Click here to load reader

Liliana Bachs Opioidfarmakologi 27.10

  • View
    220

  • Download
    6

Embed Size (px)

Text of Liliana Bachs Opioidfarmakologi 27.10

  • Liliana Bachs MD PhD

    Avd. dir fortolkningsavdeling, divisjon for rettsmedisinske fag,

    Folkehelseinstituttet

    *

  • Opioider for

    superspesialister: hvordan

    komme seg unna

    Generelt om reseptorer og deres

    viktigste effekter

    Opioider som rusmidler: heroin og

    svidt innom andre opioider og

    ruskontroll

    Opioider i behandling av opioid

    avhengighet: metadon, buprenorfin,

    naltrekson 2

  • Et naturprodukt

  • Terminologi

    Opiater: Betegnelsen for opioidstoffer

    direkte utvunnet fra opiumsvalmuen

    (for eksempel morfin), eller derivater av

    slike (for eksempel heroin)

    Opioider: Stoffer som binder seg til og

    virker hovedsakelig gjennom

    opioidreseptorer

  • *

    Endogene stoffer - endorfiner Morfin (morfin, Dolcontin) Heroin Metadon Buprenorfin (Temgesic, Subutex) Kodein (Paralgin forte), Tramadol (Tramagetic, Nobligan) Tapentadol (Palexia) Etylmorfin (Cosylan), Dextropropoxyfen (Aporex), Fentanyl (Leptanal) Oksykodon (Oxycontin, Oxynorm) Ketobemidon (Ketorax) Petidin Hydromorfon (Palladon)

  • *

    Peroralt

    Sublingualt

    Intravenst

    Vannlselig pulver

    Ikke vannlselig pulver

    Knuste tabletter (obs Dolcontin, Subutex)

    Ryking Chasing the dragon

    Snusing pulver eller knuste tabletter

    Elimineres hurtig (timer i blodet, 2-3 dager i urin)

  • Opioidreseptorer

    Mu (, MOP)

    Delta (, DOP)

    Viktigere perifert, analgesi

    Kappa (, KOP)

    Spinal analgesi

    Nocioceptin og sigmaresptorer

    Se IUPHAR.org

  • Mu-opioidreseptor

    Forskjellige typer (MOP1 ansvarlig for

    supraspinalt effekt)

    Analgesi

    Respirasjonshemming

    Eufori

    Sedasjon

    Avhengighet

    Ulike subunits og

    dimerisering gir variabilitet

  • Variabilitet MOR

    Genet som koder for MOR gir opphav til flere

    mRNA varianter

    SNP singel nukleotid polymorfismer

    Prolinvariant: nrmest ingen respons ved

    stimuli, lav forekomst

    Aspartamvariant: behov for hyere doser ved

    smertebehandling

    G-alelle genotyp assossiert til hyere risiko for

    opioidavhengighet

  • Fullagonister:

    morfin

    heroin

    metadon

    Partiell agonister:

    buprenorfin

    (Subutex)

    Antagonister: Naloxon

    (Narcanti) Naltrexon

    (ReVia)

    No effect

    *

  • *

    Analgesi - smertestillende Hostedempende Respirasjonshemming Slvende, dempende Blodtrykksfall Kvalme og brekninger

    o Forstoppelse

    o Konstriksjon av pupillene

    o Depresjon av immunsystemet

    o Respirasjonshemning

  • *

    Progressivt dosekning for oppn samme

    effekt

    Toleranse forandrer seg raskt, avhengig av

    inntaksmte, dose og doseringsintervall

    Ulik toleranse for ulike effekter

    Manglende toleranse viktig ved sprekk

    Frre stikkmerker

    hranalyse

  • Abstinensreaksjoner

    Symptomer verst etter 2-3 dager og forsvinner vanligvis innen 8-10 dager

    Influensa-lignende Feber

    Smerte

    Svetting

    Gsehud

    Kvalme

    Diar

    Svnlshet

    Rastlshet

    Craving/sug

  • Opioid-toksisitetens onde sirkel

    Respirasjon

    Kompromittert

    sirkulasjon - BT

    Slapp tunge

    opioid

    eliminasjon

    Lungedem

    CO2

    O2

    Renal and hepatisk

    perfusjon

    Cerebral ischemi

    Histamin

    OPIOID

    Aspirasjon

    (silent)

    Luftveisobstruksjon

    Hostedemping

  • heroin dobbelt s potent som morfin

    ddsfall behver ikke vre doserelatert

    ddsfall bde blant kroniske misbrukere og sporadiske

    misbrukere

    injeksjon av heroin ~70-90% av forgiftningsddsfall

    ofte blandingsmisbruk ved ddsfall

    Heroin/morfin

  • 0

    10

    20

    30

    40

    1 2 3 4 5 6 7

    Andel

    (%

    )

    Menn Kvinner

    Antall stoffer pvist

  • Blandingsmisbruk ved heroin/morfin

    forgiftninger

    Benzodiazepiner 50%

    Alkohol 34%

    Cannabis 25%

    Amfetamin 17%

    Ecstasy 2%

    Kokain 2%

    Antidepressiva 8%

  • Hovedsakelig blandningsforgiftninger

    Metadon sjeldent pvist alene:

    Benzodiazepiner et hyppig funn

    Illegale stoffer: THC og amfetamin mest hyppig

    CYP3A4 genetisk SNP variant kan knyttes til

    kt overdose fare, mer prevalente hos de som

    dr av kun metadon (Richards-Waugh, L. et al 2014)

    Metadonrelaterte ddsfall

  • Individuelle farmakologiske egenskaper:

    opioider brukt som rusmiddel

  • Heroin/morfin

    heroin (3,6 diacetylmorfin)

    6-mono-

    acetylmorfin (6-MAM)

    morfin-3-

    glukuronid

    morfin-6-

    glukuronid

    morfin

    t1/2= 2-5 min

    t1/2= 20-40 min

    t1/2= 2-3 timer

    (50%) (10%)

    urin

    kodein t1/2= 3-4 timer

    acetylkodein

    Kodein 6-

    glukuronid

  • DLM FoU 26.03.2010

    BLOD HJERNE

    S.C.

    UT

    SK

    ILL

    EL

    SE

    Heroin

    6-MAM

    Morfin

    Heroin

    Heroin

    6-MAM

    Morfin

  • 6MAM, som er markr for heroininntak kan pvises i urin opptil - 1 dgn og i spytt enda lengre

    Morfin, kodein og etylmorfin har en raskt halveringstid p ca 3 timer og skilles ut av blodet i lpet av noen f timer. Kan pvises i urin i ca 3 dager

    Morfin lav biotilgjengelighet peroral (ca 30%). Misbruk av depotpreparater ved injeksjon

    Kodein og etylmorfin omdannes delvis til morfin hos de fleste gjennom CYP2D6 (obs genetisk polymorfisme)

    Opioider som rusmidler: enkelte

    egenskaper og kontroll

  • Metadon/Buprenorfin har en lang halveringstid. Intoksiksasjoner krever lengre behandling enn heroin/morfin

    Pvises i urin i ca 7 dager etter et inntak. Man m droppe mange doser fr man fr en negativ urinprve!

    Oksykodon: egne hurtigtester, dekstropropoksyfen, fentanyl, pentazocin, petidin, ketobemidon sjeldnere misbuk, ingen hurtigtest tilgjengelig

    Opioider som rusmidler:

    egenskaper og kontroll

  • Opioider brukt i

    substisusjonsbehandling

  • Legemiddelassistert rehabilitering ved

    opiatavhengighet

    Forebygging av Abstinens og rustrang

    Opiatrusing

    Rusing med andre stoffer

    Frafall fra rehabiliteringsprogrammer

    Ulovlige aktiviteter knyttet til finansiering av misbruk

    Sosial rehabilitering

  • RUS

    ABSTINENS

    DD

    Opiatsubstitusjon: Ml og mekanismer

    Timer 24

    Konsentrasjon

  • Metadon farmakologi

    L(R) Metadon med MOR affinitet

    D(S) Metadon ingen relevant MOR affinitet, ansvarlig

    for forlenget QT tid, NMDAr antagonisme som kan

    motvirke opiattoleranse og opiat indusert hyperalgesi.

    20-30% occupancy mlt rett fr neste dose og god

    korrelasjon med serumkonsentrasjon

    Hyere egenaktivitet enn buprenorfin

    EPDD inaktiv, ingen aktive metabolitter

  • Dose-konsentrasjon

    Peroral biotilgjengelighet varierer fra 40 til 90%*.

    T max 1 til 6 timer (2-4)

    T 8-50 timer

    induksjon av sin egen metabolisme

    pH avhengig eliminasjon i urin

    variasjon i CYP3A4 (og i mindre grad CYP2D6) aktivitet

    Interaksjoner med andre medikamenter*

    *Nyttig med serum mlinger.

  • Hiseth G et al 2014

  • Buprenorfin (Subutex, Suboxone)

    Buprenorfin godkjent i 2000 i Norge, brukt fra 2002. Tas som sublingualtabletter (m absorberes i

    munnslimhinnen). 25-50 ganger mer potent enn morfin 1000 ganger strre affinitet for MOR enn morfin Langsom assossiasjon/dissosiasjon til MOR Partiell agonist (takeffekt)

  • https://www.drugs-forum.com/forum/showthread.php?t=198827

    Buprenorfin: Hy affinitet, hy potens, lav

    effektivitet

  • En teoretisk modell for dose-effekt-forholdene for buprenorfin og

    metadon. Firkanten representerer det doseomrdet som anvendes

    klinisk. Buprenorfin anvendes i langt lavere doser enn metadon,

    men nr en platfase i det aktuelle effektomrdet. Teoretisk sett vil

    metadon n sin eventuelle platfase ved strre effekter

    Buprenorfin i legemiddelassistert rehabilitering av heroinavhengige,J. Bramness et al. Tidsskrift for den norske

    legeforening, 2002; 122 .

  • Bup kinetikk

    34

    T 1/2 ca 22 timer

    Tmax ca 2 timer

    Biotilgjengelighet sublingual tablett

    20-40%

    Norbup. aktiv metabolitt

    16 mg

  • 35

    CYP3A4

    Fig 2. Oversikt over buprenorfinets metabolisme.

  • Buprenorfin i blod og okkuperte MOR

    36

    Eksponensielt, ikke liner,

    forhold bup i serum til

    okkuperte reseptorer.

    Den hye affiniteten

    gjr at konsentrasjonen

    er hyere i hjernen enn i

    serum slik at effekten

    taper seg saktere enn

    fall i konsentrasjonen.

    Greenwald 2007 Greenwald 2007

  • Buprenorfin MOR occupancy

    2 mg/dgn 24-47% MOR okkupert

    16 mg/dgn 80-92 %

    32 mg/dgn 89-98 %

    Occupancy korrelerer med opiat

    abstinenssymptomer og med effekt av

    andre MOR agonister

    37

  • MOR occupancy etter siste dose av 16 mg

    buprenorfin mlt med radiomerket c

Search related