Lívia Diogo SousaConsulta de doenças desmielinizantes HUC

ESCLEROSE MÚLTIPLA

4º ANO DE MEDICINA

O que é a Esclerose Múltipla? Doença inflamatória, desmielinizante e degenerativa

do SNC

Início no adulto jovem

Padrão mais frequente - evolução por surtos

Maior causa de incapacidade por doença neurológica

não traumática

Prevalência Portugal 50/100000 (Dr João Sá)

EM Patologia

Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal)

J.Cruveillier (1781-1874)

R. Carswell (1793-1857)

Charcot 1825-1893

Condução nervosa normal e na EM

Doenças desmielinizantes

SNP Sindroma de Guillain

Barré Polineuropatia

Inflamatória Crónica Polineuropatia

Inflamatória Crónica

Recorrente

SNC Encefalomielite pós

infecciosa (ADME) Esclerose múltipla

forma primária progressiva ±15%

Esclerose múltipla protótipo forma Surto-

Remissão

Sintomas iniciais na EM

Fraqueza em 1 ou + membros 40% Nevrite óptica 22% Parestesias 21% Diplopia 12% Vertigem 5% Alterações da micção 5% Outros < 5%

Sintomas “major” na MS / sistemas envolvidos

Nevrite óptica...............................................N. Óptico

Espasticidade e FM...................................Sist. Motor

Disestesias,formigueiros,queimar...............Sist.sensitivo

Incoodenação desequilíbrio e tremor................Cerebelo

Diplopia,disfagia disfonia.......................Tronco cerebral

Disfunção da bexiga, intestino e sexual.......Autonómicos

Depressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentais

Fadiga e sintomas paroxísticos

ESTUDOS GENÉTICOS EM GÉMEOS

IRMÃOS

HHVHSV,VZ,HHV-6 EBV

Vitamina D

Tabagismo

EM gémeos 30%História Familiar 18%Probabilidade de um portador de EM ter 1 filho c EM 4%

Desregulação da Resposta

Imune

Alterações degenerati

vasInflamação

do SNC

EM Formas clínicas

Adaptado -Lublin 1999

Secundária Progressiva a seguir a Surto-Remissão

Primária progressivaPrimária Progressiva c/ surtos

Surto Remissão

EM:história natural da doença com surtos

Tempo

Sub-clínica Mono-sintomatica Surto-Remissão Secundária Progressiva

Surtos

Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000;343:938; Weinshenker et al. Brain. 1989;112:133;

Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295.

Volume cerebral

carga lesiona T2

RM: actividade aguda (novas e Gd+)

Disfunção cognitivaCarga lesional T1 Buracos negros

Forma Surto-Remissão

Mais frequente 80-85% casos

Evolui por episódios de agravamento

neurológico “surtos” (24H a 1 Mês)

Após um surto a recuperação espontânea

“parcial” é a regra

Há tendência a um acumular da incapacidade

ao longo do tempo

Não há relação directa entre nº de surtos /

incapacidade

Critérios essenciais de diagnóstico de EM

Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e espaço

Exclusão de condições capazes de originar quadro clínico semelhante

Diagnóstico diferencial

Doenças Autoimunes• Encefalomielite Aguda Dessiminada• LES• S Sjögren• Behecet• Poliarterite Nodosa• Sarcoidose

Doenças Infecciosas• Lyme• Sífilis• HIV

Outras• Adrenoleucodistrofia• Citopatias Mitocondriais• Malformação Arnold Chiari• Déficit de B12• AVC• Trauma

MS-critérios de diagnóstico Mc Donald

Clínica Lesões objectivas Exames Complementares

2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS

2 ou + 1 RMNce+++ / LCR + e RMNce 2 ou outro surto c/ outra localização

1 2 ou + disseminação no tempo por RMN ou 2º surto

1 ( CIS ) 1 disseminação no espaço por RMN ou LCR + e MRI 2 consistente c/ MS

Progressiva 1 LCR + e RMNce 9 lesões T2 ou RMN medular 2 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e RMN medular 1 ou RMN ce 4-8 lesões T2 e VEP+ ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular 1 e PEV+

2005

Critérios de Mc Donald 2010Disseminação espaço Disseminação tempo

Pelo menos 3 de 4:• ≥ 1 lesão com realce

com gadolinium (Gd+) ou 9 lesões hiperintensas em T2

• ≥ 1 lesão infratentorial

• ≥ 1 lesão justacortical• ≥ 3 lesões peri-

ventriculares

Pelo menos 1 de 2:•Lesão Gd+ em RMN ≥ 3 meses após o início do evento clínico, com diferente localização

•Nova lesão em T2 em RMN ≥ 30 dias após o início do evento clínico

Critérios de McDonald 2005

Diagnóstico diferencialexames complementares

Ressonância Magnética Nuclear

Estudo do Liquor Cefalorraquideo citoquímico e electroforético

Potenciais Evocados Visuais

Somatossensitivos

Auditivos

Motores

Estudos bioquímicos e serológicos do sangue

http://www.msreversed.com/picts/2MRI.jpg

Bandas Oligoclonais no liquor cefalorraquídeo

normal anormal

LCR LCR

Bandas Oligoclonais

ausentes

Bandas Oligoclonais

presentes

Potenciais Evocados Visuais

normal

anormal

Características da EM

Autoimune?

Lesões desmielinizantes espalhadas

pelo SNC “placas”

Diferentes sítios atingidos em

tempos diferentes

Dois fenómenos patológicos essenciais: Inflamatório – responsável pelos

surtos

Degenerativo – responsável pela fase progressiva a outras doenças

Qual é o 1º ?

Padrões de Demielinização

I – Demielinização

15%

mediada por macrofagos ( imunidade celular)

inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia

II – Demielinazação

58%

Anticorpos e complemento

( imunidade celular +humural)

inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e microglia +Anticorpos activação do complemento dirigidos contra componentes da mielina

C.F. Lucchinetti, H. Lassmann

Padrões Imunopatológicos

Padrões de Demielinazaçãofase precoce activa

III – Distrofia Distal do Oligodendrocito

26%

Inflamação Cels T +Macrófagos +

vasculite + Degenerescência distal OG-apoptosis OG -remielinização limitadaÞ Causa : Hypoxia, Virus?

(PML)

IV- Lesão Primária do Oligodendrocito

1%

Desimelinização secundaria associada a Macrófagos

(inflamação Tipo I, mas… periplaca)

Degenerescência extensa dos OG!

Causa: Defeito Genético dos OG?

C.F. Lucchinetti, H.Lassmann

Reação inflamatória e destruição da mielina

4 padrões

1-desmielinização por macrofagos

2-desmielinização por macrofagos

imunoglobulinas e complemento

3-desmielinização c/ alteração da parte mais

distal dos oligodendrócitos e apotosis destes

4-degeneração primária dos oligodendrócitos

c/destruição secundária da mielina

Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions. Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, regardless of the disease duration

EM - alterações observáveis nos estudos patológicos: Edema Inflamação Desmielinização Remielinização Gliose (esclerose- cicatriz) Lesão do axónio

Consequência da inflamação trans-secção axonal Processo degenerativo

Imunomodulação na EM-Conceito clássico

CÉLULASPRO-INFLAMATÓRIAS

CÉLULASREPARADORAS

Th1Th2

INF-γ, TNF α/β

IL-1, 2 e 12, IL17

Macrófagos

INF- β, TGF β

IL-4, 5, 6 e 10

Cel. Β, ac. Neutralizantes e IgE

Inflamação e neurodegeneração na EM

Adapted from Bar-Or, The Immunology of Multiple Sclerosis

Progressão da doença

Inflamação início periférico

Neurodegeneração e/ou inflamação compartimentalizada SNC

Abordagem terapêutica na EM

Tratamento Modificador da Doença

Tratamento dos Surtos

Tratamento dos Sintomas

Reabilitação - multidisciplinar

Metilprednisolona -1g IV / 3 - 5 dias Casos + graves é possível efectuar 7-10 dias A dose pode variar 0.5g -2g/dia Possível repetir o ciclo se necessário Alguns médicos fazem “desmame”

Plasmaferese - surtos graves !!! Enquanto não há défices fixos

(só até aos 3 meses) útil 40% dos casos Formas tipo 2 (tumefactivas )

Tratamento dos Surtos

EM - fármacos aprovados

• Interferon β1-b sc -dias alternados – Betaferon, Extavia ®

• Interferon β1-a im -1/sem - Avonex ®

• Interferon β1-a sc 3x/sem

• Mitoxantrona - 12mg/m2 3/3 M ≤140mg (100mg)

• Acetato de Glatirâmero- sc/dia Copaxone ®

• Natalizumab - IV

• Fingolimod Oral Cap 0.5mg/d Gilenya ®

22 µg –Rebif 22 ®

44 µg –Rebif 44 ®

300mg/1x mês Tysabri ®

1993

1996

1998

2002

2004

2006

2012

2011

TAXA ANUAL DE SURTOS-ENSAIOS “PIVOT”

ITT ANALYSIS – TODOS OS DOENTES AVALIADOS AOS 24 MESES

Betaf Avonex Rebif Copax Tysabri Gylenia0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

PlaceboActive44ug

Adapted from Kappos L Neurol Clin 23 (2005) 189-214

34%

29%

32%

32%

N=172 N=560 N=215 N=942

68%

54%

N=338 N=1272

Taxa anual de Surtos- Ensaios“Pivot” ITT Analysis – todos os doentes avaliados aos 24 meses

Fármaco Freq surtos Severidade RM

Progressão incapacidade

INF-β A B BCopaxone A C CMitoxantrone B NA CNatalizumabFingolimod

A A A

Terapêuticas Imunomoduladoras na EM

Níveis de Evidência

Adapatação AAN 2007 – não incluido Fingolimod (aprovado 2010)

NATALIZUMAB e Fingolimod: indicações EMA

1. Resposta insuficiente ao INF-β

≥ 1 surto no ano anterior sob terapia + ≥ 9 lesões em T2 ou > 1 lesão Gd+

2. EM severa com evolução rápida ≥ 2 surtos incapacitantes no ano anterior + >1 lesão Gd + ou carga lesional T2

Monoterapia formas Surto-Remissão

Doentes:

Diagnóstico de PML Suspeita clínica

Início subagudo, progressivo Sintomas atípicos

Sinais e sintomas corticais Alterações do comportamento e neuropsicológicas Defeitos visuais retroquiasmáticos Hemiparésia

RMce LCR-JCV DNA repetir se 1º negativo

Stop Natalizumab !

EM - fármacos emergentes orais

Teriflunamida

BG 12

Laquinomod

2012

Estudos concluídos

EM – anticorpos monoclonais

Alemtuzumab

Daclizumab

Ocrelizumab

2012

Em fase 3

Estudos concluídos

PROGNÓSTICO VITAL

Ligeiramente diminuído (estudos mais recentes)

75% de sobrevivência aos 25 anos Redução da esperança de vida 15% aos

25 anos fumar 1 maço cigarros /dia

Estudo Dinamarquês T.médio: 28A - Masc33 A - Fem

Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas

Favorável Recuperação

completa Frequência dos surtos

baixa Intervalo 1º-2º surtos

> 1 ano Tempo para EDSS 3

longo

Desfavorável Recuperação

incompleta Frequência dos surto

alta Intervalo 1º-2º surtos

< 6 meses Tempo para EDSS 3

baixo

Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicas

Favorável Sexo – Fem Idade início

+ jovem < 40 anos Sintomas iniciais

– nevrite óptica – sintomas sensitivos– diplopia / vertigem– piramidal “agudo”

“aferentes” monorregionais

Desfavorável Sexo – Masc ? Idade início

+ velho >40 anos Sintomas iniciais

– polirregionais – sintomas cerebelosos– psiquiátricos– piramidal “insidioso”

“ eferentes”, polirregionais

Indicadores de prognóstico Frequência dos surtos

é controversa, mas….

50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateral

7 anos se 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34

13 anos se 2 a 4 surtos “ “ n=244

18 anos se < 2 “ “ “ n=452

(Weinshenker e al Brain 112: 1419-1428,1989 )