lt-bao-che-tai-lieu-bo-tro.doc

Tài liệu ôn thi tốt nghiệp TC Dược – Bào chế Đại học Võ Trường Toản

PHẦN LÝ THUYẾT BÀI 1. KỸ THUẬT HÒA TAN VÀ KỸ THUẬT LỌC

I. KỸ THUẬT HÒA TAN1. Định nghĩa

Hòa tan là sự phân tán một hay nhiều chất vào trong một dung môi hoặc hỗn hợp dung môi trong những điều kiện nhất định.

Hòa tan chiết xuất là một quá trình kỹ thuật dùng dung môi để hòa tan và tách các chất tan ra khỏi dược liệu. Đây là quá trình hòa tan không hoàn toàn.

2. Các phương pháp hòa tan

2.1. Hòa tan thông thường

Áp dụng khi dược chất dễ tan ở nhiệt độ thường hoặc bền ở nhiệt độ cao.

Thí dụ: hòa tan natri clorid, glucose trong nước…

2.2. Hòa tan đặc biệt

Áp dụng khi dược chất khó tan trong dung môi sử dụng nhưng tan khi dùng:

Phương pháp dùng hỗn hợp dung môi có thành phần và tỷ lệ thích hợp.

Phương pháp tạo dẫn chất dễ tan.

Phương pháp dùng chất trung gian thân nước.

Phương pháp dùng chất diện hoạt làm tăng độ tan.

Ví dụ:

Hòa tan iod vào nước nhờ chất trung gian hòa tan là kali iodide.

Dùng Natri benzoat hòa tan cafein.

Dùng Tween 20 để hòa tan các tinh dầu.

2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hòa tan

Bản chất chất tan và dung môi: chất có nhiều nhóm thân nước tan trong dung môi phân cực và ngược lại.

Diện tiếp xúc giữa chất tan và dung môi càng lớn thì sự hòa tan càng nhanh.

1


Khi nhiệt độ tăng, độ tan tăng (ngoại trừ calci glycerophosphat, calci citrat…độ tan giảm khi nhiệt độ giảm). Các chất dễ bay hơi (tinh dầu…) hoặc không bền với nhiệt (natri hydrocarbonat) cần hòa tan ở nhiệt độ phòng.

Áp suất trên bề mặt của dung môi cũng có ảnh hưởng đến quá trình hòa tan.

Các chất trung gian làm tăng độ tan bằng những cơ chế khác nhau. Thí dụ: natri salicylat và natri benzoat giúp cafein hòa tan dễ dàng trong nước.

Ngoài ra còn có các yếu tố khác như pH, tạo dòng xoáy, siêu âm…

II. KỸ THUẬT LỌC1. Định nghĩa

Lọc là một thao tác cơ học để tách riêng các pha trong một hệ dị thể khi bào chế dung dịch thuốc. Mục đích của quá trình lọc là làm trong hoặc vô khuẩn dung môi, dung dịch, khí.

Vật liệu dùng để lọc

Loại vật liệu Đặc tính và sử dụng Tiệt khuẩn

Bông thấm nước, vải

Giấy lọc

Lọc dịch chiết và dung dịch keo

Lọc dung dịch

Nhiệt ẩm

Màng cellulose acetat/ nitrat

Màng cellulose tái tổ hợp (RC), polytetrafluoroethylen (PTFE)

Lọc dung dịch nước

Lọc dung dịch nước hoặc dung môi hữu cơ

Nhiệt ẩm

Thủy tinh xốp

G-1 (100-120 m)

G-2 (40-50 m)

G-3 (20-30 m)

G-4 (5-10 m)

G-5 (1-1,5 m)

Lọc thô

Lọc dung dịch

Lọc dung dịch nhỏ mắt

Lọc dung dịch tiêm

Lọc vô khuẩn

Nhiệt khô, nhiệt ẩm

Các phương pháp và thiết bị lọc

Lọc do chênh lệch áp suất thủy tĩnh. Áp dụng với vật liệu lọc là bông, vải, giấy lọc với giá đỡ là phễu thủy tinh.

Lọc áp suất giảm (lọc hút chân không): tạo chân không ở phía dưới phễu lọc.

Lọc áp suất cao (lọc nén): tạo áp suất phía trên phễu lọc.

Một số điểm cần lưu ý khi lọc

Cho vật liệu lọc vào phía trong của phễu một cách cẩn thận.

2


Khi rót dịch lọc vào phễu cần gạn, rót từ từ, tốt nhất là qua đũa thủy tinh vào thành phễu.

Khi lọc các chất lỏng bay hơi cần đậy kín phễu.

Thường gạn lọc sơ bộ kết tủa trước khi cho vào phễu để lọc trong hoặc lọc vô khuẩn.

Với màng lọc: cần kiểm tra tình trạng nguyên vẹn của màng, thấm ướt màng lọc bằng dung môi trước khi lọc.

BÀI 2. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC NHŨ TƯƠNG

I. ĐẠI CƯƠNG

1. Định nghĩa

3


1.1. Nhũ tương

Nhũ tương là một hệ phân tán vi dị thể gồm 2 pha lỏng không đồng tan vào nhau, trong đó một pha lỏng gọi là pha phân tán được phân tán đồng nhất dưới dạng giọt mịn trong một pha lỏng khác gọi là môi trường phân tán.

1.2. Nhũ tương thuốc

Theo DĐVN, nhũ tương thuốc gồm các dạng thuốc lỏng hoặc mềm để uống, tiêm, dùng ngoài; được điều chế bằng cách dùng tác dụng của các chất nhũ hóa thích hợp để trộn đều 2 chất lỏng không đồng tan được gọi một cách quy ước là dầu và nước

2. Thuật ngữ quy ước

Pha Nước (tướng Nước) chỉ chất lỏng phân cực.

Pha Dầu (tướng Dầu) chỉ chất lỏng không phân cực hoặc rất ít phân cực.

Pha phân tán, pha nội, tướng nội, tướng phân tán hoặc pha không liên tục là chất lỏng ở trạng thái phân tán thành giọt mịn.

Pha ngoại, tướng ngoại, môi trường phân tán hoặc pha liên tục là chất lỏng chứa đựng chất lỏng phân tán.

3. Thành phần chính của nhũ tương

Pha nội + pha ngoại + chất nhũ hóa hoặc dầu + nước + chất nhũ hóa.

Trong các nhũ tương thuốc:

Pha Dầu: bao gồm tất cả các dược chất và chất dẫn hoặc tá dược không phân cực hoặc rất ít phân cực như các loại dầu, mỡ, sáp, tinh dầu, nhựa, các dược chất hòa tan được trong dầu…

Pha Nước: bao gồm các chất lỏng phân cực như nước thơm, nước sắc, nước hãm, ethanol, glycerin…và các dược chất hoặc chất phụ dễ hòa tan trong các chất lỏng trên.

Chất nhũ hóa: trong đa số các trường hợp, để giúp cho nhũ tương hình thành và có độ bền nhất định thường cần đến những chất trung gian đặc biệt được gọi là chất nhũ hóa.

Khi nồng độ pha phân tán < 0,2% có thể không dùng chất nhũ hóa, từ 0,2 – 2% có thể ổn định bằng cách tăng độ nhớt; > 2% phải dùng chất nhũ hóa thì nhũ tương mới bền.

4. Kiểu nhũ tương

Các kiểu nhũ tương đơn giản gồm 2 pha. Tùy theo môi trường phân tán là nước hay dầu có 2 kiểu được gọi quy ước là:

4


+ Nhũ tương dầu trong nước viết là D/N (O/W hoặc H/E).+ Nhũ tương nước trong dầu viết N/D (W/O hoặc E/H).

Nhũ tương kép được điều chế bằng cách phân tán một nhũ tương vào trong một môi trường phân tán khác. Ví dụ, nhũ tương D/N/D có thể xem là một nhũ tương N/D mà bản thân các giọt nước đã chứa cá giọt dầu nhỏ hơn trong đó.

Kiểu nhũ tương được hình thành phụ thuộc chủ yếu vào độ tan tương đối trong các pha của chất nhũ hóa. Theo quy tắc Bancroft, chất nhũ hóa tan trong pha nào thì pha đó sẽ trở thành tướng ngoại. Như vậy, các polymer thân nước và các chất diện hoạt thân nước tạo nhũ tương D/N, các chất diện hoạt thân dầu tạo nhũ tương N/D.

(1) (2) (3) (4)

Các kiểu nhũ tương (1) N/D/N; (2) D/N/D (3) D/N; (4) N/D;

5. Phân loại nhũ tương

5.1. Theo kiểu nhũ tương

Nhũ tương thuốc kiểu D/N: pha phân tán là pha dầu và môi trường phân tán là pha nước.

Nhũ tương kiểu N/D: pha phân tán là pha nước và môi trường phân tán là pha dầu.

Nhũ tương kép N/D/N: pha phân tán là một nhũ tương N/D và môi trường phân tán là nước.

Để nhận biết kiểu nhũ tương, có thể xác định bằng các phương pháp:

+ Pha loãng: lấy một giọt nước cất vào một lượng nhỏ nhũ tương dựng trên một lam kính. Nếu thấy giọt nước khuếch tán nhanh chóng vào khối nhũ tương và nhũ tương vẫn giữ nguyên tính đồng nhất thì nhũ tương đem thử là kiểu nhũ tương D/N. Nếu giọt nước vẫn đọng thành khối riêng trên bề mặt của nhũ tương thì đó là nhũ tương kiểu N/D.+ Nhuộm màu: chất màu được sử dụng tan trong pha nào của nhũ tương pha đó sẽ có màu, pha thứ hai sẽ hoàn toàn không màu. Trên nguyên tắc này có thể dùng các chất màu tan trong nước hoặc trong dầu pha vào nhũ tương rồi quan sát trên kính hiển vi để xác định kiểu nhũ tương.

5


+ Đo độ dẫn điện: dựa trên nguyên tắc pha nước của nhũ tương (đặc biệt là khi có các chất điện ly) dẫn điện, còn pha dầu không dẫn điện. Nhũ tương cho dòng điện chạy qua thì môi trường phân tán của nhũ tương là nước.

5.2. Theo nguồn gốc

Nhũ tương thiên nhiên: gồm các sản phẩm có sẵn trong thiên nhiên dưới dạng nhũ tương (sữa, lòng đỏ trứng) và các nhũ tương chế từ các hạt có dầu như hạnh nhân, lạc, bí...

Nhũ tương nhân tạo: là các nhũ tương được điều chế bằng cách dùng chất nhũ hóa thích hợp để phối hợp hai pha dầu và nước thành nhũ tương.

5.3. Theo nồng độ pha phân tán

Nhũ tương loãng: gồm những nhũ tương có nồng độ pha phân tán < 2%.

Nhũ tương đặc: gồm những nhũ tương có nồng độ pha phân tán > 2%. Đa số các nhũ tương thuốc là nhũ tương đặc có nồng độ pha phân tán 10 – 50%.

Về lý thuyết, pha phân tán có thể chiếm tỷ lệ lên đến 74% thể tích đối với nhũ tương D/N nếu chọn được chất nhũ hóa thích hợp.

5.4. Theo kích thước pha phân tán

Vi nhũ tương: có kích thước các tiểu phân phân tán nhỏ gần bằng tiêu phân keo (khoảng 10 – 100 nm) nên nhìn bề ngoài, vi nhũ tương trong suốt hay trong mờ.

Nhũ tương mịn: có các tiểu phân pha phân tán cỡ 0,5 – 1 m.

Nhũ tương thô: có các tiểu phân có kích thước từ vài micromet trở lên.

5.5. Theo đường sử dụng

Nhũ tương tiêm, truyền: tiêm bắp có thể dùng 2 kiểu nhũ tương D/N và N/D. Tiêm tĩnh mạch chỉ dùng kiểu nhũ tương D/N. Truyền tĩnh mạch với liều lớn các nhũ tương cung cấp năng lượng phải là kiểu nhũ tương D/N, có kích thước tiểu phân pha phân tán nhỏ hơn 0,5 m để tránh gây tắc mạch. Không được tiêm nhũ tương thuốc trực tiếp vào cột sống bất kể nhũ tương đó là D/N hay N/D.

Nhũ tương uống: chỉ uống các nhũ tương kiểu D/N (nhũ tương N/D có mùi vị khó chịu rất khó uống). Các nhũ tương uống thường là các potio – nhũ tương, trong thành phần có mặt của các chất điều vị, điều hương.

Nhũ tương dùng ngoài: dùng để xoa, bôi, đặt lên da và niêm mạc được dùng cả 2 kiểu D/N và N/D. Nhũ tương D/N dễ rửa sạch và không gây bẩn quần áo hơn.

6


6. Ưu nhược điểm

6.1. Ưu điểm

Cho phép phối hợp dễ dàng các dược chất lỏng không đồng tan hoặc các dược chất rắn chỉ tan trong một loại dung môi.

Làm cho dược chất phát huy tốt hơn tác dụng điều trị vì dưới dạng nhũ tương, dược chất thường đạt độ phân tán cao và đồng nhất, khi sử dụng sẽ có diện tích tiếp xúc lớn với các tổ chức của cơ thể.

Đối với thuốc uống nhũ tương kiểu D/N, cho phép phối hợp các chất thân nước với các dược chất không tan trong nước như các loại dầu và nhiều dược chất không phân cực khác, phát huy tác dụng tốt của thuốc do chúng dễ được hấp thu hơn, che giấu mùi vị khó chịu, giảm kích ứng của dược chất đối với niêm mạc tiêu hóa.

Đối với thuốc tiêm nhũ tương D/N, có thể chế được thuốc tiêm chứa các dược chất không tan hoặc rất ít tan trong nước dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch.

Thuốc mỡ, thuốc xoa chế dưới dạng nhũ tương có thể dễ dàng phối hợp nhiều loại dược chất khác nhau với các tá dược thành các chế phẩm đồng nhất, có thể chất mềm, mịn màng, có tác dụng dịu đối với da, niêm mạc, ít gây nhờn, bẩn da và quần áo, đồng thời có thể điều khiển được tác dụng của thuốc trên bề mặt da, niêm mạc, hoặc tác dụng sâu ở các tổ chức dưới da bằng cách bào chế thành nhũ tương D/N hoặc N/D.

Đối với thuốc đạn, thuốc trứng chế dưới dạng nhũ tương có thể dễ dàng phối hợp đồng đều nhiều loại dược chất khác nhau với các tá dược, làm thành viên có độ bền cơ học đảm bảo, viên dễ tan rã, đảm bảo sự giải phóng hấp thu dược chất tốt khi đặt thuốc vào các hốc của cơ thể. Riêng đối với thuốc đạn có thể làm cho thuốc chỉ tác dụng tại chỗ đặt hoặc gây tác dụng toàn thân bằng cách chế thành nhũ tương D/N hoặc N/D.

6.2. Nhược điểm

Nhũ tương là hệ phân tán cơ học, không đồng thể nên không bền, dễ bị tách lớp trong quá trình bảo quản.

Việc phân liều nhũ tương thuốc sẽ không đảm bảo chính xác khi nhũ tương bị tách pha.

7. Ứng dụng của nhũ tương trong ngành Dược

Dùng đưa thuốc qua đường uống, qua da và qua trực tràng khi dược chất là dầu hoặc dược chất tan trong dầu dưới dạng bào chế có nồng độ, hàm lượng thích hợp.

Làm cho thuốc dễ uống khi dược chất là dầu vì làm giảm tính nhờn và che dấu vị khó chịu của dầu. Ví dụ, nhũ tương dầu gan cá, nhũ tương dầu parafin, nhũ tương dầu thầu dầu,…Nhũ tương dùng đường uống phải là kiểu D/N.

7


Gia tăng sự hấp thu của dầu và các dược chất tan trong dầu tại thành ruột non.

Kiểu nhũ tương dùng đường tiêm phụ thuộc vào đường cho thuốc và mục đích trị liệu. Kiểu D/N có thể được sử dụng cho mọi đường tiêm, kiểu N/D chỉ dùng tiêm bắp hoặc dưới da để cho tác dụng kéo dài.Ví dụ, nhũ tương tiêm bắp của một số vaccin có tác dụng kéo dài làm tăng cường đáp ứng kháng thể, kéo dài thời gian miễn dịch.

Các chế phẩm dinh dưỡng toàn thân dùng qua đường tiêm dưới dạng nhũ tương. Các nhũ tương vô trùng được chỉ định để đưa các chất béo, carbohydrat và vitamin vào cơ thể bệnh nhân suy nhược. Vài nhũ tương D/N hiện đang lưu hành trên thị trường với tiểu phân phân tán có kích thước trong khoảng 0,5 – 2 mm, tương tự như kích thước của các vi dưỡng trấp (là các tiểu phân béo thiên nhiên có trong máu).

Các thuốc dùng ngoài là các dạng bào chế ứng dụng cấu trúc nhũ tương nhiều nhất. Cả hai loại nhũ tương N/D và D/N đều được sử dụng cho các thuốc dùng ngoài do khả năng dẫn thuốc qua da tốt (làm tăng hiệu quả trị liệu của chế phẩm).

Đôi khi các dược chất hoặc tá dược được điều chế thành dạng nhũ tương ở nồng độ thích hợp để tiện bảo quản như nhũ tương Chloroform B.P. hoặc nhũ tương tinh dầu bạc hà B.P.

8. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành và bền vững của nhũ tương

Sự lên bông: sự liên kết yếu giữa các giọt chất lỏng pha phân tán nhưng vẫn ngăn cách nhau bởi một lớp mỏng của pha liên tục, nhũ tương có thể trở về trạng thái phân tán đều khi lắc. Sự lên bông có thể khơi mào cho sự kết dính.

Sự nổi kem hay sự lắng cặn: các giọt của pha phân tán hay khối kết bông bị tách ra dưới ảnh hưởng của trọng lực tạo thành một lớp nhũ tương có nồng độ đậm đặc ở phía trên (sự nổi kem) hoặc phía dưới (sự lắng cặn).

Sự kết dính: các giọt của pha phân tán kết dính thành giọt có kích thước lớn hơn giọt ban đầu và nếu tiếp tục sẽ dẫn đến sự tách pha. Nếu có sự kết dính, nhũ tương bị phá vỡ hoàn toàn và không hồi phục được.

Ngoài các hiện tượng trên còn có hiện tượng đảo pha. Nguyên nhân của hiện tượng đảo pha thường là do sự tương tác của các thành phần trong công thức làm phá vỡ hoặc thay đổi tính chất của chất nhũ hóa.

Hệ thức Stokes dùng để tính vận tốc tách ra của các tiểu phân phân tán, cho phép xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến sự bền vững của nhũ tương.

V: vận tốc tách ra của các tiểu phân pha phân tán (cm/s).

8


R: bán kính của các giọt chất lỏng (cm).

d1 – d2: hiệu số tỷ trọng giữa hai pha.

η: độ nhớt của môi trường phân tán.

g: gia tốc trọng trường (980 cm/s).

Sự quan trọng của gia tốc trọng trường được ứng dụng trong việc theo dõi nhanh độ ổn định của nhũ tương bằng phương pháp ly tâm để gia tốc sự tách lớp.

Nhũ tương càng bền khi vận tốc tách lớp càng nhỏ.

Ảnh hưởng do chênh lệch tỷ trọng của 2 pha: nhũ tương càng bền khi sự chênh lệch tỷ trọng giữa 2 pha càng nhỏ.

Ví dụ: lắc dầu hướng dương với ethanol 60% sẽ cho nhũ tương bền do tỷ trọng của dầu hướng dương và của ethanol 60% tương đương nhau. Tuy nhiên, khi lắc dầu hướng với nước hay bromoform với nước thì nhũ tương thường không vững bền do sự chênh lệch tỷ trọng đáng kể giữa hai pha.

Giải quyết trong pha chế

Tăng tỷ trọng của môi trường phân tán của nhũ tương D/N bằng cách thêm vào môi trường phân tán các chất có tỷ trọng lớn hơn nước như kết hợp với các chất có tác dụng làm ngọt, làm tăng độ nhớt. Tuy nhiên, biện pháp này không làm tăng tỷ trọng được nhiều.

Giảm tỷ trọng của pha phân tán của nhũ tương D/N khi pha phân tán có tỷ trọng lớn như trường hợp của bromoform. Bromoform có tỷ trọng 2,8. Rất khó phân tán bromoform vào nước do sự chênh lệch tỷ trọng giữa hai pha quá lớn. Do đó bromoform được hòa tan trong lượng dầu thích hợp để làm giảm tỷ trọng của pha dầu xuống.

Ảnh hưởng do kích thước tiểu phân của pha phân tán:

+ Nhũ tương bền khi kích thước tiểu phân của pha phân tán nhỏ. Khi tiểu phân có kích thước lớn, vận tốc tách lớp xảy ra nhanh hơn dẫn đến hiện tượng lắng cặn (lắng xuống đáy) hay hiện tượng kết bông, hai hiện tượng trên có thể khơi mào cho sự tách pha dễ dàng hơn.+ Trong điều chế pha nội được phân tán bằng tác dụng của lực cơ học. Lực phân tán lớn tác động trong thời gian thích hợp làm cho kích thước tiểu phân pha nội càng nhỏ và đồng đều. Tuy nhiên, sức căng liên bề mặt giữa 2 pha lớn cũng cản trở quá trình phân tán.

Ảnh hưởng do độ nhớt của môi trường phân tán:

9


+ Nhũ tương càng bền khi độ nhớt của môi trường phân tán càng lớn. Độ nhớt lớn làm cho sự chuyển động của tiểu phân pha phân tán giảm xuống, sự va chạm giữa các tiểu phân và sự kết hợp thành giọt lớn hơn sẽ được giảm thiểu, điều này giải thích các nhũ tương lỏng kém bền hơn các dạng thuốc mỡ, đạn, trứng có thể chất đặc sệt kiểu nhũ tương.+ Để làm tăng độ nhớt của pha ngoại khi pha chế các nhũ tương D/N thường sử dụng các chất làm tăng độ nhớt như siro, glycerin, PEG, các gôm, thạch, dẫn chất, cellulose, các chất rắn dạng hạt rất nhỏ như bentonit…Đối với nhũ tương N/D dùng các xà phòng stearat kim loại…vừa làm chất nhũ hóa làm tăng độ nhớt của pha ngoại.

Ảnh hưởng của sức căng liên bề mặt giữa 2 pha lỏng không đồng tan:

+ Khi phân tán để phân chia một pha lỏng thành các tiểu phân có kích thước nhỏ trong môi trường không đồng tan làm cho diện tích bề mặt tiếp xúc giữa 2 pha tăng lên, năng lượng tự do bề mặt của hệ thống cũng tăng tương ứng theo.

= .S

: năng lượng bề mặt tự do (N.m).

: Sức căng liên bề mặt (N/m).

S: diện tích liên bề mặt (m2).

+ Sự tăng năng lượng tự do bề mặt làm tăng tính bất ổn định về mặt động học của hệ phân tán. Để đạt được trạng thái bền hệ cần có năng lượng tự do tối thiểu do đó cân bằng của hệ sẽ đạt được khi =0. Theo phương trình trên điều này có thể đạt được bằng cách giảm sức căng liên bề mặt () hoặc giảm diện tích tiếp xúc bề mặt (S). Để giảm diện tích bề mặt, các giọt có khuynh hướng co lại thành hình cầu và khi gần nhau, các giọt chất lỏng có khuynh hướng kết tụ lại để giảm diện tích bề mặt trong khi sức căng bề mặt không thay đổi. Sự kết tụ sẽ tiếp tục xảy ra cho đến khi diện tích tiếp xúc bề mặt giữa 2 pha thu lại như ban đầu, dẫn đến sự tách pha hoàn toàn.Vì vậy để nhũ tương được bền vững ở mức độ phân tán đạt được, phải làm giảm sức căng bề mặt tiếp xúc giữa 2 pha bằng tác dụng của các chất nhũ hóa.

Ảnh hưởng do tỉ lệ của pha phân tán:

+ Nhũ tương càng bền khi nồng độ của pha phân tán càng nhỏ. Ví dụ nhũ tương điều chế với 0,2 ml dầu trong 1000 ml nước sẽ bền hơn nhũ tương điều chế với 2 ml dầu trong 1000 ml nước.+ Trong thức tế, các nhũ tương thuốc là nhũ tương đặc, tỷ lệ pha phân tán chiếm từ 2 – 50% nên khi điều chế phải có chất nhũ hóa thích hợp.

10


Ảnh hưởng của chuyển động Brown: chyển động Brown là kết quả lực đẩy của các phân tử môi trường phân tán trên những tiểu phân của pha phân tán. Chuyển động này làm thay đổi hướng chuyển động bình thường các tiểu phân (quá trình xích lại gần nhau của các tiểu phân để đạt tới cân bằng) làm các tiểu phân này rời xa những vị trí tự nhiên trong cân bằng, chống lại khuynh hướng kết hợp lại, do đó giúp nhũ tương ổn định hơn.

Ảnh hưởng của chất nhũ hóa: chất nhũ hóa vừa giúp phân tán để tạo thành nhũ tương ở giai đoạn bào chế, vừa giúp cho nhũ tương ổn định trong suốt quá trình bảo quản.

Ảnh hưởng do thời gian phân tán và cường độ của lực gây phân tán:

+ Cần xác định thời gian tối ưu cho quá trình nhũ hóa (thường nằm trong khoảng 1-5 phút).+ Trong điều kiện bình thường, kích thước các tiểu phân phân tán giảm đi rất nhanh trong những giây ban đầu và dần đạt đến giá trị tới hạn sau 1 – 5 phút. Trong giai đoạn này, sự phân tán chiếm ưu thế, sau đó là giai đoạn cân bằng giữa quá trình phân tán và quá trình ngưng tụ. Nếu vượt quá thời gian tối ưu thì sự tiêu hao năng lượng không cần thiết và chất lượng nhũ tương cũng không tốt hơn.+ Cường độ lực gây phân tán càng lớn thì nhũ tương càng dễ hình thành trong thời gian ngắn.

Ảnh hưởng của nhiệt độ, pH và các chất điện giải:

+ Trong quá trình điều chế nhũ tương, cần kiểm soát nhiệt độ hỗn hợp một cách thích hợp vì nhiệt độ tăng làm giảm sức căng liên bề mặt và độ nhớt tạo điều kiện cho sự nhũ hóa nhanh hơn và dễ hơn. Nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp sẽ đưa đến sự ngưng tụ các tiểu phân làm giảm chất lượng của nhũ tương.+ Mỗi chất nhũ hóa ổn định trong một khoảng pH thích hợp, do đó cần chú ý đến pH của chế phẩm hoặc thay đổi chất nhũ hóa.+ Các chất điện giải nồng độ cao có thể làm tách lớp nhũ tương trong khi điều chế hay trong thời gian bảo quản.

II. THÀNH PHẦN CỦA NHŨ TƯƠNG THUỐC

1. Pha dầu

Bao gồm các chất không phân cực tan trong dầu:

Các dược chất tan trong dầu: bromoform, menthol, vitamin A, D, E…

Các chất phụ tan trong dầu: các chất chống oxy hóa như butyl hydroxy anisol (BHA), butyl hydroxytoluen (BHT), isopropyl galat, tocoferol. Các chất làm thơm như các tinh dầu…

11


Dầu thực vật, dầu parafin, vaselin, parafin, các alcol béo, acid béo, sáp…

2. Pha nước

Bao gồm các chất phân cực là:

Các dược chất tan trong nước hay các dung môi phân cực.

Các chất bảo quản như nipagin với nồng độ từ 0,1 – 0,2%, nipasol với nồng độ từ 0,01 – 0,02%...dùng trong các nhũ tương thuốc uống. benzalkonium clorid với nồng độ 0,01% hoặc clocresol từ 0,1 – 0,2%...dùng trong các nhũ tương thuốc dùng ngoài. Đối với các nhũ tương chế với các loại dầu dễ bị oxy hóa có thể cho thêm các chất chống oxy hóa thích hợp.

Các chất làm ngọt, chất làm thơm, chất giữ ẩm…tan trong nước hay các dung môi phân cực.

Các chất lỏng phân cực như nước, ethanol, glycerin…

3. Các chất nhũ hóa thường dùng trong bào chế nhũ tương thuốc

Các nhũ tương thuốc thường có nồng độ pha phân tán cao, muốn thu được nhũ tương bền, trong thành phần của nhũ tương phải có các chất giúp nhũ tương hình thành và ổn định, đó là các chất nhũ hóa. Chất nhũ hóa có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha, làm giảm năng lượng tự do bề mặt làm cho nhũ tương dễ hình thành và ổn định. Một số chất nhũ hóa còn làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán giữ cho nhũ tương ổn định hơn.

3.1. Chất nhũ hóa thiên nhiên

Các hydrat carbon: hay dùng gôm arabic, gôm adragant, thạch…

Gôm arabic: thường dùng làm chất nhũ hóa trong các potio nhũ tương tạo kiểu nhũ tương D/N. Gôm arabic chỉ hòa tan hoàn toàn trong lượng nước gấp đôi lượng gôm, khi đó nó mới có tác dụng nhũ hóa tốt. Gôm arabic có khả năng nhũ hóa nhanh cả khi điều chế nhũ tương bằng dụng cụ thô sơ như chày cối. Gôm adragant: có độ nhớt thấp khoảng 50 lần độ nhớt của dung dịch gôm arabic có cùng nồng độ. Vì thế, thường dùng gôm adragant làm chất ổn định phối hợp với gôm arabic trong các nhũ tương thuốc để uống. Các saponin: thường dùng cồn thuốc (1/5) điều chế từ các dược liệu có saponin như bồ hòn, bồ kết, quillaya, salsepareille để làm chất nhũ hóa cho các nhũ tương dùng ngoài. Các protein dùng làm chất nhũ hóa có gelatin, sữa, casein và các dẫn chất.

12


Các sterol: chất nhũ hóa điển hình trong các stertol là cholesterol có nhiều trong lanolin (sáp lông cừu), trong mỡ lợn, dầu cá và lòng đỏ trứng; người ta cũng dùng các acid mật như acid cholic, taurocholic, glycolic…làm chất nhũ hóa. Các phospholipid: điển hình là lecithin, có nhiều trong lòng đỏ trứng, trong đỗ tương…không độc nên là chất nhũ hóa thích hợp cho nhũ tương tiêm.

3.2. Các chất nhũ hóa tổng hợp và bán tổng hợp

So với các chất nhũ hóa thiên nhiên, các chất nhũ hóa tổng hợp có tác dụng nhũ hóa mạnh hơn, vững bền, ít bị ảnh hưởng của các yếu tố như pH, nhiệt độ, vi khuẩn, nấm nên được sử dụng khá rộng rãi làm chất nhũ hóa, chất gây thấm trong bào chế các nhũ tương hay hỗn dịch thuốc.

3.2.1. Các chất diện hoạt

Các chất diện hoạt là một nhóm lớn gồm rất nhiều chất. Các chất diện hoạt điển hình là những hợp chất lưỡng thân, trong phân tử của chúng có chứa các nhóm thân nước và thân dầu.

Các chất diện hoạt dùng trong dược phẩm gồm 4 phân nhóm:

+ Chất diện hoạt anion: là những chất trong phân tử có các nhóm thân nước mang điện tích âm như nhóm carboxyl (RCOO-), sulfonat (RSO3

-) hay sulfat (ROSO3-). Các

chất thường dùng là muối natri hay kali hay calci của acid béo (các xà phòng), natri lauryl sulfat, kali laurat…+ Chất diện hoạt cation: là những chất trong phân tử có các nhóm thân nước mang điện tích dương như muối halogenid của amoni bậc 4 (R4N+X-). Các chất thường dùng có cetrimid, benzalkonium clorid, ngoài tác dụng nhũ hóa, các chất này còn có tác dụng sát khuẩn.+ Chất diện hoạt lưỡng tính: thực tế ít dùng trong bào chế nhũ tương thuốc.

+ Chất diện hoạt không ion hóa: là những hợp chất có phần thân nước của phân tử không mang điện nhưng nó vẫn có tính thân nước do chứa các nhóm chức có độ phân cực cao như nhóm hydroxyl hay polyoxyethylen. Dùng nhiều trong bào chế là cetomacrogol (Brij), các sorbital ether (Span) và các polysorbat (Tween)…Tên gọi các chất diện hoạt này thường kèm theo một chỉ số, ví dụ: Tween 80, Tween 20, Span 60, Span 80,…

Các chất diện hoạt dễ tan trong nước như xà phòng natri, Tween dùng cho nhũ tương kiểu D/N, các chất diện hoạt dễ tan trong dầu như xà phòng calci. Span dùng cho nhũ tương kiểu N/D. Nhưng cũng có thể dùng 2 chất nhũ hóa ngược pha nhau trong cùng một công thức nhũ tương để thu được nhũ tương bền vững.

3.2.2. Các chất nhũ hóa ổn định

13


Các polyethylen glycol (PEG): dễ hòa tan trong nước và không phải là chất nhũ hóa thực sự nhưng là chất ổn định tốt đối với nhũ tương thuốc. do có tính thân nước mạnh nên có khả năng gây thấm biến dược chất rắn sơ nước thành thân nước nên hay được dùng làm chất gây thấm trong bào chế các dạng hỗn dịch thuốc.

Các alcol polyvinylic: là những sản phẩm trùng hợp cao phân tử của alcol vinylic, tan trong nước và glycerin. Dung dịch trong nước có sức căng bề mặt thấp, pH gần trung tính và độ nhớt thay đổi phụ thuộc vào nồng độ. Các alcol polyvinylic hay được dùng làm chất gây thấm và chất nhũ hóa trong bào chế các hỗn dịch và nhũ tương thuốc uống, tiêm và dùng ngoài.

Các alcol polyvinylic rất thích hợp trong bào chế các nhũ tương, hỗn dịch và dung dịch thuốc nhỏ mắt vì các chất này hoàn toàn trơ về mặt hóa học, có thể tiệt khuẩn được và thích hợp với các niêm mạc mắt, giúp cho sự phục hồi nhanh chóng các tổn thương về mắt và giữ cho thuốc tiếp xúc lâu hơn với niêm mạc mắt.

3.2.3. Các dẫn chất của cellulose

Các dẫn chất của cellulose có nhiều tính chất giống với các chất keo thiên nhiên nhưng có ưu điểm: tinh khiết, bền vững, ít bị tác dụng của vi khuẩn, nấm mốc, ít chịu ảnh hưởng của nhiệt độ nên có thể tiệt khuẩn mà không bị hỏng. Do có các ưu điểm nói trên, các chất này hay được dùng làm chất nhũ hóa gây thấm trong bào chế nhũ tương và hỗn dịch thuốc uống, tiêm hay dùng ngoài làm tá dược trong thuốc viên, thuốc mỡ (kể cả thuốc mỡ tra mắt). Thường dùng methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, natri carboxymethyl cellulose, carboxy polymethylen (carbopol)… Các loại dẫn chất này đều tan trong nước tạo ra dịch keo, có pH gần trung tính, có độ nhớt tùy theo loại dần chất và nồng độ của nó trong dung dịch. Để hòa tan nhanh các dẫn chất của cellulose trong nước cần thấm ướt chúng với nước nóng và để cho chúng trương nở trong một thời gian, sau đó mới khuấy trộn đều đến khi thu được một dịch thể đồng nhất.

3.3. Các chất nhũ hóa rắn ở dạng hạt nhỏ

Là những chất rắn dưới dạng bột rất mịn không tan trong nước và dầu. muốn có tác dụng nhũ hóa, kích thước của các tiểu phân bột phải bé hơn rất nhiều lần kích thước các tiểu phân pha phân tán của nhũ tương. Loại chất nào dễ thấm nước hơn dầu sẽ cho nhũ tương D/N, dễ thấm dầu hơn nước sẽ cho nhũ tương N/D. Những chất khả năng thấm nước và dầu như nhau thì nếu trộn chất nhũ hóa với pha nào trước thì pha đó sẽ là môi trường phân tán của nhũ tương. Một số chất thường dùng là bentonit, magnesi nhôm silicat (Veegum), hectorit.

14


III. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ NHŨ TƯƠNG

Để điều chế một nhũ tương đạt yêu cầu, cần lưu ý:

Thiết bị và gây lực phân tán phải phù hợp với phương pháp điều chế nhũ tương. Điều chế ở nhiệt độ thích hợp. Trong trường hợp cần đun nóng chảy pha dầu để hòa tan các chất trong dầu thì phải đun nóng pha nước ở nhiệt độ cao hơn pha dầu từ 3 – 50C.

Phối hợp các dược chất khi điều chế nhũ tương tuân theo những nguyên tắc sau:

Các dược chất dễ tan trong pha nước được hòa tan trong pha nước. Các hoạt chất độc mạnh, để tránh nhầm lẫn và hư hao nên hòa tan trước vào một lượng nhỏ nước hoặc dầu trước khi tiến hành phối hợp. Các hoạt chất tan trong dầu như camphor, bromoform, vitamin A, E…được hòa tan vào pha dầu phải tăng lượng chất nhũ hóa thích hợp. Các thành phần tan trong pha nội phải hòa tan trong pha nội trước tiến hành nhũ hóa. Các thành phần tan trong pha ngoại tùy ý từng trường hợp có thể phối hợp trước hay sau khi nhũ hóa. Các chất không tan trong nước, không tan trong dầu như muối bismuth được điều chế dưới dạng hỗn – nhũ tương bằng cách nghiền mịn (khô) rồi nghiền ướt và pha loãng với nhũ tương đã được điều chế.

Kỹ thuật điều chế các nhũ tương thuốc đã được mô tả bởi White: sự điều chế nhũ tương được thực hiện bằng cách phân chia pha nội thành những giọt nhỏ và phân tán chúng trong pha ngoại. Kỹ thuật này có thể được thực hiện bằng phương tiện đơn giản như cối chày hoặc bằng máy trộn nhũ tương cao tốc. Chất nhũ hóa không những có vai trò giúp làm giảm lực khuấy trộn mà còn giúp cho nhũ tương bền vững hơn.

Nhũ tương có thể được điều chế theo các phương pháp sau:

1. Thêm pha nội vào pha ngoại (phương pháp keo ướt)

Là phương pháp thích hợp nhất thường áp dụng ở quy mô công nghiệp để điều chế nhũ tương.

Nguyên tắc: Chất nhũ hóa được hòa tan trong lượng lớn pha ngoại, sau đó thêm từ từ pha nội vào, vừa phân tán đến khi hết pha nội và tiếp tục phân tán cho đến khi nhũ tương đạt yêu cầu.

Thiết bị gây phân tán: Là máy khuấy chân vịt, máy khuấy cánh quạt…Trong nhiều trường hợp, máy khuấy hay máy trộn chỉ cho nhũ tương thô, kích thước của pha nội không đồng đều. Vì vậy, phải cho nhũ tương thô qua máy làm mịn và làm đồng nhất như máy xay keo, máy làm mịn ở áp suất cao hay có khe hẹp (máy đồng nhất hóa).

15


Ví dụ: Khi điều chế nhũ tương (D/N), các chất tan trong nước được hòa tan vào nước, các chất trong dầu được phối hợp từng lượng nhỏ vào pha nước kèm theo lực phân tán thích hợp. Đôi khi, để quá trình phân tán tốt, không được dùng tất cả nước để trộn với chất nhũ hóa. Sau khi nhũ tương đã chứa dầu hình thành mới thêm lượng nước còn lại vào.

Dầu .................................................500 ml

Gelatin A ........................................................8 g

Acid tartric .....................................................0,6 g

Chất tạo mùi .........................................................vđ

Ethanol ...................................................60 ml

Nước tinh khiết ..........................................vđ 100 ml

Điều chế: cho gelatin và acid tartric vào khoảng 300 ml nước, để yên vài phút, đun nóng đến khi gelatin hòa tan hoàn toàn, sau đó nâng nhiệt độ hỗn hợp đến 980C và duy trì nhiệt độ này trong khoảng 20 phút. Để nguội đến 500C thêm chất tạo mùi, cồn và nước để điều chỉnh đến 500 ml. Thêm dầu, phân tán thành nhũ tương đồng nhất. Điều chỉnh thể tích, có thể chuyển qua máy đồng nhất hóa hoặc máy xay keo để xử lý cho đến khi đạt yêu cầu.

Nhũ tương này cũng có thể được điều chế bằng các thiết bị phân tán và khuấy trộn thông thường.

2. Thêm pha ngoại vào pha nội (phương pháp keo khô)

Phương pháp này thích hợp để điều chế một lượng nhỏ tương bằng cối chày.

Nguyên tắc: Chất nhũ hóa ở dạng bột mịn được trộn với toàn bộ tướng nội, thêm một lượng tướng ngoại vừa đủ và phân tán mạnh để tạo nhũ tương đậm đặc. Thêm từ từ tướng ngoại còn lại vào và hoàn chỉnh nhũ tương.

Phương pháp này áp dụng thuận lợi để điều chế nhũ tương D/N trong trường hợp chất nhũ hóa thân nước là gôm arabic, adragant, hoặc methyl cellulose. Chất nhũ hóa được trộn với dầu tạo một hệ phân tán nhưng không gây thấm ướt. Thêm nước vào và phân tán thành nhũ tương đậm đặc D/N.

Kỹ thuật keo khô là một phương pháp nhanh để điều chế một lượng nhỏ nhũ tương D/N với chất nhũ hóa là gôm arabic. Tỷ lệ 4 dầu, 2 nước và 1 gôm là tỷ lệ để phân tán pha dầu thành những giọt bằng cối chày. Tuy nhiên tỷ lệ này có thể được điều chỉnh sao cho có một nhũ tương tốt, ví dụ tinh dầu, dầu parafin, dầu hạt lanh có thể áp dụng tỷ lệ 3:2:1 hoặc 2:2:1 sau đó, nhũ tương được pha loãng và phân tán trong nước đến nồng độ xác định.

16


Nếu có sự phối hợp của nhiều loại dầu, lượng gôm tính được tính riêng cho từng loại và cộng lại.

Ví dụ

Nhũ tương dầu khoáng

Dầu khoáng .................................................500 ml

Gôm arabic (bột rất mịn) ..................................125 g

Siro .................................................100 ml

Vanilin ......................................................40 g

Ethanol ...................................................60 ml

Nước tinh khiết ........................................vđ 1000 ml

Điều chế: Trộn đều dầu khoáng và gôm arabic trong cối khô, thêm 250 ml nước và đánh nhanh (một chiều) cho đến khi thu được nhũ tương đậm đặc. Thêm từ từ từng lượng nhỏ, vừ thêm vừa khuấy, một hỗn hợp gồm siro, 50ml nước và cồn vanilin vào. Thêm nước để điều chỉnh thể tích. Trộn đều hoặc chuyển qua máy đồng hóa.

3. Các phương pháp đặc biệt

3.1. Trộn lẫn 2 pha sau khi đun nóng

Phương pháp này áp dụng trong hai trường hợp: trong công thức có sáp hoặc các chất cần thiết đun chảy.

Nguyên tắc: Thành phần thân dầu, dầu và sáp được đun chảy thành hỗn hợp đồng nhất thành phần tan trong nước được hòa tan và đun nóng ở nhiệt độ cao hơn một ít so với pha dầu (3 – 5oC). Trộn đều 2 pha và phân tán cho đến khi nguội.

Để thuận tiện, nhưng không bắt buộc, pha nước được đổ vào pha dầu.

Phương pháp này thường dùng điều chế nhũ tương có thể đặc như các thuốc mỡ hay kem bôi da.

Ví dụ

Kali hydroxid ...................................................0,75 g

Acid stearic ......................................................15 g

Glycerin ........................................................5 g

Chất thơm .........................................................vđ

Chất bảo quản ........................................................vđ

Nước cất ...............................................vđ 100 g

17


Đun nóng để giảm độ nhớt 2 pha khi phân tán. Áp dụng khi điều chế các nhũ tương có thể chất đặc như trường hợp điều chế nhũ tương dầu hạt bông có kết hợp với dược chất rắn là sulfadiazin tạo sản phẩm có thể chất đặc có cấu trúc hỗn nhũ tương.

Dầu hạt bông ...................................................460 g

Sulfadiazin ....................................................200 g

Sorbitan monostearat ..........................................84 g

Polyoxyethylen ...................................................20 g

Sorbitan monostearat ..........................................36 g

Natrt benzoat ........................................................2 g

Chất làm ngọt .........................................................vđ

Hương liệu .........................................................vđ

Nước tinh khiết ...............................................1000 g

Quy trình điều chế công thức trên theo Rieger:

Đun nóng 3 thành phần đầu tiên đến 500C và nghiền qua máy xay keo(1).

Thêm hỗn hợp 4 thành phần liên tiếp theo (đã được đun nóng đến 500C) vào hỗn hợp 3 thành phần ở phần (1) đã được đun nóng đến 650C, vừa khuấy đều vừa để nguội đến 450C.

Thêm hương liệu và tiếp tục khuấy cho đến khi đạt đến nhiệt độ phòng.

3.2. Phương pháp xà phòng hóa trực tiếp

Áp dụng khi chất nhũ hóa là xà phòng được tạo ra trực tiếp trong quá trình phân tán.

Xà phòng hóa tạo ra chủ yếu do các phản ứng hóa học xảy ra trên bề mặt phân cách pha do các acid béo tan trong tướng dầu và kiềm tan trong tướng nước.

Tùy theo bản chất của xà phòng tạo ra mà có thể thu được nhũ tương kiểu D/N hay N/D.

Ví dụ

Dầu lạc thô ......................................................20 g

Nước vôi nhì ......................................................20 g

Phương pháp tạo xà phòng thường cho nhũ tương rất bền vững và kích thước của tiểu phân phân tán thường rất bé do nhũ hóa được tạo ra tập trung rất nhanh trên bề mặt phân cách trong khi ở các phương pháp khác để đạt điều này cần qua quá trình phân tán.

18


3.3. Phương pháp dùng dung môi chung

Áp dụng khi có một dung môi vừa hòa tan tướng nội, chất nhũ hóa, vừa đồng tan với tướng ngoại và không có tác dụng dược lý riêng

Phương pháp này hạn chế vì khó tìm được 1 loại dung môi phổ biến đạt các yêu cầu như trên

Nguyên tắc: dung môi hòa tan tướng nội và chất nhũ hóa thành dung dịch. Cho từng ít một dung dịch vào pha ngoại và phân tán mạnh tạo ra những tiểu phân của pha nội được bao lại bởi chất nhũ hóa.

Vi dụ

Créosot ......................................................33 g

Lecithin ........................................................2 g

Nước cất ...............................................vđ 100 g

Créosot, lecithin dễ tan trong ethanol 90% và ethanol lại hỗn hòa tan trong nước.

Dùng 10g ethanol hòa tan Créosot và lecithin trong lọ. Sau đó cho từng lượng nhỏ dung dịch trên vào nước. Lắc mạnh tạo nhũ tương.

3.4. Nhũ hóa các tinh dầu vàc các chất dễ bay hơi

Tinh dầu hoặc các chất dễ bay hơi thường có độ nhớt thấp, có thể được nhũ hóa bằng cách lắc các thành phần trong lọ có nắp (Briggs’method hay bottle method, phương pháp của Briggs hay phương pháp lắc chai).

Briggs cho rằng lắc gián đoạn (để yên 30 giây) tốt hơn là lắc liên tục vì khi đó có đủ thời gian cho sự hấp phụ và định hướng các chất nhũ hóa trên bề mặt tiếp xúc trước khi các tiểu phân bị phân chia bởi lần lắc tiếp theo.

IV. VÍ DỤ MỘT SỐ NHŨ TƯƠNG

1. Nhũ tương thiên nhiên

Hạt bí ngô ......................................................10 g

Nước ............................................vđ 100 ml

(Có thể thay phân nửa khối lượng hạt bằng đường kính)

Hạt lạc ........................................................5 g

Đường kính ........................................................5 g

Nước ............................................vđ 100 ml

Chất nhũ hóa là các albumin có sẵn trong hạt, chỉ cần giã nhỏ, hòa với nước là thu được nhũ dịch.

19


2. Potio nhũ tương

Bromoform ........................................................2 g

Natri benzoat ........................................................4 g

Codein phosphat.................................................0,2 g

Siro đơn ......................................................20 g

Nước cất ............................................vđ 100 ml

Bromoform có tỷ trọng 2,8 rất cao so với nước, mùi vị khó uống, kích ứng niêm mạc, không tan trong nước, vì vậy phải chế dưới dạng nhũ dịch D/N.

Thêm một lượng dầu vào công thức để làm giảm tỷ trọng của pha dầu.

Tính lượng gôm Arabic thêm vào công thức để nhũ hóa dầu.

Áp dụng phương pháp keo khô để điều chế.

3. Nhũ tương dầu thuốc

Dầu parafin .................................................500 ml

Gôm Arabic ......................................................50 g

Gôm adragant .....................................................2,5 g

Thạch .....................................................7,5 g

Tinh dầu chanh....................................................1 ml

Vanilin .....................................................0,2 g

Natri benzoat .....................................................1,5 g

Glycerin ...................................................50 ml

Nước .........................................vđ 1000 ml

Pha dầu trong công thức chiếm tỷ lệ 50% và có tác dụng dược lý nên được gọi là nhũ tương dầu thuốc.

Công thức này dùng phối hợp nhiều chất nhũ hóa với tỷ lệ thích hợp.

Tùy số lượng nhũ tương cần điều chế và thiết bị thích hợp để chọn phương pháp điều chế là phương pháp keo ướt hay phối hợp phương pháp keo ướt và keo khô.

4. Nhũ tương thuốc tiêm

Điều chế từ chất béo như các dầu thực vật: dầu đỗ tương (đậu nành), vừng, oliu để tiêm truyền nhằm cung cấp acid béo và năng lượng cơ thể.

Kích thước của pha dầu phải có đường kính khoảng 0,5 µm (< 1 µm và không có tiểu phân nào > 1 µm)

20


Chất nhũ hóa mạnh, không độc, chuyển hóa dễ trong cơ thể như lecithin đã được loại cephalin được hydrogen hóa để bão hòa acid béo hoặc polysorbat (tween) hay polyglyceryl monooleat (demol), các dẫn chất của polypropylen với PEG (pluronic).

Tăng độ nhớt bằng glucose, sorbitol, glycerin.

Chống oxy hóa tocoferol 0,1%.

Điều chế trong điều kiện vô trùng, bảo quản trong lọ tráng silicon và trong bầu khí trơ (nitơ).

Các chất không được gây biến đổi thành phần của máu và làm kết vón hồng cầu.

V. ĐÓNG GÓI VÀ BẢO QUẢN

Nhũ tương thuốc tương đối khó bảo quản vì để lâu dễ bị tách lớp, ôi khét, nấm mốc phát triển. Ngoại trừ nhũ tương thuốc tiêm được bảo quản theo chế độ riêng, các nhũ tương thuốc uống, dùng ngoài được bảo quản trong chai lọ sạch khô, nút kín để nơi mát, nhiệt độ ít thay đổi. Nhiệt tăng thúc đẩy sự oxy hóa các chất béo, nhiệt độ giảm làm kết tinh nước và dẫn đến tách lớp.

Các chất bảo quản được sử dụng như các alcol, glycerin nồng độ 10 – 20%; nipagin hoặc nipagin và nipazol 0,1 – 0,2% cho các nhũ tương dùng trong; benzalkonium clorid 0,01%, clocresol 0,1 – 0,2 % cho các nhũ tương dùng ngoài, chất chống oxy hóa như tocoferol 0,05 – 0,1%, BHT (butyl hydroxytoluen) 0,1% để ổn định pha dầu.

Bao bì của nhũ tương có thể tích lớn hơn thể tích thuốc và trên nhãn phải ghi dòng chữ “Lắc trước khi dùng”.

VI. KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG

1. Về cảm quản

Nhũ tương có thể chất mềm, mịn màng đồng nhất giống như kem. Nhũ tương lỏng đục trắng, đồng nhất giống như sữa.

2. Xác định kiểu nhũ tương

Một số phương pháp để nhận biết kiểu nhũ tương là phương pháp pha loãng, phương pháp nhuộm màu, phương pháp đo độ dẫn điện.

Các phương pháp nêu trên không thể nhận biết được kiểu nhũ tương kép.

Muốn nhận biết kiểu nhũ tương kép phải quan sát dưới kính hiển vi.

3. Kiểm tra sự đồng nhất về kích thước các tiểu phân

Kiểm soát dưới kính hiển vi, đo kích thước của tiểu phân, vẽ đường biểu diễn sự phân bố theo kích thước của các tiểu phân.

21


4. Theo dõi tính ổn định

Quan sát sự lắng cặn, sự nổi kem, sự kết dính hay sự phân lớp của các pha trong từng khoảng thời gian. Thực hiện trong các dụng cụ hình ống có chia độ.

Có thể gia tốc sự tách lớp bằng cách ly tâm hoặc sốc nhiệt.

BÀI 3. KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC

I. ĐẠI CƯƠNG

1. Định nghĩa

Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể bao gồm 2 pha, pha liên tục hay pha ngoại thường ở thể lỏng hoặc bán rắn, pha phân tán hay pha nội là chất rắn không tan trong pha ngoại nhưng được phân tán đồng nhất trong pha ngoại. Theo DĐVN, hỗn dịch thuốc gồm các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa các hoạt chất rắn không hòa tan, ở dạng nhỏ phân tán đều trong chất dẫn.

22


Các thuật ngữ khác cũng được sử dụng chỉ hỗn dịch treo, huyền dịch, huyền phù, suspension, huyền trọc.

2. Phân loại

2.1. Theo kích thước của các tiểu phân rắn

Về lý – hóa, hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể hay vi di thể.

Hỗn dịch thô: là hệ phân tán dị thể của các tiểu phân rắn có kích thước lớn hơn 1 µm, giới hạn tối đa của các tiểu phân rắn trong khoảng 50-75 µm. Hỗn dịch keo: là hệ phân tán vị dị thể của các tiểu phân rắn có kích thước nhỏ hơn 1 µm, ví dụ như hỗn dịch nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd. Trong hỗn dịch keo, kích thước các tiểu phân rắn nhỏ gần như các hạt keo nên tuân theo chuyển động Brown và các hiện tượng nhiệt động khác nên khá bền vững và thường ở trạng thái lỏng đục.2.2. Theo bản chất của môi trường phân tán Hỗn dịch dầu. Hỗn dịch nước.2.3. Theo đường sử dụng Hỗn dịch uống. Hỗn dịch dùng ngoài. Hỗn dịch tiêm.

3. Ứng dụng của hỗn dịch trong bào chế thuốc

Hỗn dịch dùng để cung cấp dược chất ở thể lỏng thuận lợi cho bệnh nhân khó uống thuốc dạng rắn. Mặt khác, ở thể lỏng, sự chia liều điều chỉnh dễ dàng hơn. Dạng hỗn dịch là lựa chọn phù hợp nhất trong trường hợp dược chất khó tan hoặc tan kém trong nước (hoặc dung môi thân nước) ở nồng độ trị liệu, nhất là trong trường hợp cố gắng làm tăng độ tan có thể làm cho dược chất không ổn định hoặc không tạo được một dược phẩm an toàn. Ví dụ: hydrocortison và neomycin khó tan trong một dung môi thích hợp, dạng hỗn dịch có chứa các dược chất này để làm thuốc nhỏ mắt là tốt nhất. Một số dược chất không bền khi điều chế dưới dạng dung dịch nhưng lại khá ổn định khi điều chế dưới dạng hỗn dịch. Trong những trường hợp như vậy, thuốc được sử dụng dưới dạng lỏng nhưng vẫn đảm bảo được độ bền hóa học. Để giải quyết tính kém bền của kháng sinh như trường hợp của ampicilin có thể điều chế một hỗn hợp rắn và cho nước ngay trước khi sử dụng để tạo hỗn dịch đồng nhất. Mùi vị của chế phẩm có thể được cải thiện dưới dạng hỗn dịch như paracetamol hỗn dịch sẽ dễ chịu và thích hợp cho trẻ em hơn là dạng elixir. Tương tự là cloramphenicol dạng palmitat.

23


Một số dược chất yêu cầu hiện diện trong ống tiêu hóa dưới dạng phân tán thật mịn nên bào chế dưới dạng hỗn dịch sẽ cung cấp một diện tích bề mặt lớn như mong muốn. Ví dụ: các dược chất rắn như kaolin, magnesi carbonat và magnesi silicat được dùng để hấp thu độc tố hoặc trung hòa acid thừa, bari sulfat dưới dạng hỗn dịch uống hay bơm thụt trực tràng để chụp ống tiêu hóa. Hỗn dịch tiêm là một dạng lý tưởng trong trường hợp cần kéo dài tác dụng hoặc tạo ra các “kho dự trữ” thuốc. Ví dụ như các vaccin tả, vaccin bệnh yết hầu và uốn ván cho phép kéo dài tính kích thích kháng thể. Insulin, khi tiêm dưới da bằng dung dịch nước phải tiêm cách mỗi 4-6 giờ, các insulin phức hợp (insulin-kẽm, insulin-protamin kẽm) dạng hỗn dịch cho tác dụng kéo dài từ 12-36 giờ. Dạng hỗn dịch tiêm bắp của procain penicillin G có thể duy trì được nồng độ thuốc trong máu đến 48 giờ (so với dạng dung dịch tiêm penicillin G phải tiêm 2 lần/ngày). Hỗn dịch cũng được lựa chọn các dạng thuốc dùng ngoài da có thể lỏng như calamin lotion, dạng bán rắn như dạng bột nhão hay gây treo một dược chất rắn vào một nhũ tương nền như zinc cream.

4. Tính chất của hỗn dịch

Về hình thức, hỗn dịch có thể là chất lỏng đục hay thể lỏng có một chất rắn lắng ở đáy chai, khi lắc nhẹ chất rắn này phải phân tán đều trở lại trong chất dẫn, có thể là dạng viên, bột hay cốm chuyển thành dạng hỗn dịch bằng cách lắc với một lượng chất dẫn thích hợp trước khi sử dụng. Dược điển Việt Nam quy đinh “khi để yên, hoạt chất rắn phân tán có thể tách thành lớp riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đều trong chất dẫn khi lắc nhẹ chai thuốc trong 1 – 2 phút và giữ nguyên được trạng thái phân tán đều này trong vài phút”. Trong thực tế, do hoạt chất rắn khó phân tán đều trong chất dẫn nên một số Dược điển quy định “không nên chế hoạt chất độc bảng A, B dưới dạng hỗn dịch đa liều” để đề phòng tai biến ngộ độc.

II. THÀNH PHẦN CỦA HỖN DỊCH

1. Dược chất

Dược chất là hoạt chất ở dạng tiểu phân rắn không tan hoặc ít tan trong chất dẫn.

2. Chất dẫn

Là môi trường phân tán như nước cất, nước thơm, dầu thực vật, nhũ tương, alcol, glycerin…

3. Chất phụ

Chất phụ gồm chất gây thấm, chất gây treo là chất làm cho hỗn dịch dễ hình thành và ổn định, chất làm ngọt, làm thơm, chất bảo quản.

24


III. ĐIỀU CHẾ HỖN DỊCH

Trong phần này chỉ đề cập đến các phương pháp điều chế hỗn dịch lỏng với chất dẫn là nước hoặc các dung môi thân nước.

1. Phương pháp phân tán cơ học

Lực cơ học gây phân tán như nghiền, xay, khuấy trộn hoặc dùng siêu âm để phân chia hoạt chất rắn và phân tán vào chất dẫn.

Áp dụng khi hoạt chất rắn không hòa tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn đồng thời cũng không hòa tan hoặc rất ít hòa tan trong các dung môi trơ thông thường khác (trong alcol, dầu thực vật).

Tiến hành

Quy mô sản xuất lớn

Giai đoạn đầu dược chất rắn được phân chia thành các tiểu phân có kích thước thích hợp. Ở quy mô lớn, các tiểu phân dược chất rắn được nghiền với một lượng lớn chất dẫn và để một thời gian cho sự hydrat hóa xảy ra hoàn toàn. Sau đó, thêm từng lượng nhỏ dược chất đã được gây thấm vào trong chất dẫn đã được hòa tan (hoặc phân tán) chất gây thấm. Các chất điện giải hoặc môi trường đệm phải được thêm vào rất cẩn thận để tránh sự thay đổi điện tích của các tiểu phân. Cuối cùng, thêm các tá dược còn lại như chất bảo quản, chất màu, mùi thơm. Sau khi đã phối hợp tất cả các thành phần, cần dùng máy đồng nhất hóa hoặc máy siêu âm để làm giảm kích thước của các tiểu phân kết tụ. Các thiết bị nghiền hỗn dịch như máy nghiền keo được sử dụng để nghiền ướt hỗn dịch thành phẩm với mục đích làm giảm kích thước của các khối kết tụ để tạo sản phẩm thích hợp (mịn).

Quy mô bào chế nhỏ với phương tiện chày cối

Nghiền khô: dược chất rắn được nghiền đến độ mịn thích hợp. Nghiền ướt: dược chất rắn được nghiền với một lượng nhỏ chất dẫn đủ để thấm ướt toàn bộ bề mặt của dược chất rắn (còn gọi là thành khối nhão). Trường hợp dược chất rắn có bề mặt sơ nước và chất dẫn là nước thì chất gây thấm được thêm vào giai đoạn này. Phân tán vào chất dẫn đến thể tích quy định.

Chú ý:

Giai đoạn nghiền ướt là giai đoạn quyết định độ mịn và chất lượng của hỗn dịch. Không lọc các hỗn dịch thô.

25


Ví dụ trường hợp hoạt chất rắn thân nước

Bismuth nitrat kiềm……………………………2g

Siro đơn .......................................................20g

Nước tiểu hồi vừa đủ........................................100ml

Ví dụ trường hợp hoạt chất rắn sơ nước

Terpin hydrat .........................................................4g

Gôm Arabic .........................................................2g

Siro codein .......................................................30g

Nước cất vừa đủ...............................................150ml

2. Phương pháp ngưng kết

Trong quá trình điều chế, hoạt chất rắn ở dạng tiểu phân phân tán trong chất dẫn được định hình thành từ quá trình kết tủa do thay đổi dung môi hoặc phản ứng trao đổi ion ra chất mới không hòa tan hoặc ít tan trong chất dẫn. Trường hợp tạo tủa hoạt chất bằng cách thay đổi dung môi phải trộn trước dung dịch hoạt chất sẽ kết tủa với các chất thân nước có độ nhớt cao như siro, glycerin, dung dịch keo thân nước, sau đó phối hợp từ từ từng ít một hỗn hợp này vào toàn bộ chất dẫn vừa phối hợp vừa phân tán.

Ví dụ

Cồn kép opi benzoic.............................................20g

Siro đơn .......................................................20g

Nước cất vừa đủ...............................................100ml

Trường hợp tủa hoạt chất tạo ra do phản ứng hóa học, dùng toàn bộ lượng chất dẫn hòa tan dược chất thành các dung dịch thật loãng, sau đó phối hợp dần dần hai dung dịch lại với nhau, vừa phối hợp vừa phân tán. Cần tiến hành trong những điều kiện thật xác định về nồng độ, nhiệt độ và tốc độ khuấy.

Ví dụ

Kẽm sulfat dược dụng..........................................40g

Kali sulfur hóa......................................................40g

Nước cất vừa đủ.............................................1000ml

26


Hòa tan riêng kẽm sulfat và kali sulfur hóa, mỗi chất với 450 ml nước cất. Lọc riêng từng dung dịch. Thêm thật chậm dung dịch kali sulfur hóa vào dung dịch kẽm sulfat, vừa thêm vừa khuấy liên tục. cuối cùng thêm nước cất vừa đủ 1000ml. trộn đều.

3. Kết hợp phương pháp phân tán và ngưng kết

Chì acetat .........................................................1g

Amoni clorid .........................................................1g

Lưu huỳnh kết tủa...................................................2g

Ethnol 70% .......................................................10g

Glycerin .......................................................10g

Nước vừa đủ ..................................................100ml

4. Thuốc bột hoặc cốm để pha hỗn dịch

Áp dụng khi dược chất không bền vững trong chất dẫn. Hoạt chất được phân tán mịn điều chế dưới dạng bột hoặc cốm (d = 0,5 – 1 mm) trong thành phần có sẵn chất gây thấm và chất ổn định. Trước khi dùng chỉ cần lắc với một lượng chất dẫn thích hợp.

IV. MỘT SỐ VÍ DỤ HỖN DỊCH THUỐC

1. Hỗn dịch kaolin với pectin (độ nhớt do hoạt chất)

Công thức

Kaolin .....................................................200g

Pectin .......................................................10g

Gôm adragant .........................................................1g

Natri saccharin .......................................................1g

Glycerin ....................................................20ml

Acid benzoic .........................................................2g

Tinh dầu bạc hà...............................................0,75ml

Nước cất vừa đủ.............................................1000ml

Trộn kaolin với 500 ml nước Nghiền pectin, gôm adragant, natri saccharin với glycerin. Thêm vào hỗn hợp này – vừa thêm vừa khuấy acid benzoic đã hòa tan trong 30 ml nước nóng. Tiếp tục khuấy đến khi pectin tan hòa tan và để nguội. thêm tinh dầu bạc hà và hỗn hợp (1) vào. Khuấy kỹ, thêm nước cho đủ 1000 ml.

27


Lượng gôm và pectin có thể thay đổi sao cho đạt được độ ổn định cần thiết khi pha chế lớn. Tuy nhiên, nếu lượng pectin nhiều hơn 10% thì phải ghi rõ trên nhãn.

2. Hỗn dịch kháng acid

Công thức

Nhôm hydroxyd ...................................................4%

Magnesi hydroxyd.................................................4%

Natri CMC, 7LP....................................................1%

Methyl paraben...................................................0,2%

Propyl parapen....................................................0,4%

Calci saccharin.................................................0,03%

Tinh dầu bạc hà................................................0,01%

Nước cất vừa đủ................................................100%

Ngâm các tác nhân treo trong nước nóng. Để qua đêm. Các hydroxyd được trộn với một ít nước, sau đó thêm vào calci saccharin và các paraben (dưới dạng dung dịch trong propylen glycol). Khối nhão này được thêm vào dung dịch Natri CMC, trộn đều. Thêm tinh dầu bạc hà và lượng nước còn lại. Cho qua máy xay keo.

3. Hỗn dịch magnesi hydroxid

Công thức

Magnesi sulfat ...................................................300 g

Natri hydroxid ...................................................100 g

Nước cất vừa đủ............................................1000 ml

Hòa tan magnesi sulfat trong 600 ml nước. đun sôi. Hòa tan NaOH trong 1000 ml nước. Thêm chậm vào dùng dịch magnesi sulfat đang sôi. Tiếp tục đun trong 30 phút. Chuyển hỗn hợp vào thùng chứa hình trụ có dung tích trên 5000 ml và đổ nước nóng vào thật đầy. Để hỗn hợp tách lớp hoàn toàn, loại bỏ lớp nước ở trên. Rửa với nước cất nóng nhiều lần đến khi loại hoàn toàn SO4

-, kiểm tra bằng dung dịch bari clorid. Cô đặc hỗn hợp lại đến khi phần còn lại có nồng độ magnesi hydroxyd không ít hơn 7%. Các phương pháp điều chế khác thường cho thêm các chất gây treo do hiện tượng đóng bánh thường xảy ra. Có thể dùng các chất gây treo không ion hóa như methyl cellulose.

28


Có thể thêm chất làm thơm nhưng với lượng không quá 0,5 ml/1000 ml. khi thêm 0,1% acid citric có thể giảm tương tác giữa các magnesi hydroxyd và thành thủy tinh. Không cần dùng acid citric nếu dùng chai lọ nhựa.

4. Lotio calamine

Calamin ......................................................15 g

Kẽm oxyd ........................................................5 g

Bentonit ........................................................5 g

Natri citrat .....................................................0,5 g

Phenol nước ..................................................0,5 ml

Glycerin .....................................................5 ml

Nước cất vừa đủ..............................................100 ml

Calamin là carbonat kẽm có màu, hầu như không tan trong nước. Natri citrat được dùng để tạo ra sự kết bông của calamin. Bentonit và glycerin được dùng để tăng độ nhớt. Phenol vừa có tác dụng sát trùng vừa có tác dụng vừa có tác dụng bảo quản cho chế phẩm. Điều chế, nghiền trộn các thành phần rắn trong cối sao cho bentonit phân tán đồng nhất, thêm glycerin trộn kỹ. Hòa tan natri citrat trong khoảng 40 ml nước cất, thêm từng ít một vào hỗn hợp trong cối đến khi tạo thành khối nhão đồng nhất. Thêm cẩn thận phenol vào. Chuyển hỗn hợp vào chai thủy tinh có đánh dấu thể tích. Tráng cối và bổ sung đủ thể tích. Bảo quản và hạn dùng: bảo quản trong chai màu nâu, nơi mát. Chỉ dùng trong khoảng 2 – 4 tuần. Công dụng làm dịu da trong trường hợp bỏng nắng và da kích ứng. Không dùng cho các vết thương hở.

V. KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH

Dược điển Việt Nam chưa quy định cụ thể về phương pháp kiểm soát chất lượng.

Có thể kiểm tra bằng cách dùng kính hiển vi để xác định hình dạng, kích thước, sự kết tụ của các tiểu phân rắn, dùng máy đếm hạt, máy đo độ đục, dùng ống đong xác định tốc độ lắng, dùng nhớt kế kể để xác định độ nhớt, kiểm tra vi sinh, kiểm tra tính ổn định bằng chu trình nhiệt.

29


BÀI 4. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC MỠ

I. ĐẠI CƯƠNG

1. Định nghĩa

Thuốc mỡ là dạng thuốc có thể chất mềm, dùng để bôi lên da hay niêm mạc nhằm bảo vệ da hoặc đưa thuốc thấm qua da. Bột nhão bôi da là loại thuốc mỡ có chứa một tỷ lệ lớn các dược chất rắn không tan.

1. Phân loại

1.1. Dựa vào thể chất và thành phần

Thuốc mỡ mềm: là dạng thuốc mỡ hay gặp nhất, có thể chất mềm giống vaselin hoặc mỡ lợn. Thuốc mỡ đặc hay bột nhão: là dạng thuốc mỡ có thể chất đặc do trong thành phần có chứa dược chất dạng bột không tan ≥ 40%.

30


Sáp: là dạng thuốc mỡ có thể chất dẻo quánh do trong thành phần có chứa một tỷ lệ đáng kể các sáp hoặc alcol béo cao. Kem bôi da: là thuốc mỡ có thể chất mềm, mịn màng do trong thành phần có chứa một tỷ lệ lớn các chất ở thể lỏng như nước, glycerin, propylen glycol, dầu thực vật, dầu khoáng. Các kem thường có cầu trúc kiểu nhũ tương D/N hoặc N/D. Gel: là thuốc mỡ có thể chất mềm, trong đó có một hay nhiều dược chất được hòa tan hay phân tán trong tá dược polymer thiên nhiên hoặc tổng hợp.

1.2. Dựa vào cấu trúc

Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán đồng thể (thuốc mỡ một pha, thuốc mỡ kiểu dung dịch) loại này dược chất tan trong tá dược. Thuốc mỡ thuộc hệ phân tán dị thể (thuốc mỡ nhiều pha). Loại này dược chất và tá dược không đồng tan. Các thuốc mỡ thuộc hệ này được xếp thành 3 phân nhóm: Thuốc mỡ kiểu hỗn dịch: dược chất ở dạng bột mịn phân tán đều trong tá dược. Thuốc mỡ kiểu nhũ tương: dược chất ở thể lỏng hoặc mềm phân tán đều trong tá dược. Thuốc mỡ có cấu trúc phức tạp: loại này tá dược có cấu trúc nhũ tương, dược chất có thể là chất rắn, lỏng, tan hoặc không tan trong tá dược. Thuốc mỡ có cấu trúc kiểu hỗn dịch – nhũ tương hoặc dung dịch – hỗn dịch – nhũ tương.

1.3. Theo mục đích sử dụng hoặc điều trị

Thuốc mỡ bảo vệ da và niêm mạc. Thuốc mỡ gây tác dụng điều trị tại chỗ: có thể phân biệt thành 2 phân nhóm Thuốc mỡ sử dụng trên da. Thuốc mỡ sử dụng trên niêm mạc (mắt, mũi, âm đạo, hậu môn). Thuốc mỡ gây tác dụng điều trị toàn thân: đây là dạng thuốc dán có tác dụng kéo dài, được dán vào da lành để đưa dược chất vào hệ tuần hoàn qua đường da.

2. Yêu cầu chất lượng

Phải là hỗn hợp hoàn toàn đồng nhất giữa dược chất và tá dược, trong đó dược chất phải đạt độ phân tán càng cao càng tốt. Thể chất mềm, mịn màng, không được có mùi lạ, không biến màu, không cứng lại hoặc tách lớp ở điều kiện thường. Không được chảy lỏng ở 370C và phải bắt dính được trên da hay niêm mạc khi bôi. Không gây kích ứng, dị ứng đối với da và niêm mạc dù phải sử dụng trong thời gian dài. Bền vững (về lý, hóa và vi sinh) trong quá trình bảo quản. Gây được hiệu quả điều trị cao đúng với mục đích và yêu cầu khi thiết kế công thức.

31


Không gây bẩn quần áo và dễ rửa sạch bằng xà phòng và nước.

II. THÀNH PHẦN THUỐC MỠ

1. Dược chất

Dược chất dùng trong thuốc mỡ rất phong phú, bao gồm các chất ở thể rắn, lỏng, mềm, tan hoặc không tan trong tá dược. Dược chất phải đạt tiêu chuẩn dược dụng, phải được hòa tan hoặc phân tán đồng nhất trong tá dược.

2. Tá dược

1.4. Yêu cầu đối với tá dược thuốc mỡ

Có khả năng phối hợp với các dược chất thành hỗn hợp đồng nhất. Hỗn hợp này phải đáp ứng với các yêu cầu đối các thuốc mỡ về các mặt: thể chất, tính tan chảy, khả năng bắt dính, độ thấm… Phóng thích dược chất theo đúng yêu cầu thiết kế. Đưa được dược chất đến vị trí cần tác động. Không có tác dụng dược lý riêng và không cản trở dược chất phát huy tác dụng. Không cản trở hoạt động sinh lý bình thường của da (sự tỏa nhiệt, sự tiết mồ hôi…), không làm khô da, không gây kích ứng, dị ứng dù phải sử dụng trong thời gian dài. Có pH trung tính hoặc hơi acid gần với pH của da. Bền vững về mặt vật lý, hóa học và sinh học. Ít gây bẩn da, quần áo và dễ rửa sạch bằng nước. Có thể tiệt khuẩn được.

Trong thực tế không có loại tá dược nào đáp ứng đầy đủ tất cả các yêu cầu trên, vì vậy người ta phải phối hợp nhiều tá dược với nhau để thu được một hỗn hợp tá dược đạt yêu cầu.

1.5. Phân loại tá dược

Nhóm tá dược thân dầu. Nhóm tá dược thân nước. Nhóm tá dược nhũ tương (nhũ tương khan và nhũ tương hoàn chỉnh).

2.2.1. Nhóm tá dược thân dầu và không tan trong nước.

Dầu, mỡ, sáp và dẫn chất

Các dầu mỡ

Các dầu mỡ là ester của glycerin với các acid béo cao no hay không no.

Ưu điểm:

32


+ Dễ bắt dính trên da và niêm mạc.

+ Các dầu mỡ có nguồn gốc động vật có khả năng thấm sâu.

Nhược điểm:

+ Trơn nhờn, khó rửa sạch bằng nước, cản trở sự trao đổi bình thường của da và niêm mạc (tỏa nhiệt và tiết mồ hôi).

+ Dễ bị ôi khét trong quá trình bảo quản.

+ Giải phóng hoạt chất kém.

Tá dược điển hình:

+ Dầu cá: thu được bằng cách ép từ gan các loại cá thu, có thể chất lỏng sánh, màu hơi ngà vàng, có mùi vị đặc biệt. Do có chứa một tỷ lệ đáng kể các vitamin A và D nên dầu gan các thường được dùng để điều chế thuốc mỡ bôi vết bỏng hoặc vết thương trong quá trình lên da non.

+ Dầu lạc: thu được bằng cách ép từ hạt cây lạc, có thể chất lỏng sánh, không tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ, thường được sử dụng phối hợp với tá dược dầu mỡ sáp để điều chỉnh thể chất.

+ Dầu vừng: thu được bằng cách ép hạt cây vừng, là chất lỏng sánh, dịu với da và niêm mạc, ngoài việc sử dụng làm tá dược thuốc mỡ, dầu vừng còn được dùng để điều chế dầu cao xoa, cao dán đông y.

Các sáp

Các sáp có cấu tạo chủ yếu là ester của acid béo cao với các alcol béo cao và các alcol thơm.

So với các dầu mỡ, các sáp thường có nhiệt độ nóng chảy cao hơn, khả năng nhũ hóa tốt hơn nên hay được dùng để điều chỉnh thể chất và tăng khả năng nhũ hóa của tá dược.

+ Sáp ong: được thu từ tổ các loài ong mật, có cấu tạo là ester của các acid béo cao với alcol béo cao, chủ yếu là cetyl palmitat. Có 2 loại sáp ong:

+ Sáp ong vàng: có thể chất dẻo quánh, màu vàng.

+ Sáp ong trắng: là sáp ong đã được tẩy màu, tuy có màu trắng nhưng thể chất hơi giòn, dễ bị vỡ vụn.

Sáp ong được dùng phối hợp với các tá dược dầu mỡ để điều chỉnh thể chất.

+ Lanolin (sáp lông cừu): thu được bằng cách tinh chế các chất béo lấy từ nước giặt lông cừu trong kỹ nghệ làm len. Lanolin có cấu tạo là ester của các acid béo với các

33


alcol thơm có nhân steroid như: cholesterol…nên lanolin có khả năng nhũ hóa mạnh. Có 2 loại lanolin:

Lanolin khan nước: loại này không có nước trong thành phần nên có màu sẫm hơn, bền vững trong quá trình bảo quản, có khả năng nhũ hóa được 200% nước. Có thể coi lanolin khan nước là một tá dược nhũ tương khan.

Lanolin ngậm nước: loại này trong thành phần có chứa 25 – 30% nước. So với lanolin khan nước, loại này màu nhạt hơn, thể chất mềm hơn, vì có nước trong thành phần nên không bền vững, dễ bị ôi khét trong quá trình bảo quản. Mặc dù đã có nước trong thành phần, lanolin ngậm nước vẫn nhũ hóa được 100% nước. Có thể coi lanolin ngậm nước là một tá dược nhũ tương hoàn chỉnh.

Các dẫn chất của dầu mỡ sáp

Các dầu mỡ hydrogen hóa: là sản phẩm của phản ứng cộng hợp hydro để bão hòa các dây nối đôi của các gốc acid béo không no có trong dầu mỡ, làm cho dầu mỡ có thể đặc hơn, nhiệt độ nóng chảy cao hơn, bền vững hơn, không bị ôi khét khi bảo quản. Các dầu hydrogen hóa thường dùng làm tá dược thuốc mỡ:

+ Dầu lạc hydrogen hóa.

+ Dầu hướng dương hydrogen hóa.

+ Dầu đậu tương hydrogen hóa.

+ Dầu bông hydrogen hóa.

Các acid béo cao được phân lập từ dầu mỡ

Các alcol béo cao được phân lập từ các sáp:

Các hydrocarbon

Các hydrocarbon là sản phẩm tinh chế các dư phẩm của dầu mỏ. các hydrocarbon no ở thể lỏng, mềm hoặc rắn, không tan trong nước, ít tan trong ethanol, dễ tan trong ether, chloroform, có thể trộn đều với các tá dược dầu, mỡ, sáp.

Ưu điểm:

+ Bền vững về mặt hóa học, không bị các vi cơ, nấm mốc làm hỏng.

+ Có thể phối hợp với nhiều loại dược chất để bào chế thuốc mỡ.

+ Rẻ tiền, dễ kiếm.

Nhược điểm:

+ Giải phóng dược chất chậm.

34


+ Khả năng nhũ hóa kém.

+ Cản trở sự trao đổi bình thường của da (tỏa nhiệt và tiết mồ hôi).

+ Gây bẩn da và quần áo, khó rửa sạch bằng nước.

Các tá dược thường dùng:

+ Vaselin: là hỗn hợp các hydrocarbon no ở thể mềm, có nhiệt độ nóng chảy 38 – 420C, có 2 loại vaselin là vaselin vàng và vaselin trắng.

Vaselin vàng có thể chất dẻo quánh, màu vàng và rất trung tính.

Vaselin trắng thu được từ vaselin vàng do tẩy màu bằng acid nên không thật trung tính, thể chất mềm, màu trắng như mỡ lợn nhưng dẻo và trong hơn.

Vaselin có khả năng hòa tan các dược chất thân dầu như tinh dầu, menthol, long não có khả năng phối hợp với nhiều dược chất để điều chế thuốc mỡ. vaselin thường được phối hợp với lanolin khan nước để làm tá dược thuốc mỡ kháng sinh, thuốc mỡ tra mắt.

+ Dầu vaselin hay dầu parafin: là hỗn hợp các hydrocarbon no ở thể lỏng, thể chất lỏng sánh như dầu, khối lượng riêng 0,85 – 0,89, không màu, không mùi, không tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ, dễ trộn đều với các tá dược dầu, mỡ, sáp.

Dầu parafin thường được sử dụng làm pha dầu trong các nhũ tương hoặc phối hợp với các tá dược dầu mỡ sáp để điều chỉnh thể tích thuốc mỡ.

+ Parafin: là hỗn hợp hydrocarbon no có thể chất rắn, màu trắng, óng ánh, sờ nhờn tay, nhiệt độ nóng chảy 50 – 600C, không tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ. Parafin thường được dùng phối hợp với các tá dược dầu mỡ sáp để điều chỉnh thể chất.

2.2.2. Các tá dược thân nước

Các tá dược thân nước gồm những tá dược có thể hòa tan hoặc trương nở trong nước tạo hệ gel.

Ưu điểm:

+ Có thể hòa tan hoặc trộn đều với nước và các chất lỏng phân cực khác.

+ Dễ bám thành lớp mỏng trên da và niêm mạc kể cả niêm mạc ướt.

+ Phóng thích hoạt chất nhanh, hoàn toàn, nhất là các chất dễ hòa tan trong nước.

+ Không cản trở sự trao đổi bình thường ở chỗ bôi thuốc và môi trường, không gây kích ứng, dị ứng, có tác dụng dịu da và tạo cảm giác dễ chịu, mát mẻ.

35


+ Không có khả năng thấm qua da nhưng thích hợp với da hoặc niêm mạc đã bị tổn thương hoặc da bị mẫn cảm với tá dược béo.

+ Không trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước và xà phòng.

Nhược điểm:

+ Không bền vững, dễ bị vi khuẩn, nấm mốc phát triển, làm hỏng thuốc trong quá trình bảo quản.

+ Dễ bị mất nước và trở nên khô cứng trong quá trình bảo quản.

Vì vậy, trong thành phần tá dược gel thường có các chất bảo quản chống nấm mốc như natri benzoat, nipagin, nipasol và các chất giữ ẩm như glycerin, sorbitol, propylen glycol.

Gel polysaccarid

Bao gồm các gel chế từ tinh bột, thạch, alginat.

Alginat được chiết từ các loài trong biển, giá thành rẻ nên hay được dùng làm tá dược thuốc mỡ. người ta thường sử dụng các alginat kiềm với nồng độ từ 5 – 10%. Ví dụ tá dược có thành phần sau:

Natri alginat 5,0 g

Glycerin 10,0 g

Natri benzoat 0,2 g

Nước tinh khiết vđ 100,0 g

Gel carbopol

Carbopol (carbomer, carboxy vinyl polymer) là sản phẩm trùng hiệp của acid acrylic có công thức tổng quát như sau:

Là dạng bột màu trắng, ít tan trong nước nhưng trương nở tạo gel, có pH acid và độ nhớt không cao, khi trung hòa bằng các amin kiềm, các gel này có pH trung tính và độ nhớt cao, có thể chất thích hợp làm tá dược thuốc mỡ. Để tạo gel carbopol, có thể dùng với nồng độ từ 1 – 5%. Ví dụ thành phần sau:

Carbopol 2,0 g

Triethanolamin vđ

Glycerin 20,0 g

Nipagin 0,2 g


36


Gel dẫn chất của cellulose

Để làm tá dược thuốc mỡ, người ta sử dụng các dẫn chất của cellulose có khả năng trương nở tạo gel như metyl cellulose, carboxymetyl cellulose, natri carboxymetyl cellulose, hydroxypropyl metyl cellulose.

Ngoài những ưu điểm chung kể trên, các gel dẫn chất của cellulose còn có ưu điểm tương đối bền ở nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn và có thể điều chỉnh pH bằng hệ đệm, cho nên có thể sử dụng làm tá dược thuốc mỡ tra mắt.

Các dẫn chất của cellulose thường được sử dụng với nồng độ từ 2 – 7% để làm tá dược thuốc mỡ. Ví dụ thành phần tá dược sau:

Metyl cellulose 5,0 g

Glycerin 10,0 g

Dung dịch thủy ngân phenyl borat 2% .........................................0,5 g

Nước cất vđ 100,0 g

Tá dược polyethylenglycol

Polyethylen glycol (Macrogol, carbowax, PEG) là sản phẩm trùng hiệp của ethylen glycol có công thức sau:

HO – CH2 – [CH2 – O – CH2 - ]n – CH2 – OH

Tên chất còn kèm theo một con số biểu thị phân tử lượng của nó. PEG có cả 3 dạng lỏng, mềm, rắn tùy phân tử lượng.

+ Từ 200 – 700 ở thể lỏng.

+ Từ 1000 – 1500 ở thể mềm.

+ Từ 2000 – 12000 ở thể rắn.

Các PEG thể rắn không màu, không vị, có mùi nhẹ riêng, đồng tan với nước, cồn, aceton, benzen và các glycol, không đồng tan với các ether, dầu béo, các hydrocarbon.

Ưu điểm:

+ Các PEG lỏng có khả năng hòa tan nhiều loại dược chất, kể cả một số chất không tan trong nước và trong dầu. PEG háo ẩm mạnh, có độ nhớt cao, có khả năng gây thấm, nhũ hóa…PEG được ứng dụng nhiều trong bào chế để làm dung môi cho một số dược chất khó tan, làm chất gây thấm trong các hỗn dịch, làm chất nhũ hóa trong các nhũ tương, làm tá dược tan, rã, trơn, dính trong thuốc viên nén và tá dược trong thuốc mỡ, thuốc đặt…

37


+ PEG thường được phối hợp giữa chúng với nhau theo nhiều tỷ lệ để có những hỗn hợp đáp ứng yêu cầu làm tá dược thuốc mỡ. Tỷ lệ này còn phụ thuộc vào điều kiện cụ thể về tính chất, số lượng dược chất hoặc với điều kiện thời tiết. Khi tỷ lệ dược chất lỏng cao (5 – 20%), có thể thay một tỷ lệ nhỏ (3 – 5%) PEG bằng các alcol béo cao trong các tá dược nhũ tương kiểu D/N để làm tăng chỉ số hút nước, tăng độ bền và dễ rửa sạch.

+ PEG giúp dược chất đạt được độ phân tán cao và một số dược chất khi phối hợp với các tá dược này có tác dụng mạnh hơn do được phóng thích nhanh và hoàn toàn hơn.

Nhược điểm:

+ Có thể làm giảm hoạt tính của một số dược chất như phenol và dẫn chất, muối amoni bậc 4, một số kháng sinh (penicillin, bacitracin, neomycin, tetracyclin…), các paraben.

+ Do chứa một số tạp chất như các vết kim loại, các peroxyd…nên khi dùng PEG làm tá dược có thể gây tương kỵ làm biến chất một số hoạt chất thường gặp trong thuốc mỡ. Vì vậy PEG phải được kiểm tra về giới hạn các tạp chất trước khi đưa vào sản xuất.

+ Không có khả năng thấm qua da lành nên mặc dù phóng thích hoạt chất nhanh và hoàn toàn nhưng vẫn không thích hợp để chế thuốc mỡ hấp thu. PEG chỉ thích hợp làm tá dược cho thuốc mỡ tác dụng tại chỗ, vết thương có mủ, vết thương ở nơi nhiều lông tóc và cần dễ rửa sạch.

+ Do tính háo ẩm nên PEG làm khô da vì vậy không nên dùng cho thuốc mỡ trị chàm da, vẩy nến…Có thể khắc phục bằng cách thêm 10% lanolin hoặc 10% nước hoặc 5% alcol cetylic.

Để làm tá dược thuốc mỡ,thường phối hợp các loại PEG theo tỷ lệ khác nhau.

PEG 400 600 g

PEG 3350 400 g

(USP XXVI)

Để có tác dụng nhũ hóa mạnh, có thể phối hợp PEG với các alcol béo cao hoặc chất nhũ hóa mạnh.

PEG 400 47,5 g

PEG 4000 47,5 g

Alcol cetylic 5,0 g

2.2.3. Tá dược nhũ tương

Tá dược nhũ tương khan

38


Tá dược nhũ tương khan (tá dược nhũ hóa, tá dược hút, tá dược khan) trong thành phần có pha dầu và chất nhũ hóa thân dầu, có khả năng hút nước và chất lỏng phân cực để tạo thành nhũ tương kiểm N/D.

Ưu điểm:

+ Bền vững trong quá trình bảo quản.

+ Giải phóng dược chất nhanh.

+ Có khả năng thấm sâu.

Nhược điểm:

+ Cản trở sự trao đổi bình thường của da.

+ Trơn nhờn, khó rửa sạch bằng nước.

Một số tá dược nhũ tương khan:

+ Lanolin khan nước

+ Tá dược thuốc mỡ tra mắt (Dược điển Anh 1998)

Dầu parafin 100 g

Lanolin khan nước ...................................................100 g

Vaselin 800 g

+ Tá dược nhũ hóa

Cholesterol 30 g

Alcol cetylic 30 g

Sáp ong trắng 80 g

Vaselin 860 g

Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh

Tá dược nhũ tương hoàn chỉnh là những tá dược trong thành phần có đầy đủ pha dầu, pha nước và chất nhũ hóa, tùy thuộc vào bản chất của chất nhũ hóa ta có tá dược nhũ tương kiểu D/N hay N/D.

Ưu điểm:

+ Có thể chất mềm, mịn màng, hấp dẫn.

+ Giải phóng dược chất nhanh và có khả năng thấm sâu.

+ Tá dược nhũ tương kiểu D/N không cản trở sự trao đổi bình thường của da, dễ rửa sạch bằng nước.

39


Nhược điểm:

+ Không bền vững, dễ bị tách lớp do ảnh hưởng của nhiệt.

+ Dễ bị vi khuẩn, nấm mốc phát triển nên cần thêm chất bảo quản chống nấm mốc thích hợp.

+ Tá dược nhũ tương kiển N/D cản trở sự trao đổi bình thường của da, khó rửa sạch bằng nước.

Một số ví dụ nhũ tương kiểu D/N:

+ Acid stearic 24 g

Triethanolamin 1 g

Glycerin 13 g

Nước tinh khiết 62 g

+ Acid stearic 14 g

Dung dịch NaOH 30% .................................................3 g

Glycerin 21 g


Một số ví dụ nhũ tương kiểu N/D:

+ Lanolin ngậm nước.

+ Alcol cetylic ...............................................15 g

Lanolin khan nước .....................................................35 g

Vaselin 30 g


+ Lanolin khan nước ......................................35 g

Vaselin 45 g


40


III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC MỠ

1. Phương pháp hòa tan

1.1. Điều kiện áp dụng

Áp dụng khi dược chất dễ hòa tan trong tá dược hoặc trong một thành phần của hỗn hợp tá dược hoặc trong một dung môi trơ đồng tan với tá dược. Đây là thuốc mỡ kiểu dung dịch.

1.2. Các bước tiến hành

1.2.1. Chuẩn bị dược chất

Cân các dược chất, nghiền nhỏ dược chất rắn để tăng tốc độ hòa tan. Đối với các dược chất rắn có thể tạo hỗn hợp eutecti thì trộn với nhau trước cho chảy lỏng, sau đó hòa tan vào tá dược như các chất lỏng khác.

Không được hòa tan các dược chất vượt quá khả năng hòa tan của tá dược để hiện tượng bị kết tủa lại làm mất tính đồng nhất của thành phẩm.

1.2.2. Chuẩn bị tá dược

Cân và phối hợp các thành phần tá dược. Nếu là tá dược thân dầu và tá dược nhũ tương khan thì đun chảy, lọc (nếu cần).

Nếu là tá dược PEG thì phối hợp rồi đun chảy. nếu là tá dược gel cần có thời gian ngâm trong môi trường phân tán để gel trương nở hoàn toàn.

1.2.3. Hòa tan dược chất vào tá dược

Có thể hòa tan ở nhiệt độ thường hoặc nhiệt độ cao, nhưng thường đun nóng nhẹ để hòa tan nhanh hơn. Trong trường hợp cần đun nóng, nếu dược chất dễ bay hơi thì phải hòa tan trong dụng cụ có nắp đậy kín và không đưa nhiệt độ lên quá 500C để hạn chế sự bay hơi của dược chất.

41

Dược chất hòa tan đặc biệt (nhiệt độ, dung môi trơ, bay hơi)

Dược chất hòa tan đơn giản

Tá dược đã được xử lý và đun chảy

Hỗn hợp đồng nhất

Đóng tuýp

KN bán thành phẩmXử lý tuýp

KN thành phẩm

Đóng gói

Tóm tắt quy trình điều chế thuốc mỡ theo phương pháp hòa tan


1.3. Thiết bị

Ở quy mô pha chế nhỏ: sử dụng cối chày bằng sứ hoặc thủy tinh để pha chế và dùng dao vét bằng thép không rỉ, mỏng, để vét trộn. Nên chọn loại cối dáng thấp có thể tích lớn gấp 5 – 6 lần thể tích thuốc cần điều chế.

Ở quy mô sản xuất: sử dụng máy trộn có cánh khuấy và có gắn dao vét tự động.

1.4. Một số ví dụ:

+ Thuốc mỡ Methyl salicylat

Methyl salicylat 10,0 g

Long não 8,0 g

Cloral hydrat 4,0 g

Menthol 1,0 g

Acid salicylic 1,0 g

Lanolin 20,0 g

Vaselin 51,0 g

Sáp ong 5,0 g

+ Cao sao vàng

Menthol 12,5 g

Long não 12,5 g

Tinh dầu bạc hà 17,0 g

Tinh dầu long não 10,5 g

Tinh dầu khuynh diệp 5,0 g

Tinh dầu hương nhu 2,5 g

42


Tinh dầu quế 1,0 g

Vaselin

Lanolin khan nước

Sáp ong vđ 100 g

Cerezin

Ozokerit

+ Gel lidocain 3%

Lidocain hydroclorid 3,00 g

Nipagin 0,18 g

Nipasol 0,02 g

Ethanol 90% 2,00 g

Glycerin 10,00 g

Carboxymetyl cellulose 4,00 g


2. Phương pháp trộn đều đơn giản


Dược chất là những rắn không tan hoặc ít tan trong tá dược.

Các dược chất có tương kỵ với nhau nếu ở dưới dạng dung dịch.

Thuốc mỡ cần hạn chế tác dụng tại chỗ của dược chất.

Tá dược là tá dược thân dầu, thân nước hoặc nhũ tương khan.

Đây là thuốc mỡ kiểu hỗn dịch.

2.2. Cách tiến hành


Cân, nghiền thật mịn các dược chất, rây qua rây thích hợp, trộn thành bột kép đồng nhất.


Chuẩn bị tá dược giống như phương pháp hòa tan.

2.2.3. Phối hợp dược chất vào tá dược

43


Cho đồng lượng tá dược vào dược chất đã nghiền mịn trong cối sứ, trộn đều, nghiền kỹ để làm mịn thêm dược chất, thu được thuốc mỡ đặc.

Phối hợp tá dược còn lại vào mỡ đặc theo nguyên tắc đồng lượng, dùng chày trộn đều cho tới khi thu được thuốc mỡ mịn màng đồng nhất.

2.3. Thiết bị

Ở quy mô pha chế nhỏ: ngoài cối chày và dao vét như trên, có thể sử dụng một tấm kính dày, nhẵn, hình vuông (30 x 40 cm) và dao vét để miết, trộn khối thuốc mỡ.

Ở quy mô sản xuất: sử dụng máy trộn có cánh khuấy sau đó được làm mịn trong máy cán mịn. Cấu tạo máy cán mịn gồm 3 trục hình trụ làm bằng thép không rỉ hoặc sứ. Khoảng cách giữa các trục, chiều ngang và tốc độ quay có thể điều chỉnh theo yêu cầu.

3. Phương pháp trộn đều nhũ hóa


Dược chất lỏng không đồng tan với tá dược.

Dược chất rắn, mềm không đồng tan với tá dược nhưng dễ tan trong dung môi trơ phân cực (nước, glycerin, cồn…) như các cao thuốc, các muối kháng sinh, muối alkaloid, các muối khác…

44

Dược chất

Làm mịn dược chất, rây, trộn bột kép

Tá dược

Xử lý, phối hợp, tiệt trùng

Làm thuốc mỡ đặc

Phối hợp tá dược còn lại

Cán mịn hoặc làm đồng nhất

Tóm tắt quy trình điều chế thuốc mỡ theo phương pháp trộn đều đơn giản

Đóng tuýp


KN thành phẩm

Đóng gói


Dược chất rắn chỉ phát huy tác dụng dưới dạng dung dịch nước như iod, bạc keo, các muối đồng, kẽm sulfat…



Nếu dược chất ở thể lỏng thì phải cân đong trong dụng cụ thích hợp.

Dược chất ở thể rắn dễ tan trong nước (đồng, kẽm sulfat…) thì hòa tan trong một lượng nhỏ nước để chuyển về dạng lỏng.

Dược chất là cao mềm, cao khô dược liệu thì hòa tan trong một phần glycerin hoặc hỗn hợp glycerin – ethanol – nước để chuyển về dạng lỏng.


Phối hợp, đun chảy, lọc (nếu cần) rồi để nguội.

3.2.3. Phối hợp dược chất vào tá dược

Cho tá dược vào cối.

Cho từ từ dược chất ở dạng lỏng vào, dùng chày trộn đều cho tới khi thu được thuốc mỡ kiểu nhũ tương ổn định bền vững.

45

Dược chất và các chất phụ

(Chất nhũ hóa, ổn định, bảo quản)

Tóm tắt quy trình điều chế thuốc mỡ theo phương pháp trộn đều nhũ hóa

Tướng dầu

(t0 65 – 70 0C)

Tướng nước

(t0 70 – 75 0C)

Hòa tan

Trộn đều nhũ hóa

Đồng nhất hóa

Đóng tuýp


KN thành phẩm

Đóng gói


4. Phương pháp nhũ hóa trực tiếp


Dược chất là chất ở thể rắn, thể lỏng, tan trong nước hoặc trong dầu.

Tá dược chưa có sẵn nhưng trong thành phần có đầy đủ pha dầu, pha nước và chất nhũ hóa. Tùy thuộc vào bản chất của chất nhũ hóa mà thuốc mỡ tạo thành có cấu trúc nhũ tương kiểu D/N hoặc kiểu N/D.


Hòa tan các chất tan trong nước vào nước, đun nóng đến 60 – 700C.

Hòa tan các chất tan trong dầu vào dầu, đun nóng đến 60 – 700C.

Phối hợp hai pha dầu và nước ở cùng nhiệt độ (60 – 700C), kết hợp với khuấy trộn cho tới khi thu được thuốc mỡ kiểu nhũ tương ổn định bền vững.

1.3. Một số ví dụ

Kem cloramphenicol 1%

Cloramphenicol 1.0 g

Alcol cetylic 4,0 g

Acid stearic 6,0 g

46


Dầu parafin 10,0 g

Triethanolamin 4,0 g

Nipagin 0,18 g

Nipasol 0,02 g

Propylen glycol 10,0 g


5. Kết hợp nhiều phương pháp

Thuốc mỡ được điều chế bằng kết hợp phương pháp hòa tan, trộn đều đơn giản, trộn đều nhũ hóa.

Bismuth galat base .......................................................5 g

Anestesin 0,1 g

Procain hydroclorid ..................................................0,2 g

Dung dịch adrenalin 0,1%....................................... 10 ml

Lanolin khan 20 g

Vaselin vđ 100 g

Tá dược trong đơn là tá dược nhũ hóa. Anestesin tan trong vaselin nên dùng phương pháp hòa tan. Bismuth galat base không tan trong tá dược nên sẽ phối hợp vào dưới dạng nhũ hóa vào tá dược nhờ vai trò của lanolin khan.

Thuốc mỡ được điều chế bằng phương pháp trộn đều đơn giản và trộn đều nhũ hóa:

+ Thuốc mỡ Coal Tar

Coal Tar 10 g

Tween 80 5 g

Bột nhão oxyd kẽm ..................................................985 g

6. Đóng gói thuốc mỡ

Thuốc mỡ được chứa trong lọ bằng sứ hay thủy tinh, trong tuýp bằng nhôm hay chất dẻo. Bảo quản nơi khô mát, tránh ánh sáng. Cần lưu ý đến vấn đề tương kỵ giữa chất dẻo và thuốc bên trong. Tuýp bằng nhôm có tráng verni bên trong được chuộng do ngăn cách thuốc với lớp kim loại. Khi đó, tính nguyên vẹn của lớp verni phải được kiểm tra khi tiếp nhận bao bì.

Ở các phòng pha chế bệnh viện, thuốc mỡ thường được pha chế với số lượng tương đối lớn để cấp phát dần vì vậy được đóng vào các lọ rộng miệng, có nắp kín. Khi cấp

47


phát lẻ sẽ chiết sang các lọ nhỏ. Trong trường hợp này dễ có nguy cơ nhiễm khuẩn giữa 2 lần sử dụng.

Ở quy mô sản xuất, thuốc mỡ thường được đóng vào các tuýp có kích thước khác nhau. Dùng tuýp bằng nhôm tốt hơn chất dẻo vì không hút không khí vào tuýp sau mỗi lần sử dụng nên hạn chế sự biến chất của thuốc và sự xâm nhập của vi khuẩn và nấm mốc. Mặt khác các tuýp bằng chất dẻo (dùng biện pháp ngâm rửa). Cần chú ý đóng đầy thuốc mỡ vào lọ hay tuýp để tránh tạo ra khoảng trống chứa không khí trong khối thuốc mỡ, nếu không lớp không khí này có thể làm thuốc mỡ mất ổn định hoặc thúc đẩy sự tách lớp (đối với thuốc mỡ nhũ tương).

7. Kiểm soát chất lượng thuốc mỡ

Thuốc mỡ phải đạt các chỉ tiêu chất lượng sau:

Phải là hỗn hợp hoàn toàn đồng nhất, trong đó dược chất phải đạt độ phân tán cao. Có thể chất mềm, mịn màng, không chảy lỏng ở nhiệt độ thường, dễ bám thành lớp mỏng lên da và niêm mạc. đánh giá tiêu chuẩn này người ta xác định độ mịn, nhiệt độ nóng chảy, nhiệt độ đông đặc, độ bám dính…

Phải đạt độ đồng đều khối lượng khi đóng gói.

Ngoài các tiêu chuẩn trên, thuốc mỡ còn phải được định tính, định lượng các dược chất theo quy định của từng chuyên luận hoặc theo tiêu chuẩn cơ sở.

BÀI 5. KỸ THUẬT BÀO CHẾ CÁC DẠNG THUỐC ĐẶT

I. ĐẠI CƯƠNG

1. Định nghĩa

Thuốc đặt là dạng thuốc phân liều, có hình thù kích thước và khối lượng khác nhau, có thể rắn, mềm hoặc dai ở nhiệt độ thường, khi đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể thì

48


chảy lỏng hoặc hòa tan vào niêm dịch để giải phóng hoạt chất nhằm gây tác dụng điều trị tại chỗ hoặc tác dụng chung trên toàn thân.

2. Đặc điểm

2.1. Về tên gọi Thuốc đạn: được đặt vào trực tràng khi sử dụng. Thuốc trứng: được đặt vào âm đạo khi sử dụng.2.2. Về hấp thu Hoạt chất từ dạng thuốc đạn được hấp thu nhanh không kém thuốc tiêm bắp, bệnh nhân có thể tự sử dụng, không có mùi vị khó chịu và đặc biệt không gây đau.2.3. Về hình dạng, kích thước và khối lượng Thuốc đạn: thường có 3 dạng chính: hình trụ, hình nón và hình thủy lôi. Đường kính từ 8 – 10 mm, chiều dài 30 – 40 mm, khối lượng 1 – 3 g. Thuốc trứng: cũng có 3 dạng: hình cầu, hình trứng và hình lưỡi. khối lượng từ 2 – 4 g.2.4. Về cấu trúc Thuốc đặt có thể là 1 hệ phân tán đồng thể (dung dịch), hoặc hệ phân tán dị thể (hỗn dịch hay nhũ tương), hoặc hệ phân tán nhiều tướng (dung dịch – hỗn dịch, hỗn – nhũ tương, dung dịch – hỗn dịch – nhũ tương).2.5. Về tác dụng Thuốc trứng: được dùng chủ yếu với mục đích có tác dụng tại chỗ như sát trùng, chống nấm, cầm máu, làm dịu, làm săn se. Tuy nhiên một số thuốc trứng có tác dụng toàn thân. Trong những trường hợp này thuốc dùng qua đường âm đạo có sinh khả dụng cao hơn so với thuốc dùng qua đường uống vì thuốc đi vào ngay hệ tuần hoàn chung mà không bị chuyển hóa lần đầu ở gan. Tuy nhiên, hiện nay chỉ có một số ít thuốc có tác dụng toàn thân được dùng qua đường này. Cũng một liều thuốc, nếu được dùng qua đường âm đạo nồng độ propranolol trong huyết tương cao hơn hẳn so với dùng qua đường uống. Thuốc đạn: tùy mục đích sử dụng có thể có tác dụng tại chỗ để chữa táo bón, trĩ, viêm trực tràng…hoặc có tác dụng toàn thân như an thần, gây ngủ, hạ sốt, giảm đau, chữa hen phế quản, chữa thấp khớp, sốt rét, tim mạch…


3.1. Ưu điểm Thuốc đặt có thể được điều chế ở quy mô nhỏ (10 – 20 viên/ giờ) và cũng có thể được điều chế ở quy mô công nghiệp với kỹ thuật tự động hoặc bán tự động (khoảng 20.000 viên/ giờ). Thuốc đạn thích hợp cho những bệnh nhân bị tổn thương đường tiêu hóa, mửa, bệnh nhân sau phẫu thuật còn hôn mê không thể sử dụng thuốc bằng đường uống.

49


Những bệnh nhân quá trẻ, quá già hoặc những bệnh nhân rối loạn tâm thần dùng thuốc qua những đường trực tràng dễ dàng hơn qua đường uống. Những thuốc gây tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa, thuốc không bền trong môi trường pH của dịch vị, thuốc nhạy cảm với enzym dùng trong ống tiêu hóa hoặc bị chuyển hóa mạnh lần đầu qua gan, thuốc có mùi vị khó chịu…được sử dụng qua đường trực tràng sẽ tránh được bất lợi trên. Ngoài ra một số thuốc gây nghiện, tạo ảo giác cũng nên được xem xét điều chế dưới dạng thuốc đạn.3.2. Nhược điểm Sự hấp thu từ thuốc đạn đôi khi chậm và không hoàn toàn. Sự hấp thu thay đổi nhiều giữa các cá thể và ngay cả trong cùng một cá thể. Sử dụng thuốc đạn đôi khi gây viêm trực tràng. Khó đảm bảo được tuổi thọ của thuốc thích hợp. Khó bảo quản ở những vùng có nhiệt độ cao. Các sử dụng hơi bất tiện.

4. Yêu cầu chất lượng

Hình dạng, kích thước và khối lượng phù hợp nơi đặt thuốc. Phải có độ bền cơ học nhất định, giữ được hình dạng trong quá trình bảo quản, khi sử dụng có thể dùng tay đặt dễ dàng. Chảy lỏng ở thân nhiệt hoặc hòa tan trong niêm dịch để giải phóng hoạt chất. Đồng đều về khối lượng viên. Đồng đều hàm lượng. Dịu với niêm mạc nơi đặt thuốc và tạo được tác dụng mong muốn. Giải phóng hoạt chất tốt.

II. THÀNH PHẦN THUỐC ĐẶT

1. Hoạt chất

Những hoạt chất dùng trong thuốc đạn có thể có tác dụng tại chỗ để trị trĩ, viêm nhiễm tại chỗ, cầm máu, làm dịu, làm săn se…hoặc có tác dụng toàn thân: an thần, gây ngủ, hạ sốt giảm đau, chữa hen phế quản, chữa thấp khớp, sốt rét, tim mạch…Những hoạt chất dùng trong thuốc trứng có tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân để trị viêm nhiễm tại chỗ, cầm máu, làm dịu, chống co thắt tử cung, bổ sung nội tiết tố sinh dục,…

2. Tá dược

II.1. Các tá dược béo chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng hoạt chấtII.1.1. Bơ ca cao

50


Bơ ca cao thu được bằng cách ép từ hạt của cây ca cao. Là thể chất rắn, màu vàng ngà, có mùi thơm dễ chịu, tỷ trọng ở 200C là 0,94 – 0,96, nhiệt độ nóng chảy 34 – 350C, nhiệt độ đông rắn 250C, không tan trong nước, ít tan trong ethanol. Cấu tạo là ester của glycerin với các acid béo cao no và chưa no như acid stearic, palmitic, oleic, linoleic. Ưu điểm:+ Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất để điều chế thuốc đặt.+ Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: đổ khuôn, nặn, ép khuôn.

+ Chảy lỏng ở thân nhiệt để giải phóng hoạt chất, dịu với niêm mạc. Nhược điểm:+ Nhiệt độ nóng chảy hơi thấp nên không thích hợp làm tá dược thuốc đặt ở các nước nhiệt đới nhất là về mùa hè.+ Khả năng nhũ hóa kém nên khó phối hợp với các dược chất ở thể lỏng phân cực hoặc dung dịch dược chất trong nước.+ Nhược điểm lớn nhất của bơ ca cao là hiện tượng đa hình.

Cách sử dụng:+ Người ta thường phối hợp bơ ca cao với một tỷ lệ thích hợp tá dược béo có nhiệt độ nóng chảy cao hơn như sáp ong với tỷ lệ 3 – 6% hay parafin với tỷ lệ 2 – 5% để tăng nhiệt độ nóng chảy của bơ ca cao.+ Để tăng khả năng nhũ hóa của bơ ca cao người ta thường phối hợp với một tỷ lệ nhất định các chất nhũ hóa thích hợp như lanolin khan nước với tỷ lệ 5 – 10% hay cholesterol với tỷ lệ 3 – 5%.+ Để tránh hiện tượng chậm đông, người ta chỉ đun chảy cách thủy 2/3 lượng bơ ca cao ở nhiệt độ < 360C, giữ lại 1/3 lượng bơ ca cao đã làm vụn, trộn vào sau cùng nhằm làm mồi cho bơ ca cao đông rắn ở dạng ổn định.

II.1.2. Các dẫn chất của dầu mỡ sáp Các dẫn chất của dầu mỡ sáp được dùng phổ biến để làm tá dược thuốc đặt đó là các triglycerid bán tổng hợp. Các triglycerid bán tổng hợp là những tá dược béo được điều chế bằng cách làm phản ứng ester hóa giữa glycerin và các acid béo phân tử lượng lớn, cùng với tỷ lệ nhỏ các di- và monoglycerid làm cho tá dược có khả năng nhũ hóa các chất lỏng phân cực. Thông dụng nhất là nhóm Witepsol. Nhóm Witepsol gồm các ký hiệu sau: Witepsol H hay dùng nhất là Witepsol H12, H15 và H19, chúng có đặc điểm chung là nhiệt độ chảy thấp, khoảng cách giữa nhiệt độ chảy và nhiệt độ đông rắn thấp, có tác dụng làm dịu niêm mạc nên không gây kích ứng nơi đặt thuốc.

51


Witepsol W (W25, W32, W35) nhiệt độ chảy cao hơn Witepsol H, khoảng cách giữa nhiệt độ chảy và nhiệt độ đông rắn tương đối lớn và độ nhớt tương đối cao, thích hợp điều chế thuốc đạn với hoạt chất khó phân tán hay hoạt chất dễ bay hơi. Witepsol S (S55) nhiệt độ chảy thấp và khi chảy có độ nhớt cao, thích hợp điều chế thuốc đạn với hoạt chất có tỷ trọng lớn, dễ lắng khi đổ khuôn, các dược chất không bền ở nhiệt độ cao. Witepsol E (E75, E76) nhiệt độ chảy cao, thích hợp điều chế thuốc đạn ở những vùng có khí hậu nhiệt đới, thuốc đạn chứa hoặt chất làm giảm nhiệt độ chảy của tá dược và những thuốc đạn cần có tác dụng tại chỗ. Nói chung, Witepsol hầu như đáp ứng đầy đủ các yêu cầu về tá dược của thuốc đạn và là loại tá dược thuốc đạn thông dụng hiện nay do:

o Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất khác nhau để điều chế các thuốc đặt với những yêu cầu khác nhau.

o Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế thuốc đặt.o Dịu với niêm mạc nơi đặt.

II.2. Các tá dược thân nước hòa tan trong niêm dịch để giải phóng hoạt chấtII.2.1. Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên

Thường dùng tá dược gelatin – glycerin, theo DĐVN, ta có thành phần:

Gelatin 10 g

Glycerin 60 g

Nước 30 g

Cách điều chế

Làm nhỏ gelatin, ngâm vào nước cho trương nở hoàn toàn. Đun nóng glycerin lên khoảng 600C, cho gelatin trương nở vào, tiếp tục đun cách thủy và khuấy nhẹ nhàng đến khi hòa tan hoàn toàn. Lọc nóng (nếu cần).

Chú ý

Không đun nóng quá 600C vì gelatin có thể bị thủy phân, ảnh hưởng đến khả năng tạo gel rắn làm cho viên không đảm bảo độ bền cơ học. Chỉ điều chế khi sử dụng vì hỗn hợp này là môi trường tốt để vi khuẩn, nấm mốc phát triển. Có thể thêm 0,1 – 0,2% nipagin để bảo quản.II.2.2. Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp Trong nhóm này chủ yếu gồm các polyethylen glycol (PEG) còn có tên gọi khác là carbowax, polyglycol, macrogol,…Để làm tá dược thuốc đặt, thường phối hợp các PEG

52


ở thể lỏng, mềm và rắn theo tỷ lệ thích hợp để thu được hỗn hợp PEG có thể chất chất và nhiệt độ chảy thích hợp. Ưu điểm:+ Không ảnh hưởng đến sinh lý (không gây nhuận tràng).+ Các PEG rất bền vững, có thể bảo quản dễ dàng, đặc biệt là các PEG không phải môi trường thuận lợi để nấm mốc phát triển.+ Có độ cứng và độ chảy cao nên có độ bền cơ học lớn hơn các tá dược thuốc nhóm tá dược thân dầu. Vì vậy, PEG là tá dược thích hợp với điều kiện khí hậu nhiệt đới.+ Có thể phối hợp với nhiều loại hoạt chất.

+ Thích hợp cho các phương pháp điều chế thuốc đặt. Nhược điểm:+ Tính hút nước cao của PEG sẽ gây kích ứng trực tràng hoặc kích thích nhu động ruột làm cho viên thuốc có thể bị đẩy ra ngoài, có thể khắc phục bằng cách nhúng viên thuốc vào nước trước khi sử dụng.+ Do có độ cứng cao nên có thể gây khó chịu cho người sử dụng và gây đau nếu chỗ đặt thuốc bị tổn thương.+ Giải phóng hoạt chất chậm vì tan chậm trong niêm dịch.

+ Các PEG có thể gây tương kỵ với một số chất như benzocain, penicillin, plastic,…+ Chúng trở nên giòn trong quá trình bảo quản hay được làm lạnh quá nhanh.

Có thể sử dụng các hỗn hợp tá dược PEG sau đây làm tá dược thuốc đặt:Hỗn hợp 1

PEG 400 25%

PEG 4000 75%

Hỗn hợp 2

PEG 1000 75%

PEG 4000 25%

Hỗn hợp 3

PEG 1540 96%

PEG 4000 4%

II.3. Các tá dược nhũ hóa Các tá dược nhũ hóa thường là một chất hoặc hỗn hợp các chất có khả năng nhũ hóa mạnh, khi đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể thì vừa có khả năng hút niêm dịch, vừa có khả năng chảy lỏng để giải phóng dược chất. Tuy nhiên để đảm bảo khả năng

53


giải phóng dược chất một cách chắc chắn, người ta chỉ sử dụng các tá dược nhũ hóa có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn thân nhiệt. Ưu điểm:+ Có khả năng phối hợp với nhiều loại dược chất để điều chế thuốc đặt, bền vững trong quá trình bảo quản.+ Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế.+ Giải phóng dược chất nhanh.

Một số tá dược nhũ hóa:Tween 61 (Polyethylen glycol 4 – sorbitan monostearat): là chất nhũ hóa tạo kiểu nhũ tương D/N. Có thể chất rắn, màu hơi ngà, nhiệt độ nóng chảy 35 – 37 0C, có thể dùng một mình làm tá dược thuốc đặt.Có thể sử dụng các hỗn hợp sau:

* Tween 61 60%

Glycerin monostearat 40%

* Tween 61 50%

Dầu lạc hydrogen hóa 50%

* Acid stearic 80%

Natri stearat 20%

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC ĐẶT.

1. Phương pháp đun chảy đổ khuôn

Nguyên tắc: hoạt chất được hòa tan hoặc phân tán trong tá dược đã đun chảy, sau đó đổ khuôn có thể tích nhất định ở nhiệt độ thích hợp.

Phương pháp này là phương pháp thông dụng nhất, được nhiều nước áp dụng ở cả quy mô nhỏ lẫn quy mô công nghiệp.

Tiến hành qua 2 giai đoạn:

Chuẩn bị dụng cụ, nguyên liệu. Phối hợp hoạt chất vào tá dược và đổ khuôn.1.1. Chuẩn bị dụng cụ và nguyên liệu1.1.1. Dụng cụ Ở quy mô nhỏ dùng cối chày để nghiền hoạt chất; chén sứ đun chảy tá dược và phối hợp hoạt chất vào tá dược. Các khuôn bằng đồng, chất dẻo,…có hình viên thích hợp để tháo lắp dễ dàng để lấy thuốc ra khỏi khuôn.

54


Dụng cụ phải được rửa sạch và tiệt trùng. Khuôn sau khi được tiệt trùng phải được bôi trơn để viên thuốc không dính khuôn. Nếu thuốc được điều chế với tá dược béo thì bôi trơn bằng cồn xà phòng, với tá dược thân nước thì bôi trơn bằng dầu parafin. Sau đó làm lạnh khuôn. Tuy nhiên, nếu tá dược có khả năng co rút thể tích tốt thì không cần phải bôi trơn khuôn khi điều chế. Ở quy mô công nghiệp, thuốc đặt được điều chế bằng những máy tự động bơm khối thuốc đã được đun chảy vào những khuôn đồng thời cũng là bao bì cho viên thuốc.1.1.2. Nguyên liệu Khi tính toán lượng nguyên liệu để điều chế thuốc đặt bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn cần lưu ý:+ Phải tính cả phần hao hụt do dính dụng cụ.

+ Trường hợp hoạt chất và tá dược có khối lượng riêng khác nhau và lượng hoạt chất trong viên lớn hơn 0,05 g thì phải dựa vào hệ số thay thế để tính lượng tá dược nhằm đảm bảo cho mỗi viên chứa đúng lượng hoạt chất theo yêu cầu. Hệ số thay thế (HSTT) thuận E của một chất so với tá dược là lượng chất đó chiếm một thể tích tương đương 1 g tá dược khi đổ khuôn. HSTT nghịch F = 1/E của một chất so với tá dược là lượng tá dược chiếm thể tích tương đương 1 g chất đó khi đổ khuôn.3.3. Phối hợp hoạt chất vào tá dược và đổ khuôn Tùy theo tính chất của hoạt chất và tá dược, có thể phối hợp hoạt chất vào tá dược đã được đun chảy bằng cách sử dụng các phương pháp hòa tan, nhũ hóa, trộn đều đơn giản. Sau đó, để khối thuốc nguội đến gần nhiệt độ đông đặc, đổ vào khuôn đã tiệt trùng, bôi trơn và làm lạnh. Cần lưu ý:+ Trong lúc để nguội và đổ khuôn phải khuấy đều để tránh lắng đọng, đặc biệt khi thuốc có cấu trúc hỗn dịch.+ Phải đổ đầy và cao hơn bề mặt khuôn 1 – 2 mm. phải đổ nhanh và liên tục để tránh tạo ngấn.+ Sau khi đổ khuôn phải làm lạnh khuôn thuốc ngay để đông rắn hoàn toàn, tránh tách lớp. Khi khối thuốc đông rắn hoàn toàn, dùng dao gặt phần thừa ở phía trên, tháo khuôn để lấy viên ra.+ Gói viên trong giấy chống ẩm, dán nhãn đúng quy định, bảo quản nơi mát.

Một số ví dụ thuốc đặt có thể điều chế bằng phương pháp đun chảy đổ khuôn:

55


IV. ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THUỐC ĐẶT

1. Hình thái bên ngoài

2. Độ đồng đều khối lượng

3. Thời gian tan rã

4. Độ cứng

Thể hiện độ bền cơ học của chế phẩm. Có nhiều phương pháp thử độ cứng của thuốc đạn, kể cả việc được thử trên máy thử độ cứng viên nén.

5. Định lượng hoạt chất

Theo chuyên luận riêng

6. Độ phóng thích hoạt chất in vitro và hấp thu in vivo

56


BÀI 6. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC BỘT

I. ĐẠI CƯƠNG

1. Định nghĩa

Thuốc bột là dạng thuốc rắn, gồm các hạt nhỏ, khô tơi, có độ mịn xác định, có chứa một hay nhiều hoạt chất. Ngoài hoạt chất, trong thuốc bột còn có thể có thêm các tá dược như chất điều hương, chất màu, tá dược độn,…

2. Phân loại

2.1. Dựa vào thành phần Thuốc bột đơn: trong thành phần chỉ có một loại bột. Thuốc bột kép: trong thành phần có từ 2 loại bột trở lên.2.2. Dựa vào cách phân liều đóng gói Bột phân liều: là thuốc bột sau khi điều chế xong, được chia sẵn thành liều một lần dùng. Thuốc bột phân liều thường dùng để uống. Bột không phân liều: được đóng gói trong những bao bì thích hợp, để bệnh nhân tự phân liều lấy khi dùng. Bột không phân liều thường là bột dùng ngoài hoặc các bột pha siro, pha hỗn dịch.


3.1. Ưu điểm Kỹ thuật bào chế đơn giản, không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ đóng gói và vận chuyển. Thuốc bột chủ yếu đi từ dược chất rắn nên ổn định về mặt hóa học, tương đối bền trong quá trình bảo quản, tuổi thọ kéo dài, thích hợp với các dược chất dễ bị thủy phân, dễ bị oxy hóa, dễ biến chất trong quá trình sản xuất và bảo quản. Do đó, hiện nay nhiều loại dược chất không bền về mặt hóa học thường được bào chế dưới dạng bột pha dung dịch, bột pha hỗn dịch, dùng để uống hay tiêm (bột penicillin pha tiêm, bột erythromycin pha hỗn dịch,…). Cũng do đi từ dược chất rắn, ít xảy ra tương tác, tương kỵ giữa các dược chất với nhau hơn trong dạng thuốc lỏng, nên một chế phẩm thuốc bột dễ phối hợp nhiều dược chất khác nhau. Thuốc bột dễ giải phóng dược chất và do đó có sinh khả dụng cao hơn các dạng thuốc rắn khác.3.2. Nhược điểm Dễ hút ẩm. Không thích hợp với các dược chất có mùi vị khó chịu và kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa.

57


II. THÀNH PHẦN THUỐC BỘT

1. Dược chất

Dược chất dùng để bào chế thuốc bột chủ yếu là dược chất rắn đã được phân chia đến kích thước xác định (gọi là bột thuốc). Ngoài ra có thể có các dược chất lỏng hay mềm nhưng không được gây ảnh hưởng đến thể chất khô tơi của thuốc bột.

2. Tá dược

Tá dược độn hay pha loãng: hay gặp trong bột nồng độ, dùng để pha loãng các dược chất độc hay tác dụng mạnh. Trong đó hay dùng nhất là lactose. Tá dược hút: dùng cho các bột kép có chất lỏng, mềm, chất háo ẩm có trong thành phần của thuốc bột. Hay dùng các loại như calci carbonat, magnesi carbonat, magnesi oxyd,…Lượng dùng tùy theo tỷ lệ các chất lỏng, mềm có trong công thức thuốc bột. Tá dược bao: dùng để cách ly các dược chất tương kỵ trong bột kép. Thường dùng các bột trơ như magnesi oxyd, magnesi carbonat,…Lượng dùng bằng một nửa cho đến đồng lượng các chất cần bao. Tá dược màu: thường dùng cho bột kép chứa các dược chất độc hay tác dụng mạnh, chiếm tỷ lệ nhỏ trong hỗn hợp bột kép, để kiểm tra sự phân tán đồng nhất của các dược chất này trong khối bột. các chất màu hay được dùng như erythrocin (màu đỏ), tartrazin, quinolein (màu vàng), sắt oxyd (màu nâu),… Tá dược điều hương, vị: thường dùng bột đường, đường hóa học (saccharin, cyclamat, aspartam,…), các loại tinh dầu hoặc các chất thơm tổng hợp như với các dạng thuốc khác.

3. Bao bì

Thông thường thuốc bột được đóng gói dưới 2 dạng: đóng túi và đóng lọ. Các thuốc bột phân liều dùng để uống như thuốc bột, bột pha hỗn dịch, pha siro…thường được đóng vào trong túi. Túi đựng thuốc bột thường làm bằng vật liệu là giấy kết hợp với màng nhôm và chất dẻo để có thể hàn được bằng nhiệt, ví dụ: giấy – polyethylen – nhôm – polyethylen. Quá trình đóng thuốc được thực hiện trên thiết bị đóng túi tự động. Các thuốc bột không phân liều thường đóng trong lọ (thủy tinh hay chất dẻo) như các lọ thuốc bột pha hỗn dịch, pha siro,…Thuốc bột dùng ngoài có thể đóng trong lọ có nắp đục lỗ để có thể rắc, bôi, xoa dễ dàng.

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC BỘT

1. Kỹ thuật bào chế bột thuốc

1.3. Phân chia nguyên liệu

58


Tùy theo bản chất nguyên liệu mà người ta chọn phương pháp, dụng cụ và thiết bị phân chia thích hợp.1.4. Rây Là biện pháp để lựa chọn các tiểu phân có kích thước mong muốn và đảm bảo độ đồng nhất của bột. Dụng cụ dùng để rây gồm có: lưới rây, thân rây, đáy rây và nắp rây. Quan trọng nhất là lưới rây được lắp giữa thân rây và đáy rây. Tùy theo đường kính mắt rây hoặc cạnh mắt rây mà có các cỡ rây khác nhau. Khi rây cần chú ý:+ Không nên đổ vào rây quá nhiều bột và nên đảo đều bột trên rây để tăng khả năng tiếp xúc của tiểu phân với lỗ mắt rây.+ Độ ẩm bột nên vừa phải, bột ẩm quá khó lọt qua rây.

+ Khi rây, nên rây nhẹ nhàng, không chà xát nhiều trên rây dễ làm dồn dưới lưới mắt rây.+ Rây dược chất độc cần phải đậy nắp.

2. Kỹ thuật bào chế thuốc bột

Thuốc bột đơn, bào chế qua các bước nghiền và rây như với bột thuốc.

Thuốc bột kép, bào chế qua 2 giai đoạn: nghiền bột đơn và trộn bột kép.

2.1. Nghiền bột đơn Trong một đơn bột kép, các thành phần (bột đơn) được nghiền theo nguyên tắc khi trộn với nhau, chúng phải đảm bảo được sự phân tán đồng nhất của hỗn hợp bột kép. Về khối lượng: dược chất có khối lượng lớn thì nghiền trước, sau đó xúc ra khỏi cối rồi nghiền tiếp dược chất có khối lượng ít hơn. Như vậy, dược chất có khối lượng nhỏ nhất sau khi nghiền xong sẽ để lại luôn trong cối để bắt đầu trộn bột kép, tránh phải xúc đi xúc lại nhiều lần. Về tỷ trọng: nếu trong thành phần bột kép có các dược chất có tỷ trọng chênh lệch nhau thì dược chất có tỷ trọng lớn, cần phải nghiền mịn hơn để giảm bớt khối lượng của tiểu phân dược chất, làm cho bột kép dễ trộn thành khối bột đồng nhất, tránh hiện tượng phân lớp.2.2. Trộn bột kép Để đảm bảo yêu cầu đồng nhất của bột kép, người ta tiến hành trộn bột theo nguyên tắc trộn đồng lượng: bắt đầu từ bột đơn có khối lượng nhỏ nhất rồi thêm dần bột có khối lượng lớn hơn, mỗi lần thêm một lượng tương đương với lượng đã có trong cối. Riêng với các bột nhẹ, người ta trộn sau cùng để tránh bay bụi, gây ô nhiễm không khí và hư hao bột dược chất.

59


Thời gian trộn bột là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự đồng nhất của bột. Thời gian này phụ thuộc vào tính chất của từng loại bột. Nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy, sau khi bột đã phân tán đồng nhất, nếu kéo dài thời gian trộn, bột lại bị phân lớp trở lại. Rây là biện pháp trộn bột tốt. Thiết bị và cách trộn có ảnh hưởng đến sự đồng nhất của bột. Trong sản xuất, dùng các loại máy trộn khác nhau.

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC BỘT

Thuốc bột phải đạt các yêu cầu chất lượng được quy định theo DĐVN IV

Về tính chất: bột phải khô tơi, không bị ẩm, vón, màu sắc đồng nhất. Độ ẩm: thuốc bột không được chứa quá 9% nước. Trừ chỉ dẫn riêng. Độ mịn: thuốc bột phải đạt độ mịn trong chuyên luận. Nếu không có chỉ dẫn riêng, tất cả các thuốc bột kép, các thuốc bột dùng để đắp, các thuốc bột dùng để pha chế thuốc dùng cho mắt, tai, đều phải được thử mịn. Độ đồng đều hàm lượng Độ đồng đều khối lượng Giới hạn nhiễm khuẩn: đối với thuốc bột có nguồn gốc dược liệu phải đạt yêu cầu “Giới hạn nhiễm khuẩn được quy định trong các chuyên luận riêng. Định tính và định lượng hoạt chất theo chuyên luận riêng. Thuốc bột để uống: phải đạt các yêu cầu chung. Ngoài ra, thuốc bột sủi bọt phải đạt yêu cầu độ tan. Cho một lượng thuốc bột tương ứng với một liều vào một ly thủy tinh chứa 200 ml nước ở 15 – 200C, xuất hiện nhiều bọt khí. Khi hết bọt khí, thuốc phải tan hoàn toàn. Thử như vậy với 6 liều đơn. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu mỗi liều thử đều tan trong 5 phút, trừ khi có chỉ dẫn riêng. Thuốc bột dùng ngoài: phải đạt các yêu cầu chung. Ngoài ra phải đạt các yêu cầu riêng sau đây: Độ vô khuẩn: thuốc bột để đắp, dùng cho vết thương rộng hoặc trên da bị tổn thương nặng, thuốc bột dùng cho mắt phải vô khuẩn. Độ mịn: thuốc bột dùng đắp hoặc rắc phải là bột mịn hoặc rất mịn. Thuốc bột để pha tiêm: phải đạt các yêu cầu chất lượng đối với thuốc tiêm và tiêm truyền dạng bột.

V. MỘT SỐ ĐƠN VÀ CÔNG THỨC THUỐC BỘT

1. Thuốc bột amoxicillin để pha hỗn dịch

Amoxicillin trihydrat........................................... 1,725 g

(tương ứng với 1,5 g amoxicillin)

Natri benzoat 0,06 g

60


Natri saccharin 0,03 g

Gôm xanthan 0,20 g

Riboflavin 0,05 g

Bột đường 15,00 g

Lactose 12,72 g

Vanilin 0,01 g

Amoxicillin dễ bị phân hủy bởi các yếu tố bên ngoài như độ ẩm, ánh sáng, nhiệt độ. Chế dưới dạng bột pha hỗn dịch kéo dài được tuổi thọ của thuốc. Để pha hỗn dịch, thành phần bột phải có các chất làm tăng độ nhớt, chất gây thấm. Để điều hương, điều vị thành phần của bột pha hỗn dịch có các chất làm ngọt, làm thơm. Kỹ thuật bào chế: cân lactose, nghiền thành bột, xúc ra để lại khoảng 1 g trong cối. Cân và cho vào cối lần lượt vanilin, natri saccharin, natri benzoat, gôm xanthan, trộn đều. Cân amoxicillin trihydrat và riboflavin cho vào hỗn hợp trên trộn nhanh, trộn nốt lượng lactose. Cân bột đường cho vào trộn đều, rây nhanh. Đóng trong lọ kín có vạch 60 ml. Dán nhãn, ghi rõ cách dùng, liều lượng. Cách dùng, liều lượng: thêm nước đun sôi để nguội đến vạch 60 ml lắc kỹ. Mỗi thìa cà phê chứa 1,25 mg amoxicillin.

2. Thuốc bột pha dung dịch (tính cho 1 gói thuốc)

Acid boric 4,350 g

Nhôm kali sulfat 0,600 g

Berberin 0,001 g

Menthol 0,012 g

Thymol 0,015 g

Phenol 0,005 g

Đây là công thức thuốc bột dùng để pha thành dung dịch để rửa. thuốc được đóng túi, khi dùng pha 1 gói vào 2 lít nước, khuấy cho tan hoàn toàn.

3. Thuốc bột oresol

Glucose khan 20,0 g

Natri clorid 3,5 g

Natri citrat 2,9 g

Kali clorid 1,5 g

61


Thuốc bột dùng để bù nước và chất điện giải trong trường hợp bị mất nước như tiêu chảy, sốt cao,…Thuốc bột được đóng túi chống ẩm. Khi dùng pha 1 gói vào cốc nước (200 ml).

4. Bột sủi bọt hạ sốt

Paracetamol 0,15 g

Acid citric khan 0,12 g

Natri hydrocarbonat ................................................0,20 g

Natri carbonat 0,10 g

Natri saccharin 0,002 g

Natri benzoat 0,20 g

Sorbitol 0,21 g

Trộn riêng paracetamol, natri carbonat, natri hydrocarbonat, natri saccharin, sorbitol, natri benzoat. Sau đó trộn nhanh acid citric khan, đóng túi. Pha chế và đóng túi trong điều kiện nhiệt độ dưới 250C, độ ẩm dưới 25%. Thuốc có công dụng hạ nhiệt, giảm đau dùng cho trẻ em.

5. Thuốc bột dùng ngoài

Lưu huỳnh 8,5 g

Kẽm undecylenat 1,0 g

Bismuth gallat base ...................................................0,5 g

Menthol 0,5 g

Camphor 1,0 g

Acid salycilic 0,5 g

Kẽm oxyd 9,0 g

Acid boric 9,0 g

Tinh dầu thơm 0,25 g

Talc vđ 100,0 g

Đây là công thức thuốc bột dùng điều trị eczema, nấm da. Thuốc có thể được đóng trong lọ dùng để rắc, xoa.

62


BÀI 7. KỸ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NÉN

I. ĐẠI CƯƠNG1. Khái niệm Viên nén là chế phẩm rắn dùng để uống, nuốt hoặc nhai, có thể hòa với nước trước khi uống hoặc ngậm trong miệng. Mỗi viên chứa một liều của một hay nhiều hoạt chất, được điều chế bằng cách nén nhiều khối hạt nhỏ đồng đều của các chất. Các khối hạt nhỏ này chứa một hay nhiều hoạt chất, có cho thêm hoặc không cho thêm các tá dược như chất làm thay đổi tác động của hoạt chất trong bộ máy tiêu hóa, các chất màu, các chất làm thơm đã quy định. Khi các hạt nhỏ đó không có tính chất lý học tự nhiên như kết tụ được dưới lực nén để sản xuất được viên nén đạt yêu cầu thì các hạt đó được xử lý trước bằng phương pháp thích hợp như kết hạt.2. Phân loại2.1. Theo cách dùng và đường sử dụng Viên thông thường.

Viên đặc biệt: viên nhai, viên ngậm hoặc viên đặt dưới lưỡi, viên phân tán, viên hòa tan, viên sủi bọt, viên đặt âm đạo hoặc viên phụ khoa, viên cấy dưới da, viên để tiêm. Viên đặc biệt khác: hình thức tương tự nhưng kỹ thuật bào chế, cách thức sử dụng không theo quy ước của viên nén.2.2. Theo đặc tính phóng thích hoạt chất Viên phóng thích hoạt chất tức thời. Viên phóng thích hoạt chất chậm. Viên phóng thích hoạt chất biến đổi.3. Ưu nhược điểm

63

Một số dạng viên nén (hình chiếu từ trên xuống và mặt cắt thẳng đứng)

a. Dạng hình trụ dẹtb. Dạng hình trụ, góc vátc. Dạng hình trụ mặt lồid. Một kiểu khắc vạch trên viên thuốc


3.1. Ưu điểm Đã được chia liều 1 lần tương đối chính xác. Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người. Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng. Dễ đầu tư sản xuất lớn, do đó giá thành giảm. Diện tích sử dụng: có thể để nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch, hỗn dịch,… Người bệnh dễ sử dụng, trên viên thường có chữ dễ nhận biết tên thuốc.3.2. Nhược điểm Không phải tất cả các dược chất đều bào chế được thành viên nén. Sinh khả dụng viên có thể bị thay đổi trong quá trình bào chế do có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng dược chất của viên như độ ẩm, nhiệt độ, tá dược, lực nén,…

II. THÀNH PHẦN THUỐC VIÊN NÉN1. Dược chất

Có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thành viên mà không cần cho thêm tá dược. Tuy nhiên, số dược chất này không nhiều. Với đa số dược chất, muốn dập thành viên nén, người ta phải cho thêm tá dược.

2. Các tá dược được sử dụng trong thuốc viên nén Đảm bảo độ bền cơ học của viên. Đảm bảo độ ổn định của dược chất và của viên. Giải phóng tối đa dược chất tại vùng hấp thu. Không có tác dụng dược lý riêng, không độc, dễ dập viên, giá cả hợp lý.3. Các tá dược hay dùng3.1. Tá dược độn (tá dược pha loãng)

Được thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cần thiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu nén,…), làm cho quá trình dập viên được dễ dàng hơn.

3.1.1. Nhóm tan trong nướcLactose

Là tá dược độn được dùng khác phổ biến trong viên nén. Lactose dễ tan trong nước, vị dễ chịu, trung tính, ít hút ẩm, dễ phối hợp được với nhiều loại dược chất. Lactose có 2 dạng: khan và ngậm nước (tùy theo điều kiện kết tinh). Lactose phun sấy được chế từ lactose ngậm nước nhưng do trơn chảy và chịu nén tốt hơn lactose nên được dùng để dập thẳng.

Bột đường (saccharose)

64


Dễ tan và ngọt, do đó thường dùng làm tá dược độn và dính khô cho viên hòa tan, viên nhai, viên ngậm. Khi dùng làm tá dược độn, có thể tạo hạt ẩm với hỗn hợp nước – ethanol. Bột đường làm cho viên dễ đảm bảo độ bền cơ học nhưng khó rã, khi dập viên dễ gây dính chưa. Trên thị trường có một số loại tá dược bột đường thường dùng dập thẳng như: Di-Pac: là sản phẩm đồng kết tinh của 97% đường và 3% dextrin dưới dạng hạt, trơn chảy tốt. Khi dập viên, viên bị cứng dần trong quá trình bảo quản. Nutab: là đường tinh chế, kết hợp với 4% đường khử, 0,1 – 0,2% tinh bột ngô và làm trơn bằng magnesi stearat, trơn chảy tốt.

Glucose Dễ tan trong nước, vị ngọt hơn lactose, do đó hay được dùng cho viên hòa tan như với bột đường. Glucose trơn chảy kém, dễ hút ẩm, dễ đảm bảo độ bền cơ học cho viên nhưng có xu hướng làm cho viên cứng dần trong quá trình bảo quản, nhất là glucose khan. Glucose cũng có thể làm biến màu các dược chất kiềm và amin hữu cơ trong quá trình bảo quản giống như lactose. Emdex là sản phẩm phun sấy của glucose với 3 – 5% maltose, trơn chảy và chịu nén tốt, nhưng vẫn rất háo ẩm.

Manitol Rất dễ tan trong nước, vị hơi ngọt, để lại cảm giác mát dễ chịu trong miệng khi ngậm, do đó rất hay được dùng cho vien ngậm, viên nhai. Manitol ở dạng tinh thể đều đặn có thể dùng để dập thẳng, nhất là với viên pha dung dịch.

Sorbitol Là đồng phân quang học của manitol, dễ tan và mùi vị dễ chịu như manitol, cho nên hay dùng trong viên ngậm, viên nhai phối hợp với manitol. Sorbitol có thế dùng dập thẳng tuy nhiên do háo ẩm nên tỷ lệ tá dược trơn phải dùng nhiều hơn và độ ẩm trong phòng dập viên phải < 50%.3.1.2. Nhóm không tan trong nước

Tinh bột Là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm. Tinh bột có độ trơn chảy và chịu nén kém, hút ẩm làm cho viên bở dần ra và dễ bị nấm mốc trong quá trình bảo quản. Khi dùng tinh bột, thường phải phối hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên.

Tinh bột biến tính Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý hóa thích hợp. Tinh bột biến tính chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột, hòa tan từng phần trong nước tùy theo mức độ thủy phân. Trên thị trường có nhiều loại tinh bột biến tính với các tên thương mại khác nhau: Starch 1500, Lycatab, Primojel, Eragel,…

Cellulose vi tinh thể

65


Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng, do có nhiều ưu điểm: chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên dễ rã. Trên thị trường có nhiều loại cellulose vi tinh thể có tên gọi khác như Avicel, Emcocel,… Cellulose vi tinh thể là tá dược dập thẳng được dùng nhiều nhất. tuy nhiên viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút ẩm hơn như Fast-Flo lactose. Trên thị trường hiện nay thường dùng 2 loại Avicel: PH 101 có kích thước hạt trung bình 50 μm và PH 102 có kích thước hạt 90 μm.

Calci dibasic phosphat (dicalci phosphat) Là tá dược vô cơ, bền về lý hóa, không hút ẩm, trơn chảy tốt. tá dược dập thẳng chứa dicalci phosphat nên có tên thương mại là Emcompress hoặc Ditab (trong đó dicalci phosphat được phối hợp với 5 – 20% các tá dược khác như tinh bột, Avicel, magnesi stearat). Viên dập với calci phosphat có độ bền cơ học cao, rã chậm, vì vậy không nên dùng ở tỷ lệ cao với dược chất ít tan. Dicalci phosphat có tính kiềm nhẹ (pH 7 – 7,3), do đó không dùng cho các dược chất không bền trong môi trường kiềm. Ở trong đường tiêu hóa, tá dược này có thể tạo phức, làm giảm hấp thu một số dược chất (tetracyclin, phenytoin,…).

Calci carbonat, magnesi carbonat Là những tá dược có khả năng hút ẩm nên có thể dùng viên nén chứa cao mềm dược liệu, chứa dược chất háo ẩm, dầu và tinh dầu. Trong một số viên, các tá dược này còn đóng vai trò antacid hoặc cung cấp ion vô cơ cho cơ thể. Tuy nhiên đây là những tá dược có tính kiềm, cho nên không dùng cho các dược chất có tính acid, các muối acid.3.2. Tá dược dính3.2.1. Nhóm tá dược dính lỏng

Tá dược dính lỏng dùng trong phương pháp xát hạt ướt. có nhiều loại tá dược dính lỏng có mức độ kết dính khác nhau.

Ethanol Ethanol dùng khi thành phần viên có các chất tan được trong ethanol (cao mềm dược liệu, bột đường,…) tạo nên khả năng dính. Với cao mềm, ethanol còn giúp cho việc phân tán cao và khối bột dễ dàng hơn, làm cho hạt dễ sấy khô hơn.

Hồ tinh bột Hồ tinh bột là tá dược dính thông dụng hiện nay, dễ kiếm, giá rẻ, dễ trộn đều với bột dược chất, ít có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Thường dùng loại hồ từ 5 – 15%, trộn với bột dược chất khi hồ còn nóng. Nên điều chế dùng ngay để tránh bị nấm mốc.

Dịch thể gelatin

66


Gelatin trương nở và hòa tan trong nước, tạo nên dịch thể có khả năng dính mạnh, thường dùng cho viên ngậm để kéo dài thời gian rã hoặc dùng cho dược chất ít chịu nén. Hay dùng dịch thể 5 – 10%, trộn với bột dược chất khi tá dược còn nóng. Có thể kết hợp với hồ tinh bột để tăng khả năng dính cho hồ. Dịch nước gelatin có độ nhớt lớn, khó trộn đều với bột dược chất, hạt khó sấy khô. Vì vậy, người ta hay dùng dịch thể gelatin trong ethanol được thủy phân trong môi trường acid hay trong môi trường kiềm. So với dịch nước, dịch ethanol còn hạn chế được sự thủy phân của một số dược chất và làm cho hạt dễ sấy khô.

Dịch gôm arabic Gôm arabic có khả năng dính mạnh, kéo dài thời gian rã của viên, thường dùng trong viên ngậm. Tuy nhiên, dịch gôm dễ bị nấm mốc, nên chế dùng ngay. Thường dùng dịch thể trong nước chứa 5 – 15% gôm.

Dung dịch PVP PVP dính tốt, ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên, hạt dễ sấy khô. Với dược chất sơ nước, ít tan trong nước, PVP có khả năng cải thiện tính thấm và độ tan của dược chất (barbituric, acid salicylic,…). Dịch PVP trong ethanol dùng thích hợp cho viên sợ ẩm và nhiệt (aspirin, kháng sinh,…). Tuy nhiên, PVP háo ẩm, viên chứa nhiều PVP dễ thay đổi thể chất trong quá trình bảo quản.

Dẫn chất cellulose Methyl cellulose: dùng dịch thể 1 – 5% trong nước, khả năng kết dính tốt. Trên thị trường có nhiều loại có độ nhớt khác nhau. Natri carboxymethyl cellulose (Na CMC): thường dùng dịch thể 5 – 15% trong nước. Hạt tạo ra không chắc bằng PVP và có xu hướng kéo dài thời gian rã. Tương kỵ với muối calci, nhôm và magnesi. Ethyl cellulose: thường dùng loại có độ nhớt thấp với nồng độ 2 – 10% trong ethanol. Khả năng kết dính mạnh, thường dùng cho các dược chất ít chịu nén như paracetamol, cafein, meprobamat, sắt fumarat và các dược chất sợ ẩm.3.2.2. Nhóm tá dược dính thể rắn

Thường dùng cho viên xát hạt khô và dập thẳng. Dùng các loại bột đường, tinh bột biến tính, dẫn chất cellulose, Avicel,…Các tá dược dính rắn tan được trong nước và có cồn có thể xát hạt ướt với hỗn hợp nước – cồn ở các tỷ lệ khác nhau.

3.3. Tá dược rã Tá dược rã làm cho viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất về sau.

67


Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, viên hút nước và rã lần thứ 1, giải phóng ra hạt dập viên (rã ngoài). Tiếp đó, hạt rã lần thứ 2, giải phóng trở lại các tiểu phân ban đầu (rã trong). Về cơ chế rã của viên được giải thích như sau: các tá dược rã có cấu trúc xốp, sau khi dập viên để lại hệ thống vi mao phân bố đồng đều trong viên. Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, hệ thống vi mao quản có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ lực mao dẫn. Nước sẽ hòa tan và làm trương nở các thành phần của viên và phá vỡ cấu trúc của viên. Như vậy, sự rã của viên phụ thuộc vào độ xốp và vào sự phân bố hệ thống vi mao quản trong viên. Riêng viên nén sủi bọt thì rã theo cơ chế sinh khí: người ta đưa vào trong viên đồng thời một acid hữu cơ (citric, tartric,…) và một muối kiềm (natri carbonat, natri hydrocarbonat, magnesi carbonat,…). Khi gặp nước hai thành phần này tác dụng với nhau giải phóng ra CO2 làm cho viên tan rã nhanh chóng.

Các loại tá dược rã hay dùng:

Tinh bột: có cấu trúc xốp, sau khi dập avieen tạo ra được hệ thống vi mao quản phân bố khá đồng đều trong viên, làm rã viên theo cơ chế vi mao quản. Thường dùng tinh bột ngô, khoai tây, hoàng tinh,…với tỷ lệ từ 5 – 20% so với viên. Bình thường tinh bột hấp thụ khá nhiều nước, do đó để tăng khả năng làm rã, trước khi dùng phải sấy khô. Cách rã của viên phụ thuộc một phần vào cách phối hợp tinh bột. Thông thường người ta chia tinh bột thành 2 phần: phần rã trong (50 – 75%) và phần rã ngoài (25 – 50%). Avicel: làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nước và trương nở mạnh, tỷ lệ 10% trong viên đã thể hiện tính chất rã tốt, kết hợp được vừa rã vừa dính. Nếu xát hạt ướt thì khả năng rã bị giảm. Bột cellulose: dùng loại tinh chế, trắng, trung tính. Dùng một mình hay phối hợp với các tá dược rã khác như tinh bột, Veegum, thích hợp cho các dược chất nhạy cảm với ẩm. Ngoài ra còn một số các tá dược siêu rã hiện nay rất hay dùng như natri croscarmellose (Ac-Di-Sol), Crospovidon (Polyplasdon XL)…3.4. Tá dược trơn Chống ma sát giữa viên và thành cối sinh ra khi dập viên. Chống dính khi dập viên: dưới tác động của lực nén, viên có thế dính vào mặt chày trên. Hiện tượng dính chày thường xảy ra khi viên chứa dược chất háo ẩm (cao thực vật, urotropin…), khi hạt sấy chưa khô, khi độ ẩm trong phòng dập viên quá cao hoặc khi chày có khắc chữ, logo,…

68


Điều hòa sự chảy: khi dập viên, bột hay hạt phải chảy qua phễu, phân phối vào buồng nén. Nếu nguyên liệu dập viên khó trơn chảy, viên sẽ khó đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất. Làm cho mặt viên bóng đẹp. Tuy nhiên, do phần lớn tá dược trơn là những chất sơ nước, làm cho viên có thấm nước, do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Mặt khác, một lượng quá thừa tá dược trơn sẽ làm cho viên khó đảm bảo độ bền cơ học do làm giảm liên kết hạt (ngược lại với tác dụng của tá dược dính).

Các loại tá dược trơn hay dùng

Acid stearic và muối: là những tá dược trơn thông dụng, có tác dụng giảm ma sát và chống dính. Các muối calci stearat và magnesi stearat có khả năng bám dính tốt, thường dùng ở tỷ lệ khoảng 1% so với hạt khô. Talc: có tác dụng làm trơn và điều hòa sự chảy. Khả năng bám dính hạt kém hơn magnesi stearat do đó tỷ lệ dùng cao hơn (1 – 3%). Aerosil, Cap-O-Sil: bột rất mịn và nhẹ nên khả năng bám dính bề mặt hạt rất tốt, do đó tỷ lệ dùng thấp (0,1 – 0,5%). Tác dụng chính là điều hòa sự chảy. Đây là tá dược trơn hay dùng nhất hiện nay ở các nước. Tinh bột: có tác dụng điều hòa sự chảy. Thường dùng trong phương pháp xát hạt khô và dập thẳng, với tỷ lệ 5 – 10% và phải sấy khô trước khi dùng. Ngoài ra còn nhiều loại tá dược trơn khác như Avicel, PEG 4000 và 6000, PEG monostearat, natri lauryl sulfat, natri benzoat, veegum,…3.5. Tá dược bao Che giấu mùi vị khó chịu của dược chất. Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như độ ẩm, ánh sáng, oxy không khí,…làm tăng độ ổn định của chế phẩm. Thuận lợi trong quá trình đóng gói vì không gây bẩn thiết bị, nhiễn chéo do bay bụi. Cải thiện hình thức của viên, tăng độ cứng cho viên. Cải thiện sinh khả dụng của dược chất: bao tan ở ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài, bao viên thẩm thấu,… Phương pháp bao viên phổ biến hiện nay là bao màng mỏng. Để bao màng mỏng, nguyên liệu chính được dùng là polymer. Tùy theo mục đích bao mà chọn loại polymer thích hợp:

Dẫn chất cellulose Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC): là tá dược bao bảo vệ, bền với các yếu tố ngoại môi, không có mùi vị riêng, dễ phối hợp với các chất nhuộm màu.

69


Ethyl cellulose (EC): không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ, bền với ngoại môi. Dùng làm tá dược bao viên tác dụng kéo dài. Có thể phối hợp EC và màng bao HPMC để giảm độ tan trong nước của màng bao. Cellulose acetat phtalat (CAP): là ester kép của cellulose, dễ tan trong dịch ruột do đó dùng bao tan ở ruột. Màng bao kháng dịch vị (chỉ tan ở pH > 6), nhưng dễ thấm dịch vị. Khi bao, thường phải cho thêm chất làm dẻo. Hydroxypropylmethyl cellulose phtalat (HPMCP): là ester của HPMC với acid phtalic, dùng bao tan ở ruột. Thường dùng dưới dạng hỗn dịch nước. Nhựa methacrylat: là sản phẩm trùng hợp của acid methacrylic. Sản phẩm thương mại có tên là Eudragit. Có nhiều loại Eudragit có độ tan và cách dùng khác nhau:+ Eudragit E tan trong dịch vị (pH < 5), dùng bao bảo vệ.+ Eudragit L và S không tan trong dịch vị, dùng bao tan ở ruột: Eudragit L tan ở pH 6, Eudragit S tan ở pH 7.+ Ngoài ra còn nhiều tá dược khac phối hợp trong thành phần màng bao như PEG, talc, titan dioxyd…III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN1. Phương pháp tạo hạt ướt Ưu điểm:+ Dễ đảm bảo độ bền cơ học của viên, dược chất dễ phân phối vào từng viên nên dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên và hàm lượng dược chất. + Quy trình và thiết bị đơn giản dễ thực hiện.

Nhược điểm:+ Chịu tác động của ẩm và nhiệt (khi sấy hạt), có thể làm giảm độ ổn định của dược chất.+ Quy trình kéo dài qua nhiều công đoạn.1.1. Trộn bột kép Trước khi trộn bột kép phải phân chia nguyên liệu đến độ mịn quy định. Khi trộn bột kép cần áp dụng kỹ thuật trộn đồng lượng để đảm bảo dược chất đuợc phân phối đồng đều trong viên, đặc biệt với các viên nén chứa hàm lượng dược chất thấp. Khi lượng dược chất trong viên nhỏ, có thể không trộn bột kép mà hòa dược chất vào tá dược dính lỏng hoặc vào dung môi thích hợp để xát hạt hoặc trộn vào hạt trước khi dập viên.1.2. Tạo hạt Tạo hạt nhằm tránh hiện tượng phân lớp của khối bột trong quá trình dập viên, cải thiện độ chảy của bột dập viên, tăng cường khả năng liên kết của bột, làm cho viên dễ đảm bảo độ chắc và giảm hiện tượng dính cối chày khi dập viên.

70


Để dễ dập viên, hạt phải dễ chảy và chịu nén tốt. Muốn vậy, hạt phải đáp ứng một số yêu cầu sau:+ Có hình dạng thích hợp: tốt nhất là hình cầu. Hạt hình cầu có ma sát nhỏ, dễ chảy, khi nén dễ liên kết thành viên.+ Có kích thước thích hợp và kích thước càng đồng nhất càng dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng viên. Thông thường kích thước hạt thay đổi từ 0,5 – 2 mm theo đường kính viên (viên càng bé thì nên xát hạt càng nhỏ và ngược lại). Có thể tạo hạt ướt bằng cách xát hạt qua rây hoặc bằng thiết bị tầng sôi. Xát hạt thực hiện qua các bước sau:+ Tạo khối ẩm: thêm tá dược dính lỏng vào khối bột, trộn cho đến lúc tá dược thấm đều vào khối bột. Để tá dược dễ thấm vào khối bột, nên dùng tá dược nóng, nhất là với những tá dược có độ nhớt cao như dịch thể gelatin, hồ tinh bột. Lượng tá dược và thời gian trộn quyết định khả năng liên kết của hạt. Vì thế, phải tuân thủ đúng yêu cầu về thời gian và các thông số kỹ thuật khác. Ở quy mô nhỏ, có thể nhào ẩm bằng chày cối, với quy mô lớn dùng các thiết bị như máy nhào trộn, máy nhào siêu tốc,…+ Xát hạt: khối ẩm sau khi trộn đều, để ổn định trong một khoảng thời gian nhất định rồi xát qua cỡ rây quy định. Để thu được hạt có hình dạng gần với hình cầu, tốt nhất là xát hạt qua rây đục lỗ với lực xát hạt vừa phải. Có thể xát hạt bằng tay qua rây hoặc xát bằng máy xát hạt. Với các dược chất khó tạo hạt hoặc hạt có màu nên xát hạt hai lần để thu được hạt đạt yêu cầu và có màu sắc đồng nhất.+ Sấy hạt: hạt sau khi xát, trải thành lớp mỏng và sấy ở nhiệt độ quy định. Trước khi sấy, có thể để thoáng gió cho hạt se mặt, sau đó đưa vào buồng sấy và nâng nhiệt độ từ từ cho hạt khô đều. Trong quá trình sấy, thỉnh thoảng đảo hạt, tách các cục vón và kiểm tra nhiệt độ sấy. Hoặc sấy bằng máy sấy tầng sôi để giảm thời gian sấy. Thường sấy hạt đến độ ẩm từ 1 – 7% tùy từng loại viên.+ Sửa hạt: hạt sau khi sấy xong, phải xát lại nhẹ nhàng qua cỡ rây quy định (thường là bằng hay to hơn cỡ rây xát hạt ẩm) để phá vỡ các cục vón, tạo ra được khối hạt có kích thước đồng nhất hơn. Để hạn chế tác động của ẩm và nhiệt, tiết kiệm mặt bằng sản xuất, hiện nay trong sản xuất công nghiệp, người ta có thể tạo hạt bằng thiết bị tầng sôi.1.3. Dập viên Hạt sau khi sấy đến độ ẩm quy định, trộn với tá dược trơn, tá dược rã ngoài rồi dập thành viên. Có nhiều loại máy dập viên khác nhau hoạt động theo nguyên tắc: nén hỗn hợp bột hoặc hạt giữa hai chày trong một cối (buồng nén) cố định.2. Phương pháp tạo hạt khô Ưu điểm:

71


+ Tránh được tác động của ẩm và nhiệt độ dược chất nên được dùng cho các viên chứa dược chất không bền với ẩm và nhiệt (aspirin, vitamin C, ampicillin,…). + Tạo hạt khô tiết kiệm được mặt bằng và thời gian hơn tạo hạt ẩm. Nhược điểm:+ Dược chất phải có khả năng trơn chảy và liên kết nhất định.

+ Khó phân phối đồng đều dược chất vào từng viên do hiện tượng phân lớp khi dập viên.+ Hiệu suất tạo hạt không cao và viên khó đảm bảo độ bền cơ học. Tiến hành:+ Trộn bột kép: chủ yếu là trộn bột dược chất với bột tá dược dính khô, tá dược rã. Tiếp hành trộn và kiểm tra như với phương pháp xát hạt ướt.+ Dập viên to và tạo hạt: bột được dập thành viên to (có đường kính khoảng 1,5 – 2,0 cm). Cán vỡ viên to để tạo hạt. Rây chọn lấy hạt có kích thước quy định. Loại hạt bé chưa đạt kích thước quy định tiếp tục đưa dập viên to để tạo hạt lại. Khắc phục nhược điểm:+ Dùng phương pháp cán ép (tạo hạt compact): bột kép cán ép thành tấm mỏng (dày khoảng 1 mm) giữa 2 trục lăn. Sau đó xát vỡ tấm mỏng qua rây để tạo hạt.+ Dập viên: sau khi có hạt khô, tiến hành dập viên có khối lượng quy định giống như với phương pháp tạo hạt ướt.3. Phương pháp dập thẳng Ưu điểm:+ Không qua nhiều công đoạn tạo hạt.

+ Tiết kiệm mặt bằng và thời gian sản xuất.+ Tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất.

Nhược điểm:+ Viên dập thẳng rã nhanh nhưng độ bền cơ học không cao.+ Chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên nhiều khi là khá lớn.

Trên thực tế có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn, trơn chảy và liên kết tốt, có thể dập thẳng thành viên mà không cần thêm tá dược (như natri clorid, urotropin,…). Tuy nhiên, số dược chất đó không nhiều. Trong đa số trường hợp, muốn dập thẳng, người ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất. Tùy theo tính chất của dược chất mà lượng tá dược dập thẳng thêm vào nhiều hay ít. Nếu dược chất ít trơn chảy và chịu nén, tá dược dập thẳng có thể chiếm tới 70 – 75% khối lượng của viên. Các tá dược dập thẳng hay dùng hiện nay là cellulose vi tinh thể (Avicel), lactose phun sấy (LSD), dicalci phosphat (Emcompress), tinh bột biến tính,…Trong đó, cellulose vi tinh thể được coi là tá dược có nhiều ưu điểm hơn cả.

72


IV. KIỂM NGHIỆM THÀNH PHẨM

Dược điển quy định chung về nội dung yêu cầu chất lượng và các mức tiêu chuẩn cho thuốc viên nén. Từ căn cứ này, các nhà sản xuất sẽ xây dựng hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng cơ sở cho từng chế phẩm cụ thể và tiêu chuẩn này phải bằng hoặc cao hơn mức dược điển. cũng trong văn bản này, nội dung phương pháp kiểm nghiệm viên nén được mô tả chi tiết để kiểm nghiệm thành phẩm hoặc kiểm soát quá trình sản xuất.

1. Độ đồng đều khối lượng viên Khối lượng viên là khối lượng trung bình của mẫu viên thử nghiệm. Độ đồng đều khối lượng thể hiện tính đồng nhất về hình thức trong sản xuất và có ảnh hưởng trực tiếp đến sai số về hàm lượng.2. Hàm lượng và độ đồng đều hàm lượng2.1. Hàm lượng hoạt chất2.2. Độ đồng đều hàm lượng3. Độ rã viên Rã thường là điều kiện ban đầu cho sự phóng thích hoạt chất. Độ rã là thời gian viên rã thành các hạt nhỏ khi đặt viên trong nước hay dịch thử nghiệm của thiết bị mô phỏng môi trường và nhu động dạ dày ruột. Thiết bị và điều kiện thử nghiệm được quy định chi tiết trong Dược điển. Các Dược điển quy định thời gian tối đa viên phải rã, vượt quá thời gian này viên không đạt yêu cầu.

4. Độ hòa tan của viên nén Độ hòa tan là tỷ lệ % hoạt chất hòa tan vào môi trường thử so với hàm lượng ghi trên nhãn sau thời gian thử nghiệm trong những điều kiện quy định của Dược điển. Độ hòa tan của viên nén phụ thuộc vào tính chất của hoạt chất, tá dược, kỹ thuật bào chế,…Tiêu chí cho từng loại viên có thể không giống nhau.

73


5. Độ cứng của viên nén Độ cứng là lực tối thiểu làm vỡ viên theo hướng chịu lực kém nhất tức là theo đường kính của viên. Thiết bị đo độ cứng của viên nén có nhiều loại, nhưng với cùng cách đo là đặt viên thẳng đứng hoặc nằm ngang trên đế cố định, phía trên viên tiếp xúc mũi đe. Độ cứng của viên tùy thuộc nhiều yếu tố, Dược điển không quy định thông số cụ thể mà do nhà sản xuất ấn định cho mỗi loại viên, có thể coi độ cứng 4 kf/cm 2 là giá trị trung bình để tham khảo. Dụng cụ, thiết bị: có nhiều kiểu từ đơn giản đến hiện đại.

Máy thử độ cứng cầm tay Máy thử độ cứng có đồng hồ chỉ thị

6. Độ mài mòn của viên nén Độ mài mòn của viên nén là tỷ lệ phần trăm (%) khối lượng bị mất do bị vỡ, bị bào mòn sau quá trình thử nghiệm. thông số này nhằm đánh giá độ bền chịu sự va đập, đặc biệt, độ bền bề mặt của viên, chống lại sự bào mòn của máy. Thử nghiệm trên máy mô phỏng những điều kiện mà viên có thể trải qua trong vận chuyển, bảo quản, trong quá trình bao,…

Máy thử độ mài mòn

V. MỘT SỐ CÔNG THỨC THAM KHẢO1. Viên nén aspirin

74


Công thức cho 1 viên:

Aspirin 325 mg

Lactose 100 mg

Tinh bột 40 mg

Avicel PH 102 18 mg

Talc 15 mg

Aerosil 2 mg

2. Viên nén paracetamol 325 mg


Paracetamol 325 mg

Tinh bột 85 mg

Lactose 15 mg

Magnesi stearat 3 mg

Hồ tinh bột 10% vđ

(tương đương với 15 mg tinh bột).

Talc 7 mg

3. Viên nén Strychnin B1(mỗi viên chứa strychnin sulfat 0,5 mg, thiamin hydroclorid 10 mg).


Strychnin sulfat năm mươi miligam

(5 g bột nồng độ 1% strychnin sulfat)

Thiamin hydroclorid 1,00 g

Lactose 2,00 g

Acid tartric 0,25 g

Tinh bột 11,00 g

Hồ tinh bột 10% vđ (khoảng 1 g tinh bột)

Talc 0,50 g

75


BÀI 7. SIRO THUỐC

1. ĐỊNH NGHĨA

Siro thuốc: là dung dịch đậm đặc của đường trắng (sucrose) trong nước có chứa các dược chất hoặc các dịch chiết từ dược liệu và các chất thơm.

Dược điển quy định nồng độ đường của siro thuốc trong khoảng khoảng 56 – 64% tương ứng với tỷ trọng 1,26 – 1,32.

2. PHÂN LOẠI

Siro đơn: chỉ chứa đường hoặc thêm chất làm thơm, dùng làm dung môi.

Siro thuốc: chứa dược chất, dùng điều trị.

3. ƯU NHƯỢC ĐIỂM3.1. Ưu điểm

Hàm lượng đường cao nên ngăn cản sự phát triển của vi khuẩn, nấm mốc. Ngoài ra còn có tác dụng dinh dưỡng.

Che giấu mùi vị khó chịu của thuốc.

Thích hợp với trẻ em.

Thuốc được hấp thu nhanh.

3.2. Nhược điểm

Dễ nhiễm vi sinh vật, nấm mốc nếu không bảo quản đúng.

Thể tích cồng kềnh, dạng đa liều có nguy cơ phân liều không chính xác khi sử dụng.

Hoạt chất dễ hỏng do môi trường nước, cấu trúc dung dịch.

Không phù hợp với bệnh nhân kiêng đường.

4. KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ4.1. Điều chế siro đơn

Đường sử dụng là saccharose dược dụng.

Saccharose có độ tan trong nước là 1:0,5. Nồng độ bão hòa 66,6% do đó siro có nồng độ gần bão hòa.

Hòa tan đường

Nếu hòa tan nguội (nhiệt độ thường)

Đường saccharose .............180 g

Nước cất ............................100 g

Tỷ trọng ở 200C là 1,32.

76


Nếu hòa tan nóng (nhiệt độ sôi)

Đường saccharose .............165 g

Nước cất ............................100 g

Tỷ trọng ở 1050C là 1,26. Sau khi nguội, tỷ trọng của siro là 1,32.

Phương pháp điều chế nóng có ưu điểm là hòa tan và lọc nhanh, hạn chế được nguy cơ nhiễm khuẩn nhưng đường có thể bị caramen hóa, chế phẩm có màu.

Xác định nồng độ đường

Đo tỷ trọng bằng tỷ trọng kế

Tương quan giữa tỷ trọng và nồng độ đường

Nồng độ đường (%) Tỷ trọng siro

65 1,3207

64 1,3146

60 1,2906

55 1,2614

Đo tỷ trọng bằng phù kế Baumé

Tương quan giữa độ Baumé và tỷ trọng

Độ Baumé Tỷ trọng

300 1,2624

310 1,2736

320 1,2849

330 1,2964

340 1,3082

34,50 1,3100

350 1,3202

360 1,3324

Bằng cách cân: 1000 ml siro đơn có nồng độ 64% nặng 1260 g ở 105 0C và 1314 g ở 200C.

77


Dựa vào nhiệt độ sôi

Nồng độ (%) Nhiệt độ sôi (0C)

10 100,4

20 100,6

30 103,6

64 – 65 105

80 112

Điều chỉnh nồng độ đường

Sau khi xác định nồng độ đường nếu siro đậm đặc hơn quy định phải tiến hành pha loãng với nước.

Khi đo tỷ trọng với phù kế Baumé, lượng nước cần tính theo công thức

E: lượng nước cần dùng để pha loãng (g)

S: khối lượng siro (g)

D: số độ Baumé chênh lệch vượt quá 350

Khi đo bằng tỷ trọng kế lượng nước tính theo công thức

X: lượng nước cần thêm (g)

d1: tỷ trọng của siro cần pha loãng

d: tỷ trọng cần đạt đến

d2: tỷ trọng dung môi pha loãng (d2 = 1 nếu là nước)

a: lượng siro cần pha loãng (g)

Lọc và làm trong

Thường dùng túi vải hoặc giấy lọc có lỗ xốp lớn.

Bột giấy lọc 1 g/ 1000 g siro cho vào siro đang nóng, đun sôi trong vài phút sau đó lọc. Phương pháp này có ưu điểm là không đưa chất lạ vào siro.

Làm trong bằng albumin: cho 1 lòng trắng trứng vào 10 lít siro nguội, trộn đều. đun siro đến sôi và không khuấy trộn. Do nhiệt độ cao, albumin bị đông vón

78


tạo tủa và kéo theo tạp chất. Sau đó lọc. Phương pháp này có thể để lại tạp chất do albumin bị thủy phân.

Để khử màu siro thường dùng than hoạt 3 – 5%. Cho than hoạt vào siro, đun sôi, lọc qua giấy lọc. Không dùng than hoạt để khử màu siro thuốc vì than hoạt cũng đồng thời hấp phụ dược chất.

Điều chế siro thuốc

Có 2 cách:

Hòa tan đường vào dung dịch dược chất.

Trộn siro đơn với dung dịch dược chất.

Phương pháp hòa tan đường vào dung dịch dược chất

Tiện lợi khi sản xuất ở quy mô nhỏ, có thể thu được siro với nồng độ đường tối đa (64%).

Phương pháp trộn siro đơn với dung dịch dược chất

Dùng siro đơn đạt tiêu chuẩn dược điển phối hợp với dung dịch thuốc. Phương pháp này cho siro thuốc có nồng độ đường thấp hơn vì phải dùng dung môi hòa tan dược chất nhưng tiện lợi cả trong công nghiệp lẫn quy mô nhỏ.

Phương pháp này đặc biệt phù hợp để điều chế siro thuốc với dược liệu bằng cách dùng dịch chiết đậm đặc hoặc cao cô đặc dược liệu phối hợp với siro đơn.

Kiểm tra chất lượng và bảo quản siro

Siro phải trong, không được có mùi lạ, bọt khí hoặc sự biến chất khác trong quá trình bảo quản.

Giá trị pH, tỷ trọng, nồng độ hoạt chất, độ nhiễm khuẩn và các chỉ tiêu khác…đạt theo quy định trong chuyên luận riêng.

Siro được đựng trong chai lọ kín, bảo quản nơi mát.

79

Documents

lt-bao-che-tai-lieu-bo-tro.doc