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Dr. Juan-José García Peñas Sección de Neurología Pediátrica
Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid
Unidad de Epilepsia
Hospital San Rafael. Madrid
XIV Reunión ANDA
XX Curso de Actualización en Epilepsia Infantil
Almería. 22 y 23 de Abril de 2016
Límites Nosológicos de la Epilepsia Benigna
de la Infancia con Puntas Centrotemporales
Aspectos Generales
Nosología
• Epilepsia parcial benigna de la infancia rolándica.
• Epilepsia parcial benigna de la infancia con puntas CT.
Epilepsias idiopáticas relacionadas con la localización. ILAE-1989.
Grupo Epilepsia Focal Idiopática del Lactante y Niño. ILAE-2001.
Grupo síndromes epilépticos edad-dependientes. ILAE-2006.
Grupo síndromes epilépticos edad-dependientes. ILAE-2010.
¿Benigna?
Epidemiología
• 15-25% de las epilepsias en niños <15 años.
• Síndrome epiléptico más frecuente de la edad escolar.
• Incidencia anual: 7,1-21 / 100.000 niños <15 años.
• Más frecuente en varones 3:2.
• Edad de debut entre 4-10 años en el 90% (media: 7 años).
– Excepcional en <3 años y en >14 años.
• AF de epilepsia: en un 18-36%– 15% hermanos con anomalías EEG (ECT) y crisis.
– 19% con anomalías EEG (ECT) aisladas, sin crisis.
– 11% de los padres con crisis autolimitadas en la edad pediátrica.
• AP de CF en un 7-10% de los niños con EBI-R.
Zhao-2007, Watanabe-2004, Panayiotopoulos-2005, Dalla-Bernardina-2005, Fejerman-2007, Panayiotopulos-2008
Crisis Epilépticas
Crisis-1
• Ciclo Vigilia-Sueño:
– En sueño o bien cercanas al despertar: 80-90%
– En vigilia y en sueño: 15%
– Sólo en vigilia: 10%
• Frecuencia crisis: baja frecuencia global 2-5 crisis en total.
– Una sola crisis: 10%
– Alta frecuencia / recurrencia como crisis agudas repetitivas: 20%
– Refractarias al tratamiento: 10%
• Tipo de crisis:– 75-80%: crisis estereotipadas.
– 20-25%: Más de un tipo de crisis.
• Duración: suelen ser de duración <2-3 minutos.
Zhao-2007, Watanabe-2004, Panayiotopoulos-2005, Dalla-Bernardina-2005, Fejerman-2007, Panayiotopulos-2008
Crisis-2
• Crisis motoras orofaciales (potencial afectación ocular y MS).
• Anartria / Disartria (no es disfasia / afasia).
• Síntomas somatosensitivos orofaciales.
• Sialorrea (+/- anartria; +/- clonías orofaciales).
• Otras crisis: suelen aparecer en niños <6 años.
– CPSG en sueño.
– Crisis hemiclónicas en vigilia.
– Crisis prolongadas con parálisis de Todd (10%).
– Dolor paroxístico dental.
– Disartria y babeo intermitente fuera de las crisis típicas.
Zhao-2007, Watanabe-2004, Panayiotopoulos-2005, Dalla-Bernardina-2005, Fejerman-2007, Panayiotopoulos-2008
Crisis-3
• Rasgos clínicos atípicos: hasta en un 50%– Crisis sólo diurnas en vigilia.
– Crisis hemiclónicas con parálisis de Todd.
– Crisis prolongadas.
– Status epiléptico.
• Rasgos EEG atípicos: hasta en un 31%– Morfología atípica de las espigas.
– Localización infrecuente.
– Alteraciones del ritmo base.
Fejerman-2007, Aicardi-2000, Verrotti-2002, Panayiotopulos-2008
Aprendizaje y Conducta
Maduración Cerebral-1
• Trastornos epilépticos como expresión
heterogénea de los distintos grados de afectación
que puede sufrir la red cognitiva perisilviana.
• El efecto clínico de la noxa dependería del
estadio de maduración cerebral en que se
encuentre el cerebro en desarrollo desde
formas de EBI-R a cuadros de POCS / ESES.
Halász-2005, El-Shakankiry-2009, Tassinari-2011
Rolándica
SLK
RAE
ESES
Maduración Cerebral-2
• Tres grupos de edades críticas para el desarrollo de
alteraciones de la red perisilviana:
Edades menores de 4 años prima la afectación del
lenguaje y el modelo clínico del SLK o bien un cuadro de
regresión autista relacionado con la actividad epileptiforme
mantenida (“regresión autista”).
Edades comprendidas entre los 4-6 años destaca la
afectación neurocognitiva y del control de impulsos con un
patrón clínico tipo ESES.
Edades superiores a 6 años tienen afectación
neurocognitiva y conductual variables, en el contexto de un
modelo clínico tipo epilepsia parcial benigna de la infancia.
Halász-2005, El-Shakankiry-2009
Aprendizaje y Conducta-1
• CI total entre 81-126.
• Mayor afectación aspectos no verbales.
• Algunas formas con disgrafía adquirida.
• Algunas formas con peor desempeño en deletreo,mecánica lectura y comprensión lectora.
• Alteraciones visoespaciales y de memoria operativa.
• Mayor tasa de ansiedad.
• Mayor tasa de TDAH predominio formas inatentas.
• Mayor tasa de ECT en niños con TDAH.
• Relación aspectos neuropsicológicos-EBI-R:– ¿Por las crisis?
– ¿Por las anomalías epileptiformes?
– ¿Por el grado de activación ECT en sueño?
Fejerman-2007, Monjauz-2005, Deonna-2000, Dubois-2003, Papavasiliou-2005, Vannest-2015
Aprendizaje y Conducta-2
• Más frecuente en formas atípicas clínicas o de EEG.
• ¿Efecto asociado de los FAEs?
• Trastornos cognitivos transitorios en fase activa EBI-R.
– Memoria operativa.
– Atención sostenida.
– Visoespacial.
– Denominación.
– Deletreo.
Fejerman-2007, Pinton-2006, Deonna-2002, Baglietto-2001, Vannest-2015
Modelos de Alteración Cognitiva Transitoria (ACT)
El modelo ACT-EBI-R (1)
• Desde que se definió el concepto de ACT, se ha dado un
valor creciente a la importancia de las anomalías de
aprendizaje y conducta en los niños con epilepsia
rolándica benigna (EBI-R) y la relación de estos
problemas con las descargas epileptiformes
centrotemporales (Binnie-2003).
• Existen alteraciones tipo ACT en hasta un 60% de los
niños con EBI-R con consecuencias desfavorables
evolutivas sobre atención, aprendizaje global y conducta(Pressler-2001; Binnie-1993).
TCI testing in 13-year-old boy with focal discharges in the right temporal region associated with errors on computerised spatial short-term memory task
Binnie-2003
El modelo ACT-EBI-R (2)
• Estos trastornos son mucho más evidentes en los casos
en los que existía una gran activación de los dipolos
centrotemporales en sueño, constituyendo en algunos
casos un síndrome de POCS hemisférico (“hemi-ESES”)(Binnie-2003).
• En los niños con EBI-R y alta tasa de anomalías
epileptiformes en el EEG de vigilia y sueño se ha
valorado la repercusión sobre el aprendizaje mediante la
realización de registro simultáneo de vídeo-EEG y tests
de atención, lectura y/o cálculo, comprobándose sobre
todo la influencia de las puntas bifásicas repetitivas en
las alteraciones de atención, lectura y comprensión
lectora (Binnie-2003, Pressler-2001, Sánchez-Carpintero-2003).
El modelo ACT-EBI-R (3)
• Por otra parte, se ha investigado la repercusión
conductual de estas descargas epileptiformes
centrotemporales en el niño escolar, principalmente en
la génesis de trastornos de déficit de atención con o sin
hiperactividad (Binnie-1993, Binnie-2003, Sánchez-Carpintero-2003).
• Estas alteraciones cognitivas y conductuales son
independientes de las crisis ¿Benignas? (Hughes-2010)
• Mejoría con FAEs en casos con identificación precoz de
los trastornos neurocognitivos en relación con patrones
EEG específicos de disfunción (Binnie-2003).
• Hasta 2/3 de las 96 recomendaciones extraídas de 110
artículos abogan por tratar en estos casos (Hughes-2010).
Datos del EEG
EEG-1
• Actividad de base normal en vigilia y sueño.
• Actividad epileptiforme en el área CT o rolándica.
• Puntas bifásicas de alto voltaje.
• Unilaterales o bien bilaterales (sincrónicas o independientes).
• Estudios MEG a lo largo y a lo ancho de surco central.
– Desde la corteza giral hasta la corteza del surco.
• No cambian con OA/OC, HPV, ELI.
– Pueden atenuarse con la HPV.
• Se acentúan en adormecimiento y sueño.
• Hasta un 33% sólo tienen las puntas en sueño.
Dalla Bernardina-2005, Watanabe-2004, Ishitobi-2004
EEG-2
• Estructura del sueño conservada.
• Misma morfología de puntas en vigilia y en sueño.
• No relación entre porcentaje de descargas y crisis.
• Puede haber puntas en otras zonas. Posible multifocal.
• No relación porcentaje multifocales y crisis.
• Posible generalización descargas en sueño (7-65% casos).
• Sincronías bilaterales en sueño compromiso cognitivo.
• Puntas CT en niños sanos en hasta un 2,1-3,5%
• Menos del 25% de los niños con puntas CT tienen crisis.
• Patrón ictal con puntas rítmicas monomorfas.
Dalla Bernardina-2005, Watanabe-2004, Ishitobi-2004, Massa-2001, Arzimanoglou-2004
D
Otras situaciones con ECT
• Cromosoma X frágil
• Trastornos del espectro autista.
• Síndrome de Rett.
• TDAH.
• PCI-DE; PCI-TE (EHI).
• Tumores cerebrales
Holtman-2006
Estableciendo el Diagnóstico
Diagnóstico
• ¿Cómo de bien definido está el síndrome?
– Definición crisis clínicas típicas.
– Definición rasgos EEG característicos.
– Evolución natural bien definida.
• ¿Ante un caso clínico, todo el mundo estaría de
acuerdo en que pertenece o no a un determinado
síndrome? SI
– Síndrome clínico-EEG bien definido.
• ¿Existen unos criterios operacionales (reproducibles)
para el diagnóstico? SI
– Deben usarse criterios estrictos EEG.
Palencia-2001
Palencia-2001
Diagnóstico Diferencial
Diagnóstico Diferencial
• Otros síndromes con puntas CT:– Trastornos del Neurodesarrollo: TEA, X frágil, Rett.
– PCI.
– Lesiones estructurales:
• Heterotopia focal unilateral.
• DCF.
• PMG unilateral.
• Tumores.
• Epilepsias focales sintomáticas y criptogénicas frontales y
temporales.
• Epilepsias focales sintomáticas y criptogénicas
perisilvianas e insulares.
• Otras epilepsias benignas de la infancia
Fejerman-2008
Relación con otras
Epilepsias Idiopáticas
• ¿Variantes fenotípicas de una misma entidad?
– Asociación EBI-R y síndrome de Panayiotopoulos.
– Asociación EBI-R y Epilepsia Ausencia Infantil.
– CFBN y EBI-R.
– CFBL y EBI-R.
– CNFBL y EBI-R.
• Relación EBI-R con Migraña:
– Migraña en epilepsia: 10%
– Epilepsia en migraña: 5%
– Mayor tasa de migrañas en EBI-R.
– Alta tasa de AF de migraña en EBI-R.
Fejerman-2008
Las fronteras de la EBI-R
Gobbi-2006
EBI-R plus
1. EBI-R con trastornos de aprendizaje tipo ACT en fase
activa en relación con la actividad paroxística EEG.
2. EBI-R con marcada activación de descargas EEG en
sueño.
3. Status Epiléptico de EBI-R:
– CP típicas de EBI-R + AT + MC negativo.
– EEG con descargas generalizadas y patrón ESES-like.
4. Síndrome opercular epiléptico adquirido:
– Dispraxia OFL intermitente.
– Activación descargas EEG en vigilia +/- ESES-like en sueño.
Gobbi-2006
Síndromes relacionados
con EBI-R (1)
1. POCS / ESES: síndrome de Penélope.
– Encefalopatía epiléptica POCS en sueño.
– Fase inicial de crisis y EEG puede simular EBI-R.
– Deterioro neurológico global.
– Secuelas cognitivas y conductuales.
2. Síndrome epiléptico frontal adquirido.
– Actividad focal frontal EEG con EEG de sueño de POCS.
– Clínica de TDAH-plus.
– Mejoría parcial con FAEs.
3. EBI-R atípica: variante de Aicardi.
– CPS de EBI-R CPSG, AA, AT, MCN.
– POCS transitoria.
– Evolución variable.
Gobbi-2006
Punta-onda continua en sueño
• Cuadro electroencefalográfico caracterizado
por la presencia de descargas generalizadas
de punta-onda lenta de forma muy
persistente o prácticamente continua durante
el sueño lento (POCS).
• Puede verse en la evolución natural de
distintas epilepsias y síndromes epilépticos
de la infancia.
Síndromes relacionados
con EBI-R (2)
4. Síndrome pseudo-Lennox.
– Similar a EBI-R atípica.
– Secuelas permanentes en el 60%
5. Síndrome de Landau-Kleffner o afasia-epilepsia adquirida.
– Afasia adquirida. Agnosia verbal auditiva. Trastorno de conducta.
– EEG con puntas temporales posteriores +/- POCS.
– Pronóstico variable.
6. Disfasia con anomalías EEG y epilepsia.
– Retraso lenguaje Regresión lenguaje + anomalías EEG +/ POCS +/- crisis.
– Variante precoz de SLK?
7. Regresión autista. 18-36 meses.
– Desarrollo de regresión autista con EEG paroxístico +/- crisis.
8. Trastorno desintegrativo infantil. > 4 años.
– Relación con SLK. Relación con síndrome epiléptico frontal adquirido.
– Predominio circuito fronto-límbico.
Gobbi-2006
Etiología de la EBI-R
Etiología EBI-R
• Alta tasa de AF de Epilepsia y AF de ECT en EBI-R.
• AP de CF en el 10% de las EBI-R.
• ¿Rasgo AD con penetrancia variable?
• Sin embargo, poca concordancia en gemelos MZ.
• Locus:– ¿Deleciones 15q14?. ¿Deleciones 1qter? ¿Duplicaciones 16p11.2 (EBIRA)?
• Genes:– ¿Relación con KCNQ3? (Fusco-2015): Asociado con CF.
– ¿Relación con PRRT2? (Che-2016).
– ¿Relación con RBFOX1? (Lal-2015).
– ¿Relación con ZDHHC9? (Baker-2015): varones. Peor pronóstico.
– ¿Relación con ELP4? (Reinthaler-2014).
– ¿Relación con SRPX2? (Reinthaler-2014).
– ¿Relación con DEPDC5? (Lal-2014). Espectro variado.
– ¿Relación con GRIN2A? (Dimassi-2014, Lesca-2013, Lemke-2013). EBI-R y POCS.
– ¿Relación con RBFOX1 y RBFOX3? (Lal-2013). Factor de riesgo familiar.
Pruna-2000, Vadlamudi-2006, Fejerman-2008, Vears-2012
Heterogéneo
Pronóstico
• Buen pronóstico global.
• Amplísimo abanico de posibilidades evolutivas.
• Crisis única en un 10-30%
• Crisis esporádicas en un 50-60%
• Crisis frecuentes en racimos en un 20%
• Crisis refractarias a FAEs en un 5-10%
• Última crisis antes de los 16 años en todos.
• Un 5% presentan CTCG en la edad adulta.
• Un 40-60% no necesitan tratamiento con FAEs.
• Un 50% con trastornos de aprendizaje.
• Un 10% con trastorno de aprendizaje global grave.
Pronóstico
Casas-2003, Dalla Bernardina-2005, Vannest-2015
Pronóstico
• Peor rendimiento global.
• No alteración del CIT.
• Alteración en múltiples dominios.
• Peor en formas atípicas.
• Espectro clínico-EEG “fronteras”.
• Difícil relacionar si es parte de la evolución funcional del
síndrome y/o por las crisis y/o por el EEG.
• No clara mejoría al controlar las crisis y/o suprimir
anomalías EEG.
• No hay criterios para tratar sólo en virtud de mejorar
aspectos cognitivos.
Vannest-2015
Tratamiento
Consideraciones Generales
• Al analizar el tratamiento de éste síndrome epiléptico
hay que tener en cuenta tres aspectos bien
diferenciados:
1. La decisión de iniciar o aplazar el tratamiento
farmacológico profiláctico prolongado.
2. La evidencia disponible respecto a la eficacia de los
diferentes fármacos antiepilépticos existentes.
3. Las diferentes recomendaciones sobre la duración del
tratamiento farmacológico, en los casos en que se ha
iniciado.
Mellish-2015, Oguni-2011, Hughes-2010, Rasmussen-2004
Tratamiento EBI-R
• Control de las crisis.
• Influencia de los aspectos cognitivos y conductuales.
• Paradigma de no tratar con FAEs.
• Considerar tratar:
– Crisis frecuentes.
– Alta tasa de crisis diurnas.
– Ansiedad en el niño y/o los padres.
• ¿Agravamiento de EBI-R por CBZ?
– Cifras reales del 2,6%
– Cualquier FAE puede agravar!!!
• Balance eficacia-tolerabilidad.
Corda-2001, Dalla Bernardina-2005, Fejerman-2008
La decisión de iniciar o aplazar
el tratamiento farmacológico
profiláctico prolongado
• La decisión más generalizada es abstenerse de tratar.
• Un comentario diferente necesitan los casos de EBI-R del niño
pequeño, pues en ellos la confirmación diagnóstica puede precisar
de un factor evolutivo que se cifra en un mínimo de dos años.
• Considerar tratar en:
– Corto intervalo entre las tres primeras crisis.
– Edad muy baja al inicio de la sintomatología.
– La existencia de generalización convulsiva,
– Presentación de crisis durante la vigilia,
– La opinión de los padres sobre la posibilidad de instaurar
tratamiento también debe valorarse.
• No se utilizan criterios neurofisiológicos exclusivos para optar o no
por el tratamiento con FAEs.
Mellish-2015, Oguni-2011, Hughes-2010, Rasmussen-2004
La evidencia disponible
respecto a la eficacia de los
diferentes FAEs existentes
• El beneficio del tratamiento es realmente desconocido.
• No puede dejar de tenerse en cuenta la posibilidad de
provocar un empeoramiento clínico y del EEG con los
distintos FAEs.
• No existe ningún FAE que se halle libre de riesgos y, en
caso de decidir el empleo de alguno de ellos, se debe
optar por aquel con el que el se tenga más experiencia.
Mellish-2015, Oguni-2011, Hughes-2010, Rasmussen-2004
Nuestras opciones para tratar la EBI-R
De elección:
No tratar
Segunda opción:
LEV (Roberts-2003, Xiao-2014)
VPA (Xiao-2014)
CLB / CNZ (Prats-1999)
LCM (Doty-2013)
LTG (Cerminara-2004)
GBP (Bourgeois-2000)
Opcionales: STM (Ben-Zeev-2004)
CBZ (+/-) (Mikati-2006)
OXC (+/-) (Grosso-2006)
ZNS (Herman-2004)
TPM
García Peñas-2014
Las diferentes recomendaciones
sobre la duración del
tratamiento con FAEs
• En conclusión, la decisión debe adoptarse teniendo en
cuenta el caso clínico en su conjunto.
• Se han expresado diferentes opiniones al respecto:
Mantener el tratamiento entre 1 y 2 años.
Mantener el tratamiento hasta que se normaliza el registro EEG.
Mantener el tratamiento hasta la edad de 16 años.
Mellish-2015, Oguni-2011, Hughes-2010, Rasmussen-2004
Conclusiones
Conclusiones
• Es conveniente recordar los puntos que definen la semiología
clínica y electroencefalográfica de las EBI-R.
• Sólo así tendremos un diagnóstico bien definido.
• La EBI-R no debe considerarse de forma inequívoca como un
síndrome epiléptico benigno, dado las potenciales alteraciones de
aprendizaje que puede presentar.
• El enfoque terapéutico exige extremar la cautela, no sólo por la
elección entre los diferentes FAEs existentes, sino por la tolerancia
y posibilidad de inducir una complicación evolutiva (crisis, EEG,
aprendizaje).
Gracias por vuestra atención