Liliana Bachs MD PhD
Avd. dir fortolkningsavdeling, divisjon for rettsmedisinske fag,
Folkehelseinstituttet
*
Opioider for
superspesialister: hvordan
komme seg unna
Generelt om reseptorer og deres
viktigste effekter
Opioider som rusmidler: heroin og
svidt innom andre opioider og
ruskontroll
Opioider i behandling av opioid
avhengighet: metadon, buprenorfin,
naltrekson 2
Et naturprodukt
Terminologi
Opiater: Betegnelsen for opioidstoffer
direkte utvunnet fra opiumsvalmuen
(for eksempel morfin), eller derivater av
slike (for eksempel heroin)
Opioider: Stoffer som binder seg til og
virker hovedsakelig gjennom
opioidreseptorer
*
Endogene stoffer - endorfiner Morfin (morfin, Dolcontin) Heroin Metadon Buprenorfin (Temgesic, Subutex) Kodein (Paralgin forte), Tramadol (Tramagetic, Nobligan) Tapentadol (Palexia) Etylmorfin (Cosylan), Dextropropoxyfen (Aporex), Fentanyl (Leptanal) Oksykodon (Oxycontin, Oxynorm) Ketobemidon (Ketorax) Petidin Hydromorfon (Palladon)
*
Peroralt
Sublingualt
Intravenst
Vannlselig pulver
Ikke vannlselig pulver
Knuste tabletter (obs Dolcontin, Subutex)
Ryking Chasing the dragon
Snusing pulver eller knuste tabletter
Elimineres hurtig (timer i blodet, 2-3 dager i urin)
Opioidreseptorer
Mu (, MOP)
Delta (, DOP)
Viktigere perifert, analgesi
Kappa (, KOP)
Spinal analgesi
Nocioceptin og sigmaresptorer
Se IUPHAR.org
Mu-opioidreseptor
Forskjellige typer (MOP1 ansvarlig for
supraspinalt effekt)
Analgesi
Respirasjonshemming
Eufori
Sedasjon
Avhengighet
Ulike subunits og
dimerisering gir variabilitet
Variabilitet MOR
Genet som koder for MOR gir opphav til flere
mRNA varianter
SNP singel nukleotid polymorfismer
Prolinvariant: nrmest ingen respons ved
stimuli, lav forekomst
Aspartamvariant: behov for hyere doser ved
smertebehandling
G-alelle genotyp assossiert til hyere risiko for
opioidavhengighet
Fullagonister:
morfin
heroin
metadon
Partiell agonister:
buprenorfin
(Subutex)
Antagonister: Naloxon
(Narcanti) Naltrexon
(ReVia)
No effect
*
*
Analgesi - smertestillende Hostedempende Respirasjonshemming Slvende, dempende Blodtrykksfall Kvalme og brekninger
o Forstoppelse
o Konstriksjon av pupillene
o Depresjon av immunsystemet
o Respirasjonshemning
*
Progressivt dosekning for oppn samme
effekt
Toleranse forandrer seg raskt, avhengig av
inntaksmte, dose og doseringsintervall
Ulik toleranse for ulike effekter
Manglende toleranse viktig ved sprekk
Frre stikkmerker
hranalyse
Abstinensreaksjoner
Symptomer verst etter 2-3 dager og forsvinner vanligvis innen 8-10 dager
Influensa-lignende Feber
Smerte
Svetting
Gsehud
Kvalme
Diar
Svnlshet
Rastlshet
Craving/sug
Opioid-toksisitetens onde sirkel
Respirasjon
Kompromittert
sirkulasjon - BT
Slapp tunge
opioid
eliminasjon
Lungedem
CO2
O2
Renal and hepatisk
perfusjon
Cerebral ischemi
Histamin
OPIOID
Aspirasjon
(silent)
Luftveisobstruksjon
Hostedemping
heroin dobbelt s potent som morfin
ddsfall behver ikke vre doserelatert
ddsfall bde blant kroniske misbrukere og sporadiske
misbrukere
injeksjon av heroin ~70-90% av forgiftningsddsfall
ofte blandingsmisbruk ved ddsfall
Heroin/morfin
0
10
20
30
40
1 2 3 4 5 6 7
Andel
(%
)
Menn Kvinner
Antall stoffer pvist
Blandingsmisbruk ved heroin/morfin
forgiftninger
Benzodiazepiner 50%
Alkohol 34%
Cannabis 25%
Amfetamin 17%
Ecstasy 2%
Kokain 2%
Antidepressiva 8%
Hovedsakelig blandningsforgiftninger
Metadon sjeldent pvist alene:
Benzodiazepiner et hyppig funn
Illegale stoffer: THC og amfetamin mest hyppig
CYP3A4 genetisk SNP variant kan knyttes til
kt overdose fare, mer prevalente hos de som
dr av kun metadon (Richards-Waugh, L. et al 2014)
Metadonrelaterte ddsfall
Individuelle farmakologiske egenskaper:
opioider brukt som rusmiddel
Heroin/morfin
heroin (3,6 diacetylmorfin)
6-mono-
acetylmorfin (6-MAM)
morfin-3-
glukuronid
morfin-6-
glukuronid
morfin
t1/2= 2-5 min
t1/2= 20-40 min
t1/2= 2-3 timer
(50%) (10%)
urin
kodein t1/2= 3-4 timer
acetylkodein
Kodein 6-
glukuronid
DLM FoU 26.03.2010
BLOD HJERNE
S.C.
UT
SK
ILL
EL
SE
Heroin
6-MAM
Morfin
Heroin
Heroin
6-MAM
Morfin
6MAM, som er markr for heroininntak kan pvises i urin opptil - 1 dgn og i spytt enda lengre
Morfin, kodein og etylmorfin har en raskt halveringstid p ca 3 timer og skilles ut av blodet i lpet av noen f timer. Kan pvises i urin i ca 3 dager
Morfin lav biotilgjengelighet peroral (ca 30%). Misbruk av depotpreparater ved injeksjon
Kodein og etylmorfin omdannes delvis til morfin hos de fleste gjennom CYP2D6 (obs genetisk polymorfisme)
Opioider som rusmidler: enkelte
egenskaper og kontroll
Metadon/Buprenorfin har en lang halveringstid. Intoksiksasjoner krever lengre behandling enn heroin/morfin
Pvises i urin i ca 7 dager etter et inntak. Man m droppe mange doser fr man fr en negativ urinprve!
Oksykodon: egne hurtigtester, dekstropropoksyfen, fentanyl, pentazocin, petidin, ketobemidon sjeldnere misbuk, ingen hurtigtest tilgjengelig
Opioider som rusmidler:
egenskaper og kontroll
Opioider brukt i
substisusjonsbehandling
Legemiddelassistert rehabilitering ved
opiatavhengighet
Forebygging av Abstinens og rustrang
Opiatrusing
Rusing med andre stoffer
Frafall fra rehabiliteringsprogrammer
Ulovlige aktiviteter knyttet til finansiering av misbruk
Sosial rehabilitering
RUS
ABSTINENS
DD
Opiatsubstitusjon: Ml og mekanismer
Timer 24
Konsentrasjon
Metadon farmakologi
L(R) Metadon med MOR affinitet
D(S) Metadon ingen relevant MOR affinitet, ansvarlig
for forlenget QT tid, NMDAr antagonisme som kan
motvirke opiattoleranse og opiat indusert hyperalgesi.
20-30% occupancy mlt rett fr neste dose og god
korrelasjon med serumkonsentrasjon
Hyere egenaktivitet enn buprenorfin
EPDD inaktiv, ingen aktive metabolitter
Dose-konsentrasjon
Peroral biotilgjengelighet varierer fra 40 til 90%*.
T max 1 til 6 timer (2-4)
T 8-50 timer
induksjon av sin egen metabolisme
pH avhengig eliminasjon i urin
variasjon i CYP3A4 (og i mindre grad CYP2D6) aktivitet
Interaksjoner med andre medikamenter*
*Nyttig med serum mlinger.
Hiseth G et al 2014
Buprenorfin (Subutex, Suboxone)
Buprenorfin godkjent i 2000 i Norge, brukt fra 2002. Tas som sublingualtabletter (m absorberes i
munnslimhinnen). 25-50 ganger mer potent enn morfin 1000 ganger strre affinitet for MOR enn morfin Langsom assossiasjon/dissosiasjon til MOR Partiell agonist (takeffekt)
https://www.drugs-forum.com/forum/showthread.php?t=198827
Buprenorfin: Hy affinitet, hy potens, lav
effektivitet
En teoretisk modell for dose-effekt-forholdene for buprenorfin og
metadon. Firkanten representerer det doseomrdet som anvendes
klinisk. Buprenorfin anvendes i langt lavere doser enn metadon,
men nr en platfase i det aktuelle effektomrdet. Teoretisk sett vil
metadon n sin eventuelle platfase ved strre effekter
Buprenorfin i legemiddelassistert rehabilitering av heroinavhengige,J. Bramness et al. Tidsskrift for den norske
legeforening, 2002; 122 .
Bup kinetikk
34
T 1/2 ca 22 timer
Tmax ca 2 timer
Biotilgjengelighet sublingual tablett
20-40%
Norbup. aktiv metabolitt
16 mg
35
CYP3A4
Fig 2. Oversikt over buprenorfinets metabolisme.
Buprenorfin i blod og okkuperte MOR
36
Eksponensielt, ikke liner,
forhold bup i serum til
okkuperte reseptorer.
Den hye affiniteten
gjr at konsentrasjonen
er hyere i hjernen enn i
serum slik at effekten
taper seg saktere enn
fall i konsentrasjonen.
Greenwald 2007 Greenwald 2007
Buprenorfin MOR occupancy
2 mg/dgn 24-47% MOR okkupert
16 mg/dgn 80-92 %
32 mg/dgn 89-98 %
Occupancy korrelerer med opiat
abstinenssymptomer og med effekt av
andre MOR agonister
37
MOR occupancy etter siste dose av 16 mg
buprenorfin mlt med radiomerket c
