCV positive che hanno contratto l'infezione è di circa il 5-6%. Questa percentuale aumenta notevolmente nel caso la madre abbia la coinfezione HCV+HIV (14-17%). Contrariamente a quanto osservato per la trasmissione dell'HIV, nel caso dell'HCV l'esecuzione del parto con taglio cesareo non si è dimostrata utile nel ridurre il rischio di infezione neonatale, così come non è stata dimostrata la trasmissione dell'infezione mediante l'allattamento, che pertanto non è controindicato.

• Interferone-alfa

• Interferone-alfa + ribavirina

TERAPIATERAPIA

TERAPIATERAPIA*INTERFERONE

Oggi l’INF-alfa viene somministrato nella sua forma coniugata con polietilenglicoli, che ne aumentano la persistenza in circolo

INTERFERONE + RIBAVIRINA

la combinazione IFN alfa e Ribavirina (analogo nucleosidico somministrabile per via orale ) si è dimostrata significativamente superiore alla monoterapia con IFN ed è stata assunta come terapia di prima scelta in particolare per il primo trattamento dei pazienti naive ed il ritrattamento dei pazienti con recidiva dopo iniziale risposta . La probabilità di eliminazione del virus è del 50% per i genotipi 1 e 4 e del 70-80% per i genotipi 2 e 3

PREVENZIONE Un vaccino efficace nei confronti dell’infezione

da HCV non è disponibile. I problemi relativi alla sua messa a punto sono molti: la grande variabilità genomica e la natura quasispecie dell’HCV, e più in generale, le scarse conoscenze sulla patogenesi dell’epatite C, nonché la limitatezza del modello sperimentale.

Pertanto, le uniche forme di prevenzione possibili sono quelle di tipo comportamentale e di igiene sanitaria, quali:

• evitare l'uso in comune di strumenti taglienti o abrasivi (aghi, siringhe, rasoi, spazzolini, forbicine, ecc.);

• evitare pratiche quali tatuaggi e body piercing se effettuate da personale non preparato;

• sterilizzare adeguatamente i presidi medico-chirurgici; • effettuare un adeguato controllo dei donatori di sangue.

• Famiglia: Caliciviridae, virus nudi, con genoma a RNAss +

• trasmissione oro-fecale (acqua e/o alimenti contaminati), scarse condizioni igieniche

Caratteristiche generali

EPATITE E (HEV)

EPATITE E (HEV)

Entrata attraverso la bocca (ingestione)

PatogenesiPatogenesi

Si moltiplica nelle cellule epiteliali intestinali

Flusso sanguigno

Fegato

Sintomi epatite E

• Debolezza• Mal di testa• Febbre• Crampi addominali• Inappetenza• Diarrea• Urine scure• Ittero

• Periodo di incubazionePeriodo di incubazione: mediamente 40 giorni

(range: 15-60 giorni)

• LetalitàLetalità: 1%-3%

gravidanza: 15%-25%

• Gravità della malattiaGravità della malattia: Aumenta con l’età

• Complicazioni cronicheComplicazioni croniche: no

HEV - CARATTERISTICHE CLINICHEHEV - CARATTERISTICHE CLINICHE

Dott.ssa Sara Tremolada

Ospedale San Giuseppe

E-mail: sara.tremolada@unimi.it