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LOS SENDEROS DE GLUTATIÓN EN EL CONTROL DEL ESTRÉS OXIDATIVO Y EN BIOTRANSFORMACIONES DE TOXINAS

FÓRMULA: S-acetil-glutatión Reducido, Riboflavina-5-fosfato, Nicotinamida y Selenio INTRODUCCIÓNEl glutatión reducido, más comúnmente llamado glutatión o GSH, es una molécula relativamente pe-queña ubicua en los seres vivos1. Su agotamiento intracelular resulta en una ruptura de la funcionalidad y luego en la muerte celular; su relevancia clínica se ha investigado durante varias décadas y se reconoce ampliamente2. El GSH es el tiol intracelular (SH) más pequeño. Su excelente capacidad para donar electro-nes combinado con su alta concentración intracelular, le confieren un gran poder reductor.3 Estas caracte-rísticas hacen del glutatión, un potente antioxidante, un cofactor enzimático muy solicitado y una fuen-te de sulfatos (grupo tiol) que entra a participar en sistemas complejos que regulan actividades celulares. La concentración de GSH en los tejidos humanos va-rían normalmente de 0,1 a 10 milimolares (mM), sien-do más concentrado en el hígado (hasta 10 mM) y

en el bazo, riñón, cristalino, eritrocitos, y leucocitos.4 Varios factores causativos de estrés oxidativo pue-den agotar el GSH, incluyendo: rayos ultraviole-tas y otras radiaciones5, infecciones bacterianas y virales6, toxinas ambientales, productos quími-cos de uso doméstico, metales pesados, cirugía, inflamación, quemaduras, choque séptico7,8 y defi-ciencias nutricionales de precursores y cofactores enzimáticos necesarios para su síntesis y reciclaje.9

Los radicales libres son definidos como moléculas o fragmentos moleculares con uno o dos electrones desapareados. Un radical libre es altamente reac-tivo por lo que busca “robarse” el electrón de otro átomo o molécula para aparear su electrón “soltero” y así equilibrar sus cargas. La reactividad de los radicales libres con otras moléculas es tan pronun-ciada que su vida media no logra rebasar millonési-mas de segundo.10 El estrés oxidativo se origina por un desequilibrio entre la producción de especies re-activas de oxígeno (ERO) y/o nitrógeno (ERN), y la ca-pacidad antioxidante de la célula. Las ERO incluyen, entre otras, el anión superóxido (O2-), los radicales hidroxilo (●OH) y el peróxido de hidrógeno (H2O2). Las ERN incluyen el óxido nítrico (NO-), dióxido de ni-trógeno (NO2-) y el peroxinitrito (OONO-), entre otras moléculas. El daño a los tejidos causado por estrés oxidativo se ha relacionado con diversos fenómenos biológicos, incluyendo envejecimiento prematuro, car-cinogénesis, aterosclerosis y neurodegeneración.11

LuzUV

POLUCIÓN

CIGARRILLO

Oxidación del ácido araquidónico por:

Lipasa

�Epooxigenasa �Lipoxigenasa �Ciclooxigenasa

INFLAMACIÓN

RADIACIÓN

METABOLISMO(MITOCONDRIA)

NO•

•11O 2

•O•2OH•

•

H2O2

Óxido nítrico sintetasaXantina oxidasa

HÍGADO

CIP 450

Glucosa Oxidasa

Glucosa Ácidoglucónico

Úrea

Figura 1. Fuentes de producción de radicales libres.

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BIOQUÍMICA Y METABOLISMOEl glutatión reducido (GSH) es un tripéptido lineal compuesto de ácido glutámico, L-cisteína y glicina. Su nombre técnico es Gamma-glutamil-cisteinil-glici-na, la molécula tiene un grupo sulfhidrilo (-SH) en la parte del cisteinil, lo que le confiere su capacidad para donar electrones. Cuando pierde electrones por acción de la enzima glutatión peroxidasa, la molécula se oxi-da, y por consecuencia, dos moléculas se unen (di-merización) mediante un puente disulfuro para formar el disulfuro de glutatión o el glutatión oxidado (GSSG). La célula logra revertir este estado del compuesto tras una reducción mediada por la enzima glutatión reduc-tasa. Un control homeostático, tanto intracelular como extracelular, mantiene un equilibrio dinámico entre la síntesis de GSH, el reciclaje del GSSG y su utilización.

La síntesis de GSH implica dos reacciones enzimá-ticas estrechamente relacionadas y controladas que consumen ATP.12 Primero, la cisteína y el glutamato se combinan, por acción de la gamma-glutamil cisteinil sintetasa. En segundo lugar, la GSH sintetasa combi-na la gamma-glutamil-cisteína con glicina para gene-rar el GSH. Cuando los niveles de GSH aumentan, se auto-limita aún más la síntesis de GSH; de lo contrario, la disponibilidad de cisteína es generalmente el factor limitante de la síntesis. El ayuno9, y las deficiencias nutricionales proteínicas y de aminoácidos13 limitan la síntesis de GSH. La enzima glutatión reductasa utiliza como cofactores las vitaminas B2 y B3 para reciclar

GSSG en dos moléculas de GSH. El equilibrio GSH-GSSG es crucial para mantener la homeodinámica, estabilizar el espectro biomolecular celular, y facilitar el rendimiento celular y la supervivencia.14

POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO SIMPLE (PNSs)Se han demostrado varios polimorfismos en los ge-nes que codifican para las enzimas del metabolismo del glutatión. La enzima reguladora de la síntesis de glutatión, la GluCys sintetasa (GLC), está constitui-da por dos subunidades, una moduladora (GCLM) y la otra catalítica (GCLC). Los polimorfismos de este gen se han asociado con varias enfermedades, y se han clasificado en genotipos de bajo riesgo y de alto riesgo. Los genotipos de alto riesgo están presentes en 35-40% de los pacientes con enfermedades rela-cionadas a niveles bajos de GSH. El cultivo de fibro-blastos de estos pacientes mostró menor actividad de GLC y menor concentración de GSH. También se ha observado que combinaciones de polimorfismos en los genes de las isoenzimas de la GST (GSTM1, GSTT1, GSTP1 y GSTA1) generan un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia.15

Alimentaciónde�ciente

Toxinas (Polución, drogas)

El aumento de Radical libre Estrés oxidativo

Disminución de glutatión y otros antioxidantes

Envejecimientocelular

Rupturafuncional yestructural

Muerte celular

Radiación

Lesiones por Traumas

Quemaduras InfecciónEnvejecimiento

Figura 2. Disfunción celular relacionada a la disminución de GSH.

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Sulfhidrilo

NH C

CH

CH2

SH

Cistina

Cisteína

Disulfido

O

CH

S

SH2C

NH C

CH

CH2

NH

O

C

Sustrato Oxidado

Producto reducido

-Glutamil——Cisteinil——Glicina

-Glutamil——Cisteinil——Glicina

-Glutamil——Cisteinil——Glicina

Glutatión ReductasaGlutatión Peroxidasa

(Selenio)

NADPFAD

NADPHFADH2

Glutatión Reducido

Glutatión Oxidado

)2

(B )3(B

+

4. EL GLUTATIÓN Y EL ENVEJECIMIENTOLa literatura científica y médica ha establecido clara-mente que los niveles de glutatión disminuyen con la edad,16 en el envejecimiento prematuro y en pobres estados de salud. Investigadores establecieron que concentraciones más altas de GSH se asociaron con una buena salud, independientemente de la edad; sujetos con enfermedades crónicas tenían concentra-ciones de GSH en promedio más bajos que los indi-viduos sin enfermedad y con buen estado de salud.17

LA FUNCIÓN DEL GSH COMO COFACTOR ENZIMÁTICO

• En múltiples enzimas peroxidasas: neutraliza grupos peróxidos generados por radicales libres sobre diversas moléculas biológicas.

• En transhidrogenasas: reduce la oxidación del ADN, proteínas y otras biomoléculas.

• En glutatión S-transferasa (GST): conjuga GSH con sustancias endógenas (p.ej. estrógenos), electrófilos exógenos (p.ej. organoclorados, organofosforados) y otros xenobióticos. La disminución de actividad de GST puede aumentar el riesgo de enfermedades.18

La molécula de glutatión existe en forma reducida y oxidada, cuando los sustratos de la enzima glutatión peroxidasa aceptan electrones durante el proceso de óxido-reducción, la parte cisteinil del tripéptido glutatión se oxida y el grupo –SH del glutatión reducido (GSH) se vuelve un grupo–S-S- del glutatión oxidado (GSSG). En seguida, el glutatión reductasa utiliza NADPH (Vit. B3) y FADH2 (Vit. B2) reducidos para regenerar el glutatión reducido (GSH).

GSH

(μm

ol/m

g pr

oteí

na)

25

20

15

10

5

0

HombresMujeres

Edad20-40Edad20-40

Edad40-60Edad40-60

Edad60-80Edad60-80

Figura 3. Función antioxidante del GSH y reciclaje del GSSG.

Figura 4. Disminución de los niveles de glutatión en sangre total durante el envejecimiento.

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Exposiciones a carcinógenos, xenobióticos y drogas

*Excreción de cisteína= Aumento del requerimiento para la síntesis novo glutatión; pérdida de azufre

Conjugación de glutatiónÁcido GlutámicoGlicina

Ácido mercaptúrico(Conjugado de cisteína)

Excreción en bilis y orina

GST

Los metales pesados: Hg, As, Pb, Cd se vinculan al grupo tiol (-SH); el conjugado

metal-cisteína se excreta

EL GLUTATIÓN-S-TRANSFERASA (GST) Y EL GLUTATIÓN (GSH) EN LA FASE 2 DE DESINTOXICACIÓN

Figura 5. GST y GSH en la Fase 2 de Desintoxicación.

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PROPIEDADES DE LA FÓRMULAEl glutatión participa en varios procesos fisiológicos:

• Es un antioxidante muy solicitado.

• Participa en la desintoxicación de xenobióticos, medicamentos y metales pesados.

• Actúa como cofactor para reacciones de isomerización.

• Actúa como molécula de reserva y transporte de cisteína.19

• Es esencial para la proliferación celular.

• Juega un papel importante en la apoptosis, ya que una disminución de glutatión conlleva a la activación de caspasas y la progresión de los mecanismos de apoptosis.20

• Mantiene el potencial reductivo de la célula, ya que mantiene en estado reducido los grupos tioles de las proteínas; esto es esencial para la generación de diversas cascadas de señalización intracelular.

• Protege la piel, el cristalino, la córnea, y la retina contra el daño causado por radiación.

• Forma parte de los recursos bioquímicos básicos que requieren los procesos de biotransformación y desintoxicación del hígado, de los riñones, de los pulmones, del epitelio intestinal, y de otros órganos.

Tabla 2. Funciones del glutatión.21, 22, 23, 24

SENDERO XENOBIÓTICOS MEDICAMENTOS COMPUESTOS NATURALES

Conjugaciónde Glutatión

EstirenoAcroleínaÓxido de etileno

BenzopirenoMetil paratiónClorobenceno

AntracenoMetales tóxicosDestilados de

petróleoNaftalina

AcetaminofénPenicilina

Ácido etacrínicoTetraciclína

Estrógenos Toxinas bacterianas

AflatoxinaPeróxidos de lípidos

Alcohol etílicoQuercetina

N-AcetilcisteínaProstaglandinas

Toxinas bacterianasBilirrubina

Leucotrieno A4

Tabla 1. Ejemplos de sustratos que utilizan el sendero del glutatión para su biotransformación y eliminación.

Aumenta la función inmune Síntesis de proteínas

Eliminación de toxinas Síntesis de prostaglandinas

Eliminación de carcinógenos Síntesis de leucotrienos

Protección antioxidante de la célula Transporte de aminoácidos

Protección contra radicaciones ionizantes Activación y regulación de enzimas

Síntesis y reparación de ADN Crecimiento y división celular

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INGREDIENTES ACTIVOS DE LA FÓRMULA

S-ACETIL-GLUTATIÓN REDUCIDO

Debido a sus propiedades bioquímicas y farmaco-cinéticas, no es favorable administrar por vía oral el tripéptido glutatión (GSH) en forma no estable. De acuerdo con Witschi,25 la administración oral del tripéptido glutatión no permite elevar los niveles intracelulares de manera significativa 270 minutos después de su administración, porque se hidrolisa cuando es sometido a la gamma-glutamil-transfe-rasa y otras peptidasas en el intestino y el hígado. Por otro lado, más recientemente, Richie26 demostró en un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 6 meses en 54 adultos no fumado-res, la eficacia de la suplementación oral de GSH en una forma estable. A los 6 meses, los niveles promedios de GSH aumentaron entre 30-35% en eritrocitos, plasma y linfocitos. Aumentaron un 260% en células bucales en el grupo que recibió dosis alta ( P < 0.05 ). En el grupo que recibió dosis baja, los niveles de GHS aumentaron entre un 17% y 29% en sangre y eritrocitos respectivamente (P < 0.05). La reducción del estrés oxidativo en ambos grupos de tratamiento con GSH fue percibido por la disminución de la relación GSSG/GSH en sangre total después de 6 meses. La citotoxicidad de las células asesinas naturales aumentó dos veces a los 3 meses en el grupo que recibió dosis alta frente al placebo (P < 0.05 ).

La forma acetilada de GSH, S-acetil-glutatión (SAG), es el éster de glutatión más estable. Comparado con GSH, el uso de SAG es preferible porque no genera mal olor, ni mal sabor y porque es biodisponible cuando es administrado por vía oral. Estas ventajas se deben a los siguientes factores:

• El enlace acetil del SAG previene la oxidación del tripéptido y permite que la molécula de glutatión sea absorbida de manera intacta por difusión pasiva a través del epitelio intestinal.

• El SAG se comporta como sustancia lipídica por su enlace acetil, incorporándose de manera intacta en los quilomicrones.

• Las tioesterasas citosólicas catabolizan, sin consumir energía, la de deacetilación de SAG para formar GSH.

• Debido a estos mecanismos que le confieren su estabilidad, la administración oral de SAG logra elevar los niveles intracelulares de GSH.

En un estudio preclínico en proceso de publicación se ha comparado la eficacia de S-acetil-glutatión (SAG), versus N-acetil-cisteína (NAC) y glutatión reducido (GSH), administrados en el contexto de una hepatotoxicidad severa inducida por acetami-nofén en ratones. En la primera parte del estudio se demostró que el SAG fue más eficaz que los otros tratamientos, mejorando la tasa de supervivencia en caso de hepatotoxicidad. En una segunda fase del estudio, se observó que el tratamiento con SAG para la toxicidad inducida por acetaminofén es superior a los otros tratamientos, independientemente del tiempo de administración. Estos resultados están de acuerdo con la teoría bioquímica que explica los mecanismos por los cuales la absorción de la molécula de SAG produce un aumento en los niveles de GSH intracelu-lares, mejora la desintoxicación hepática y disminuye el daño hepático.70

H N COOH

COOH

S-AcetilHN

NH

2

O

O

6000

4000

2000

0

Vehículo

0 -1 -0.5 +0.5 +1 -1 -1-0.5 -0.5 +0.5+0.5 +1 +1 h

ALT

Suer

o (

IU/L

)

APAP NAC+APAP GSH + APAP SAG + APAP

Figura 6 Estructura Molecular del S-Acetil-Glutatión

Figura 7. Nivel sérico de ALT y hepatoprotección por S-Acetil-glutatión.

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LEYENDA:

• APAP: Acetaminofén

• NAC: N-acetil-cisteína

• GSH: Glutatión

• SAG: S-acetil-glutatión

SELENIO (L-SELENIOMETIONINA)El selenio es un mineral esencial para la prevención de varias enfermedades. Su rol más difundido es el de antioxidante. El selenio en la sangre se encuentra en varias formas: 60% como selenoproteínas, 20% vin-culado a la glutatión peroxidasa en eritrocitos y 20% ligado a la albumina.27 Mantener niveles óptimos de selenio es esencial para que el glutatión peroxidasa pueda asegurar la reducción del peróxido de hidró-geno e hidroperóxido.28 Los compuestos a través de los cuales se suple el selenio deben ser los mismos compuestos orgánicos que nos ofrece la naturaleza a través de los alimentos: formas principalmente queladas, como seleniometionina. La absorción y la retención de la forma L-seleniometionina es con-siderablemente superior a la absorción y retención de la forma inorgánica de selenio, el selenato.29 Adicionalmente, L-seleniometionina es la forma que ha sido más utilizada y ha demostrado más absor-ción en terapia de cáncer, donde también generó un aumento de la actividad del glutatión-S-transferasa y tioredoxina reductasa en vivo.30,31

RIBOFLAVINA-5-FOSFATO (VITAMINA B2 ACTIVADA) Y NICOTINAMIDALa actividad de la enzima glutatión reductasa depen-de de los cofactores enzimáticos nicotinamida adeni-na dinucleótido reducido (NADPH) y flavina adenina dinucleótido reducida (FADH2). El buen funcionamien-to de la enzima glutatión reductasa permite mantener la proporción óptima entre la forma predominante de GSH reducido y su forma oxidada GSSG. La nicotinamida es el amina de la vitamina B3, que actúa como cofactor de la enzima (GPX) necesaria para la reducción del GSSG. De su lado, la forma activa de la vitamina B2, la riboflavina-5-fosfato, es el elemento principal de la flavina adenina dinucleótido (FAD), que también participa activamente en reacciones de óxido-reducción.32 Se ha documentado que hay una reducción de la actividad del glutatión reductasa en presencia de insuficiencia de riboflavina33 y que se puede mejorar y corregir la deficiencia enzimática con una suplementación nutricional de riboflavina.34

HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICASEl marcador de laboratorio convencional; gamma-glu-tamil-transferasa (GGT) esta directamente relaciona-do con la síntesis de glutatión. En un estudio liderado por la American Heart Association, se concluyó que los valores de la GGT (dentro o fuera de su rango nor-mal), pueden predecir varias enfermedades, siendo un marcador de la carga interna de xenobióticos que se conjugan mediante GSH. Niveles de GGT >37.5 IU/L en mujeres y >50 IU/L en hombres se consideran significativos e indican un aumento del requerimiento de glutatión debido a una carga aumentada de xeno-bióticos.35

Adicionalmente, existe la posibilidad de utilizar labo-ratorios funcionales que miden en sangre total los niveles de glutatión (GSH), de la enzima glutatión peroxidasa, así como el índice GSSG / GSH.

INDICACIONES CLÍNICAS Y CONDICIONES CON DEFICIENCIA COMPROBADAEl estatus del glutatión es un indicador muy sensible de la funcionalidad y la viabilidad celular. Cuando el GSH intracelular disminuye, la funcionalidad de la célula se reduce progresivamente hasta llegar a apop-tosis. En los seres humanos, el agotamiento de GSH está vinculado a una serie de enfermedades.36

Vehículo

0 -1 -0.5 +0.5 +1 -1 -1-0.5 -0.5 +0.5+0.5 +1 +1 h

GSH

hep

átic

o to

tal

(μm

oI/t

ejid

o g)

APAP NAC+APAP GSH + APAP SAG + APAP

6

4

2

0

Figura 8. Nivel de glutatión hepática pre y post hepatotoxicidad y hepatoprotección por S-acetil-glutatión.

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CIRCULACIÓNLos pacientes con infarto agudo del miocardio37 y los hom-bres con enfermedad coronaria familiar demuestran una reducción de los niveles de GSH.39 La terapia con gluta-tión aplicada antes de una cirugía de bypass cardiopul-monar influenció favorablemente la función renal post operatoria y mejoró la función arterial sistémica.38 La terapia con GSH en pacientes con aterosclerosis mejora la vasodilatación mediada por acetilcolina del sistema coronario y en capilares; estos efectos fueron especialmente beneficiosos en sujetos con reactivi-dad anormal de la pared vascular. Los autores esti-man que el mecanismo de vasodilatación es debido a que el glutatión aumenta la disponibilidad de óxido nítrico.39 Esto se entiende por el hecho de que el GSH participa en la conversión del anión superóxido en agua, evitando que reaccione con el óxido nítrico para formar peroxinitrito.

DEFICIENCIAS HEREDITARIASLas personas con deficiencias hereditarias de las enzimas que sintetizan la GSH pueden presentar deficiencia limitada o generalizada de GSH con anemia hemolítica, degeneración espinocerebelosa, neuropatía periférica, miopatía, y aminoaciduria.40 Normalmente, desarrollan complicaciones neuroló-gicas severas en la cuarta década de vida. Estas condiciones no son necesariamente letales, debido a su penetrancia incompleta, pero se ha encontrado que en algunos tejidos, el GSH puede bajar hasta el 50% de los niveles normales.

ENFERMEDAD E INFLAMACIÓN HEPÁTICA Los niveles de GSH plasmáticos y eritrocitarios pue-den ser bajos en pacientes con cirrosis alcohólica.41 En la enfermedad hepática no alcohólica y la hepatitis viral se ha encontrado que los niveles de GSH en hepatocitos y monocitos pueden estar anormalmente bajos y con una elevación paralela de la forma oxida-da (GSSG), generando un índice GSSG/GSH eleva-do y prooxidante.42 Adicionalmente, el acetaminofén, otras drogas farmacéuticas y xenobióticos ambientales pueden precipitar el agotamiento del GSH hepático.43

ENFERMEDAD PULMONARLa deficiencia de GSH se ha relacionado con diversas enfermedades pulmonares, incluyendo: la enferme-dad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), daño pulmo-

nar neonatal y asma.36 El pulmón es particularmente vulnerable al estrés oxidativo cuando es expuesto a oxígeno puro, cuando es expuesto a toxinas en el aire y cuando la liberación de especias reactivas de oxígeno se genera por fagocitos pulmonares. Fisiológicamente, se considera que el GSH en el líquido de recubrimiento epitelial pulmonar (LREP) es la primera línea de defensa. El nivel de GSH en el LREP fue encontrado anormalmente bajo en casos de fibrosis pulmonar idiopática, SDRA y en pacientes VIH-positivos,44 y se considera valioso anotar que la suplementación de precursores de GSH aceleró el tiempo de recuperación de los pacientes con SDRA en cuidados intensivos.45

ENVEJECIMIENTOEl GSH se ha asociado con la longevidad, pues durante el envejecimiento las concentraciones de glutatión plasmático disminuyen, lo cual podría indicar que la disminución de éste predispone al desa-rrollo de enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo las enfermedades neurodegenerativas.55 Entendiendo la manera en la que el estrés oxidativo exacerba el envejecimiento celular, se ha recomen-dado diseñar esquemas preventivos y terapéuticos de reposición de GSH para las personas ancianas cuyas funciones celulares y cerebrales están (o a riesgo de estar) notablemente deterioradas durante la senescencia.50

INFLAMACIÓN GASTROINTESTINALSe ha establecido que los niveles de GSH en la mucosa gástrica son reducidos en pacientes con gastritis y/o úlcera duodenal con presencia de Helicobacter pylori, en comparación con pacientes sanos de la misma edad.46 En pacientes con enfermedad de Crohn se encontró que las zonas afectadas del íleon tienen índice de GSSG/GSH alto y alteración en la actividad enzimática de la glutatión peroxidasa y reductasa.47

INMUNIDAD La funcionalidad y la proliferación de las células inmunitarias dependen de que los niveles intracelula-res de GSH sean adecuados.6 En humanos, niveles bajos de GSH linfocitario se han relacionado con un recuento bajo en linfocitos CD4 y una disminución de la citotoxicidad de las células asesinas naturales (NK).26 La infección por VIH genera estrés oxidativo en todas las etapas de la enfermedad y se asocia con una disminución sistémica de GSH.12 La infección por

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VIH reduce el GSH en plasma, eritrocitos, linfocitos T, otros linfocitos y monocitos.45 Varios de los signos y síntomas (caquexia, desgaste y agotamiento del líquido de recubrimiento epitelial pulmonar) causados por VIH pueden mejorarse con la suplementación de glutatión.12

NEURODEGENERACIÓN / SISTEMA NERVIOSO CENTRALEl balance entre la producción de ERO y los meca-nismos antioxidantes se encuentran alterados en diversas enfermedades neurodegenerativas48; hay bastante literatura que relaciona alteraciones en el metabolismo del glutatión con diversas enfer-medades neurodegenerativas.49 En la enfermedad de Parkinson (EP), análisis bioquímicos de encéfa-los postmortem han proporcionado evidencia de la generación de estrés oxidativo en la sustancia nigra durante el curso de la enfermedad, ya que el conte-nido de glutatión total en esta región se encuentra disminuido 40% a 50% comparado con controles. El valor elevado de la relación GSSG/GSH (valor normal 1:10) es consistente en la EP y es un excelente marcador del estrés oxidativo como factor importante en la patogénesis de esta enfermedad. Por otro lado, las concentraciones bajas de GSH parecen ser el primer indicador de estrés oxidativo durante la progresión de la EP, aunque la disminución de GSH, por sí sola, no es el factor responsable de la degene-ración de las neuronas dopaminérgicas. Al parecer, la disminución de GSH participa en hacer que las neuronas puedan sufrir daño frente a otros estímulos estresantes.50,51,52.

En la enfermedad de Alzheimer (EA), las concen-traciones de GSH se encuentran disminuidas en las áreas de la sustancia innominada y la corteza del cín-gulo.53 De hecho, se propone que el estrés oxidativo es el factor fisiopatológico que inicia el desarrollo de la enfermedad. En la esquizofrenia se ha encontrado una disminución significativa (27%) de los niveles de glutatión en el líquido cefalorraquídeo de pacientes que presentan este padecimiento y que no han con-sumido antipsicóticos.54 Además de este hallazgo, estudios con espectroscopia de resonancia magnéti-ca nuclear han mostrado que existe una disminución del 50% en la concentración de glutatión en la corteza frontal de pacientes con esquizofrenia, comparado con pacientes controles.55

TOXICIDAD AMBIENTAL / METALES PESADOS La toxicidad por metales pesados genera radicales hidroxilos muy tóxicos que causan un grave impacto en las reservas de glutatión de la célula. El GSH se une en el hígado a toxinas liposolubles, como metales pesados, solventes y algunos pesticidas. Estas toxinas pasan a ser hidrosolubles y se pueden excretar en la orina. Cuando esto falla, la toxicidad se acumula y surge una hipoxia importante en las células hepáticas. Si esta falta de oxígeno se prolonga, el hígado puede verse seriamente debilitado, lo que perturba las reacciones de fase II (hidrosolubilización de compuestos tóxicos). Esto puede conllevar a una excreción lenta de compuestos potencializados (por los procesos hepáticos) en su nivel de toxicidad, por no haber podido ser excretados rápidamente en su forma menos tóxica.

La molécula de glutatión es capaz de unirse a los compuestos de mercurio y limitar así su toxicidad. El glutatión tiene tres papeles distintos en la protec-ción contra la toxicidad por mercurio:56

• El GSH se une al metilmercurio (mercurio orgánico) y forma con él un complejo más estable. Así se evita la unión del metilmercurio con proteínas celulares y daños a enzimas y tejidos. Los complejos glutatión- mercurio reducen así mismo los daños intracelulares impidiendo que el mercurio entre en los tejidos y se convierta en una toxina intracelular.

• La conjugación con glutatión es la reacción más importante en la eliminación de compuestos que contengan mercurio. El glutatión y la cisteína fomentan la excreción de mercurio a través de la bilis y la orina, y reducen así la acumulación de toxicidad por mercurio en el tejido renal. Cuanto más altos sean los niveles de glutatión, más mercurio se logra excretar. El mercurio que se haya acumulado en el sistema nervioso central también se ve desplazado a través de la barrera hematoencefálica en complejos glutatión-mercurio.

• El glutatión mejora la capacidad antioxidante de la célula y la protege contra el peróxido de hidrógeno,

LOS SENDEROS DE GLUTATIÓN EN EL CONTROL DEL ESTRÉS OXIDATIVO Y EN BIOTRANSFORMACIONES DE TOXINAS

ESTRATEGIA PARA NORMALIZAR EL GLUTATIÓN CELULAR La literatura médica reporta que frenar el declive de los niveles de glutatión podría causar efectos benéficos en los pacientes con diversos desórdenes relacionados con deficiencia de GSH.49 La dosis oral del éster de GSH (S-acetil glutatión), es de 100 mg cada 12 horas y se puede duplicar esta dosis en caso de deficiencia severa. La duración de la suplementa-ción debe ser de mínimo 3 meses. Es recomendable determinar niveles de GSH en sangre total en los pacientes con alta probabilidad de desarrollo de enfer-medades neurodegenerativas o relacionadas con el envejecimiento para iniciar un tratamiento temprano y continuo, y así retrasar las complicaciones que suelen ser causadas por estrés oxidativo.61

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS No hay casos reportados de toxicidad por suplemen-tación de glutatión en la literatura médica. La única advertencia reportada a la fecha es con respecto al uso concomitante de GSH con quimioterapia, ya que las células cancerígenas pueden utilizar el GSH para resistir ante agentes quimioterapéuticos.69

radicales de oxígeno, radicales hidroxilos, lipoperóxidos y otras partículas dañinas que pueden generarse en la célula como consecuencia de la presencia de mercurio.

Tabla 3. Patología de órganos asociados con niveles reducidos de Glutatión.57

Cardiovascular

Endocrino

Gastrointestinal

Hígado

Músculo esquelético

Neurológico

Pulmones

Riñones

Vesícula biliar

Tabla 4. Condiciones específicas asociadas con niveles reducidos de Glutatión.

Autismo58 Esquizofrenia59

Cataratas60 Fibrosis cística 66

Diabetes62 Gastritis 45

Enfermedad de Alzheimer 57 Hepatitis C 63

Enfermedad Coronaria39 Hiperlipidemia64

Enfermedad de Crohn46 Síndrome de dificultad respiratoria aguda65

Enfermedad de Parkinson51 Síntomas asociados con toxicidad ambiental (Metales pesados y xenobióticos)56,66

Envejecimiento prematuro67 VIH/SIDA68

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70. Rossini Giuseppe, University of Milan,Italy, pendiente de publica-ción.