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XXXI Congreso Nacional de la SEMI II Congreso Ibérico de Medicina Interna VII Congreso de la Sociedad Asturiana de Medicina Interna
Mesa redonda 12: Novedades en diabetes
LIRAGLUTIDA: PARÁMETROS DE CONTROL GLUCÉMICOS Y RIESGO
CARDIOVASCULAR
Dr. Miguel Camafort BabkowskiServicio de Medicina Interna. Hospital de Móra d'Ebre
Institut d'Investigació Sanitària "Pere Virgili". Universitat Rovira i Virgili
Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano
• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
Desafíos en la DM2: Limitaciones de los tratamientos previos
Hipoglucemias
Gananciaponderal
Eficacia?
Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
Liraglutida: Estructura y propiedades
GLP-1 humano Liraglutida
Ácido grasoC-16
(palmitoyl)
Vida media ≈ 1.8minutos
Vida media ≈ 13horas
• Análogo de GLP-1 (homología ~ 97%)
• Auto-asociación en tejido subcutáneo
• Unión a albumina: resistente a DPP IV
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664-1669
Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
LiraglutidaEfecto normoglucemiante glucosa-dependiente
Liraglutida Placebo
Insu
lin
a (
pm
ol/
kg/m
in)
Minutos
1
0
0 60 120 180 240
Glu
cag
on
(pq/m
l)
Minutos0 60 120 180 240
40
80
120
160 77 67 54 41Glucosa (mg/dl)
77 67 54 41Glucosa (mg/dl)
Media±SEMDM2 n=11Nauck et al. Diabetes 2003;52(Supl. 1):A128
Liraglutida: Estructura y propiedades
• Análogo de GLP-1 humano (homología = 97%)
• Capacidad de auto-asociación en téjido subcutáneo y unión al albumina vida media permite administración única diaria
• Efecto insulinotrópico glucosa-dependiente bajo riesgo de hipoglucemia
• Descenso de apetito y retraso del vaciamiento gástrico pérdida de peso
• Mejoría de presión arterial y marcadores de riesgo cardiovascular
• Mejoría de función células β
Liraglutida: Análogo del GLP-1 humano
• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
Liraglutida : LEAD publicaciones
Estudio Autor RevistaLEAD-1 (SU) Marre et alLEAD-2 (Met) Nauck et alLEAD-3 (Mono) Garber et alLEAD-4 (Met + TZD) Zinman et al
LEAD-5 (Met + SU)
Russell-Jones et al
LEAD-6 (vs exenatide) Buse et al
LEAD-6 (switch) Buse et al1860 (vs sitagliptin) Pratley et al
Programa LEAD: Reducciones en la HbA1c con liraglutida
Combinada con metLEAD 2
Combinada con SULEAD 1
Combinada con Met + TZD LEAD 4
Combinada con Met + SU LEAD 5
Cam
bio
en H
bA
(%)
1c -0.4
0.0
-0.2
-0.6
-0.8
-1.0
-1.2
-1.4-1.6
-1.3*
-1.5*
-1.1*
MonoterapiaLEAD 3
51% 43%
-1.0 -1.0
-0.8*
-1.1* -1.1*
-0.5
-1.0
-0.4
-1.1
-0.5
A1c % Basal 8.3 8.18.68.58.38.68.58.2 8.28.6 8.6 8.48.4 8.4
-1.1*
-0.8
Combinada conMet y/o SULEAD 6
8.2 8.1
-1.5*
Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida
Significativo *vs. comparadorLEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 32:1224–1230, 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55 (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: 39–47 (LEAD 6)
Resultados: HbA1c a 104 semanas
7.5%7.1%6.9%
Pacientes que completaron el estudio a 2 años (PP)
Media ±2SE
Datos de archivo (LEAD 3 extensión a 2 años)
Programa LEAD: reducción de peso con liraglutidaCam
bio
de
pes
o (
kg)
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0 -1.8*-2.0*
51% 43%
-2.6*
-2.1*-2.5*
-1.0*
+1.1
-2.8*
+1.6
+0.6
-2.5
-3.0-3.2
-2.9
-3.5
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
+1.0
+0.3*
-0.2*
+2.1
* p<0.05 vs. el comparador
Combinada con SULEAD 1
Combinada con metLEAD 2
Combinada con Met + TZD LEAD 4
Combinada con Met + SU LEAD 5
MonoterapiaLEAD 3
Combinada con Met y/o SULEAD 6
Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida
LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Marre et al. Diabetic Medicine 2009; 26: 268–78 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetes Care 32:1224–1230, 2009; (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia. 2009 Oct;52(10):2046-55 (LEAD 5); Buse et al. Lancet 2009; 374: 39–47 (LEAD 6)
Programa LEAD: liraglutidaReducción de grasa visceral
Liraglutida 1.8 mg/d
Liraglutida 1.2 mg/d
Glimepirida 4 mg/d
+El 86% de la pérdida depeso es tejido adiposo
Metformina2000 mg/d
Tejido adiposo corporal medido por densitometría dual de rayos X (DEXA)
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
∆Tej
ido a
dip
oso
(kg
, %
)
*-1.6 kg
-1.2%*
+0.4%
-25
-20
-15
5
0
5
10
-10
-17.1 -16.4
-4.8 -7.8* -8.5*
+3.4
Tejido adiposo medido por tomografía computarizada (TAC)
Visceral Subcutáneo
∆Tej
ido a
dip
oso
(%
)
-1.1%*
*-2.4 kg
+1,1 kg
n=160* p < 0.05 vs. comparadorJendle J. et.al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12):1163-72.
Cambio en el peso corporal en el tiempo: Pacientes que completan 2 años de estudio
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Time (weeks)
Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride 8 mg
-2.8 kg
-2.3 kg
+1.0 kg
Cam
bio
en
el
peso
(kg
)
• La circunferencia de la cintura disminuye 3,0 cm con liraglutida 1,8 mg y aumenta 0,4 cm con glimepirida (p<0.0001
Los datos son medias (SD)
Garber et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1): A42 (abstract 162-OR)
Programa LEAD: liraglutidaEfectos adversos: náusea
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Time (weeks)
Subje
cts
(%
)
Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg GlimepirideProporción de sujetos con náusea por semana y tratamiento
Paci
ente
s (%
)
Semanas
Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida
Guía de práctica clínica
Para disminuir la intensidad de la náusea si ésta se produce (2.8%)
controlar las cantidades ingeridas
evitar ingesta de alimentos grasos
retrasar el incremento de dosis
administración de antiemético de forma transitoria
Garber et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD 3)
Liraglutida Análogo del GLP-1 humano
• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
Liraglutida vs. terapias antidiabéticasResultados combinados
Ins. Glargina 24 IU/d
25%
Liraglutida 1.8 mg
78%
Exenatida 10 μg/BID
72%
75%
Liraglutida 1.2 mg
Glimepirida 4 mg
27%
21%Glimepirida 8 mg
Rosiglitazona 4 mg
15%
EASD 2009
Liraglutida Análogo del GLP-1 humano
• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
Distribución del Receptor de GLP 1
Expresión de GLP-1:modelo en ratón
Endotelio y celula muscular lisa
CardiomiocitosEndocardio
Ban et.al. Circulation, 2008
El GLP-1 tiene efectos mediados por su unión al receptor y efectos independientes de esta
unión
GLP-1Dependiente de GLP-1R
GLP-1 (7-36)
Independiente GLP-1R
DPP-4GLP-1 (9-36)
•Acción no-inotrópica
•Modesta captación de glucosa
•Recuperación post-isquémica
•Vasodilatación mediante NO/cGMP rutas
•Acción inotrópica
•Captación de glucosa
•Ischemic preconditioning
•Leve acción vasodilatadora
Contenidos
1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial
3. Mejora en los biomarcadores de riesgo CV4. Reducción de la presión arterial sistólica
Liraglutida incrementa la supervivencia y reduce la mortalidad debida a ruptura
cardíaca en ratones
• Liraglutida mejoró la supervivencia, con un pico de efectoentre los días 3 a 5 despues del infarto de miocardio
n=60 por grupo
Liraglutida 200 μg Placebo
50 10 15 20 25 30
20
40
60
80
100
Surv
ival
(%
)
20 4 6 8 10 12 14 16
DaysDays
Supervivencia Total Muerte por ruptura cardíaca
4
8
12
16
20
Dea
d m
ice
(n)
Liraglutida 75 μg
Noyan-Ashraf et al. Circulation 2007;116 (II_200): Abstract 1004
El GLP-1 nativo mejora la función ventricular izquierda en pacientes con alto riesgo
cardíaco
Cambio medio(%) en fracción de eyección de
Ventriculo Izquierdo(FEVI)
Cambio medio en el score de motilidad de la pared por secciones
A.S
.E R
egio
nal W
all M
otio
n S
core
FEV
I (%
)
GLP-1Control
0
102030
40
50
Basal Post IV GLP-1
p<0.01
0
1
2
3
Basal Post IV GLP-1
p<0.01
Media ± DE.Post IV GLP-1 = post 72-h infusion IV GLP-1A.S.E. = American Society of Echocardiography
Nikolaidis LA et al. Circulation 2004;109:962-5
Contenidos
1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial3. Mejora en los biomarcadores de riesgo CV4. Reducción de la presión arterial sistólica
*p<0.05 comparando salino y GLP-1
Cam
bio
en D
MF
(%) d
e ba
sal
Control (salino)
GLP-1
Media ± DE.DMF = Dilatación mediada por flujo (vasodilatación dependiente de endotelio)
El GLP-1 nativo mejora la función endotelial en pacientes con DM2
0
1
2
3
5
6
7
4
Efecto de GLP-1 en la vasodilatación
dependiente de endotelio
Nystrom T et al, Am J Phsiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-15.
Contenidos
1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial3. Mejora en los biomarcadores de riesgo
CV4. Reducción de la presión arterial sistólica
Liraglutida mejora los biomarcadores de riesgo cardiovascular
14 semanas de tratamiento con liraglutida 1.90 mg/d
–20%
–38%
–25%
–40
–30
–20
–10
0PAI-1 BNP CRP
–22%
Trigliceridos1
% Cam
bios vs placeb
o
p<0.05 p<0.01 NS p=0.01
p vs. placebo;PAI-1 = Inhibidor de activación de plasminogeno; BNP = péptido natriuretico B; CRP = proteina C reactiva
Courrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.
Contenidos
1. Efectos beneficiosos sobre el miocardio2. Mejora en la función endotelial3. Mejora los biomarcadores de riesgo CV 4. Reducción de la presión arterial sistólica
Liraglutida reduce consistentemente la presión arterial sistólica
Cam
bio
s en
PAS (
mm
Hg)
combinacion SU
LEAD 1
combinacion Metformina
LEAD 2
combinacionMet + TZD
LEAD 4
combinacionMet + SU
LEAD 5
Mono-terapiaLEAD 3
Met y/o SU
LEAD 6 1
-5
-6
-7
-4
-3
-2
-1
0
-0.7
-6.7
-2.8
0.4
-2.6-2.8
-5.6
0.5
-0.9
-2.0-2.1-2.3 -2.5
**-3.6
-4.0* *
***
**
-1.1
Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina ExenatidaPlacebo
Total. ***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. basal
Marre M, et al. Diabetic Medicine 2009; 10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x (LEAD-1); Nauck MA, et al. Diabetes Care 2009; 32; 84–90 (LEAD-2); Garber A, et al. Lancet 2009; 373 (9662): 473–481 (LEAD-3); Zinman B, et al. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S359 (Abstract 898) (liraglutide 1.8 mg, LEAD-4); Zinman B, et al. Diabetes Care in press (liraglutide 1.2 mg, LEAD-4); data on file (LEAD-5); Blonde et al. Can J Diabetes 2008; 32 (Suppl.): Abstract 107 (LEAD-6)
GLP-1 mejora la excreción de sodio en hombres obesos
100
150
200
Plac
ebo
GLP-
1
Creatinina140
20
40
60
80
100
120
0
Plac
ebo
GLP-
1
0
10
Plac
ebo
GLP-
1
Exc
reci
on u
rinar
ia N
a+
(mm
ol/1
80 m
in)
Exc
reci
on u
rinar
ia H
+
(mm
ol/1
80 m
in)
Na+ H+
acla
ram
ient
o cr
eatin
ina
(ml/
min
)
p<0.05
Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3055–61
Liraglutida Análogo del GLP-1 humano
• Desafíos de la diabetes tipo 2
• Liraglutida
• Programa LEAD
Eficacia y seguridad
• Comparación con otras terapias antidiabéticas
• Efectos cardiovasculares de GLP-1
•Conclusiones
Resumen• GLP-1:– Protege al miocardio de la isquemia en animales– Mejora la función de Ventriculo Izquierdo en pacientes con alto
riesgo cardíaco– Mejora la función endotelial en voluntarios sanos y en pacientes
con diabetes tipo 2– Mejora la excreción de sodio en obesos
• Liraglutida:– Mejora la función del miocardio y la supervivencia en modelos
animales de IM– Mejora los biomarcadores de riesgo cardiovascular en diabetes
tipo 2– Reduce la presión sistólica en el tratamiento de la diabetes tipo
2
Conclusiones: Resumen
Liraglutida
en administración en única dosis diaria ejerce efectos beneficiosos significativos y sostenidos:
Tensiónarterialsistólica
FunciónCelular
βHbA1c*
mínimo riesgo hipogluc.
Peso
¡¡Muchas Gracias!Muchas Gracias!