Immunologia ed immunopatologia Sbobinatura lezione n° 1

Professor Guido Ferlazzo

12-03-2013

Lucia PaianoLucia PaianoLucia PaianoLucia Paiano

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SALUTI , PRESENTAZIONE DEL CORSO INTEGRATO DI IMMUNOLOGIA ED IMMUNOLOGIA E INTRODUZIONE

DA PARTE DEL DOCENTE:

Buongiorno a tutti e benvenuti al corso integrato di immunologia ed immunopatologia.

Il programma del corso presenta una parte di immunologia generale, con tutti i meccanismi della

fisiologia della risposta immunitaria, ed una parte di immunopatologia , che non significa la clinica delle

patologie autoimmuni, ma descrive i meccanismi che possono condurre patologie del sistema

immunitario o come quest’ultimo può entrare in gioco nelle varie patologie umane.

La prima parte che tratteremo sono i meccanismi della riposta immunitaria ovvero come il sistema

immunitario funziona nel nostro organismo. E oggi cominciamo presentando proprio il sistema

immunitario in generale.

Tenente presente che l’immunologia è una scienza abbastanza nuova e tutto quello che si sa

dell’immunologia moderna si è scoperto negli ultimi venti anni e ancora molti aspetti sono ancora un

po’ nebulosi. Infatti la fisiologia della risposta immunitaria insieme alla neurofisiologia rappresentano

rami ancora da scoprire e sui quali bisogna fare luce.

È dunque importante sapere come funziona il sistema immunitario. Perché è importante ciò per uno

studente di medicina? Perché l’immunologia con tutti i meccanismi del sistema immunitario non solo

sono importanti in quanto fanno parte del funzionamento del corpo umano (quindi di interesse medico)

ma oggi modernamente, nella medicina, i meccanismi immunologici entrano a far parte anche della

pratica (nel corso delle lezioni io vi accennerò quali sono i settori in cui l’immunologia è applicata o

meglio ancora quali competenze di immunologia un medico deve ritenere per poter capire e affrontare i

vari problemi al letto del paziente).

Importanza immunologia in medicina per:

1. Diagnosi

2. Profilassi

3. Terapia

4. Ricerca biomedica

1) L’immunologia entra infatti a far parte di molta diagnostica; in tutta la sierologia, le diagnosi

ormai si basano sull’utilizzo di anticorpi monoclonali; molte diagnosi di laboratorio e test clinici

sono fatte utilizzando le metodiche immunologiche; le più recenti indagini radiodiagnostiche

utilizzano marcatori coniugati ad immunoglobuline (questo per fare un esempio pratico di

quello che può significare conoscere i fattori della risposta immunitaria e come possono essere

applicate le conoscenze immunologiche alla medicina corrente).

2) Poi ovviamente quando si parla di immunologia viene subito in mente ciò che di fatto è la cosa

più importante ovvero la profilassi: la prevenzione delle malattie. Il grosso dell’interesse che

l’immunologia può avere per un medico è legato alle vaccinazioni che sono al momento il

successo maggiore che l’uomo ha conseguito nella medicina poiché ha eradicato delle malattie.

Ancora oggi noi sottoponiamo i nostri bambini alle vaccinazioni che vanno cambiate secondo le

esigenze del momento. Dunque conoscere, non soltanto per un pediatra, come funziona un

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vaccino, quando deve essere fatto, cosa dobbiamo ricercare nel paziente sono tutti discorsi

importanti da conoscere. Tutta la grande tematica delle vaccinazioni e della profilassi fa parte in

particolare dell’ immunopatologia. Esempi possono essere vaccini per la difterite , morbillo e

polio che sono nati nell’immediato dopo guerra. (Riferendosi al grafico) Negli anni 50 questa

era la mortalità su 100.000 abitanti, queste sono statistiche fatte sulla popolazione occidentale.

Nel terzo mondo, dove esistono molti problemi di vaccinazione, le statistiche non sono uguali

così come problematiche diverse rispetto al mondo industrializzato.

La polio (ancora oggi noi ci vacciniamo) rappresenta una tipica malattia che è stata eradicata da

una campagna di vaccinazione. Ci sono stati ben due vaccini anti polio: quello INATTIVATO (il

primo) e quello ORALE (il secondo). Qual è la differenza? Il virus inattivato è un virus MORTO,

che veniva somministrato dopo essere stato ucciso, quello invece orale (dato con le gocce) è un

virus semplicemente ATTENUATO non inattivato ovvero un virus ancora vivo, non capace di

replicare nel Sistema Nervoso dove induce la patologia. Oggi usiamo una modifica più potente

dell’inattivato. Naturalmente il vaccino con il virus vivo attenuato è più efficace di un vaccino in

cui il virus è morto e dunque ha perso la capacità di evocare la risposta immunitaria. Ripeto si

preferisce utilizzare un virus inattivato tranne nei paesi nei quali la maggior incidenza della

malattia giustifica l’utilizzo dell’attenuato con il maggior rischio e gli effetti negativi che può

avere. Da noi il virus della polio è stato eradicato ma ci si vaccina perché in altre parti del mondo

ancora è presente.

Anche altre malattie meno gravi della poliomielite come il morbillo (malattia esantematica a

guarigione spontanea) può dare una serie di problematiche. Oggi i nostri bambini vengono

vaccinati. C’è tato un crollo non soltanto dell’incidenza del virus, grazie al vaccino, ma

soprattutto delle sue conseguenze che sono delle encefalomieliti.

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3) TERAPIA=Perché la terapia è coinvolta negli studi immunologici? Perché alcune terapie moderne

e dunque farmaci (farmaci biotecnologici) hanno come base di partenza dei meccanismi

immunologici. Un esempio sono gli ANTICORPI MONOCLONALI UMANIZZATI , usati in terapie

oncologiche o per malattie autoimmuni, creati in laboratorio similmente ad un’immunoglobulina

che esiste in natura (i nostri anticorpi). Noi oggi sintetizziamo chimicamente degli anticorpi

specifici, molto simili a quelli utilizzati dal nostro sistema immunitario , che possono andare a

trovare il loro bersaglio nell’organismo su fattori di crescita, citochine, antigeni tumorali.

Insomma queste sono le nuove terapie che sono disponibili all’utenza medica da circa una

decina di anni. Ancora le terapie cellulari usate in oncologia o in altre patologie , le cosiddette

VACCINO TERAPIE (IMMUNOTERAPIA ATTIVA SPECIFICA) che fanno sempre più parte

dell’armamentario oncologico sono basate su meccanismi immunitari. (Dedicheremo una

lezione all’immunologia dei tumori e all’immunoterapia poiché sono settori in grande crescita ed

accelerazione)

4) Molta ricerca biomedica oggi è incentrata come avete visto sull’immunologia poiché ci sono

malattie infettive emergenti che ancora non sono state sconfitte come l’HIV o ancora altri virus

come l’aviaria. Quindi la ricerca immunologica è necessaria per far fronte a queste nuove

emergenze. Molti aspetti della patologia o della fisiopatologia umana spesso passano per

meccanismi immunologici, inclusa la gravidanza o meglio l’infertilità in cui ci sono dei problemi

immunologici di base spesso; l’oncologia in cui si cerca di far fronte alla crescita cellulare

spropositata e poi tutte le IMMUNOPATOLOGIE vero e proprie che sono in grande crescita nel

nostro mondo.

Entriamo dunque nel vivo della vicenda….

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SISTEMA IMMUNITARIOSISTEMA IMMUNITARIOSISTEMA IMMUNITARIOSISTEMA IMMUNITARIO

La RISPOSTA IMMUNITARIA non sempre è BENEFICA. È uno strumento molto potente ed

efficace nei confronti del nostro organismo che se non ben controllato (e lo è da parte dei

meccanismi di feed-back) può portare a dei danni gravi.

L’ANTIGENE è una molecola o gruppo di molecole che potenzialmente può essere riconosciuta

dal sistema immunitario. E secondo il tipo di antigene noi possiamo avere una risposta benefica

oppure dannosa per l’organismo.(che cos’è l’antigene poi lo vedremo nel dettaglio nelle

prossime lezioni poiché è un concetto fondamentale).

È naturale che questa molecola o gruppo di molecole che compongono l’antigene possono

essere diverse sostanze; ovviamente il sistema immunitario si è evoluto in senso Darwiniano

perché si è dovuto confrontare con agenti microbici in modo tale da poter rispondere a tali

insulti e difenderci.

(Nella spiegazione seguente il professore si riferisce alla tabella che io ho riportato qui in basso)

ANTIGENE EFFETTI DI RISPOSTA ALL’ANTIGENE

RISPOSTA NORMALE

MANCANZA DI RISPOSTA

A AGENTE INFETTIVO IMMUNITA’ PROTETTIVA

INFEZIONE RICORRENTE

B SOSTANZA INNOCUA

ALLERGIA

NESSUNA RISPOSTA

C ORGANO PROPRIO (SELF)

AUTOIMMUNITA’

SELF TOLERANCE

D TUMORE

IMMUNITA’ TUMORALE

CANCRO

E TRAPIANTO DI ORGANO

RIGETTO

ACCETTAZIONE

(Le caselle che risultano colorate indicano una “RISPOSTA NON DESIDERABILE”)

A) Se c’è un agente infettivo (virus, funghi, protozoi ecc.) noi abbiamo bisogno di una

risposta che ci difenda da esso. Se noi invece rispondiamo male ad un agente infettivo

abbiamo delle infezioni ricorrenti cioè abbiamo una patologia.

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B) Ma gli antigeni non sono sempre qualcosa che noi vogliamo eliminare. Essi sono

semplicemente qualcosa che può essere riconosciuto dal sistema immunitario. Se noi

non controlliamo bene i meccanismi con cui distinguiamo un microbo che può dare

patologia da una sostanza innocua allora potremmo causare dei danni al nostro

organismo. La risposta verso la sostanza innocua determina un’ ALLERGIA. L’allergia in

generale può essere banale, legata stagionalmente ad un polline, e causare patologie

abbastanza controllabili , non gravi, ma, bisogna ricordare che un allergia può portare

anche ad asma bronchiale e altre patologie che potrebbero condurre anche alla morte.

Vi è un’ampia gamma di malattie allergiche. Sono tutte caratterizzate da una risposta ad

una SOSTANZA INNOCUA che viene dall’esterno come un agente infettivo ma verso il

quale non dovremmo avere una risposta immunitaria. Vi sono dei meccanismi che

indirizzano infatti la risposta immunitaria verso un agente esterno, che non ci appartiene, e

contemporaneamente permettono di discriminare se esso sia innocuo o meno. Una

risposta normale verso una sostanza innocua non da patologia, mentre quella controllata

verso la sostanza innocua è ciò che noi desideriamo (si riferisce all’allergia).

Vedrete la complessità nell’evocare una risposta immunitaria che sia ben mirata.

Per questo mi soffermerò un po’ di più sui meccanismi che permettono di riconoscere

ciò che è SELF da ciò che è NON SELF e le modalità con cui il nostro organismo

interpreta i segnali di pericolo o non (come nei confronti della sostanza innocua).

C) AUTOIMMUNITA’= (altro grosso capitolo dell’immunopatologia) Risulta diversa dalle

allergie perché in questo caso la sostanza innocua o non innocua che sia è comunque

QUALCOSA CHE CI APPARTIENE (SELF) . Per cui l’autoimmunità è da definire come la

risposta immunitaria normale del nostro organismo verso qualcosa che fa parte di noi

stessi. Le patologie possono essere olto gravi e spesso anche letali. In questo caso noi di

luogo NON VOGLIAMO UNA RISPOSTA MA VOGLIAMO CHE CI SIA UNA TOLLERANZA AL

SELF.

D) Riguardo i TUOMORI si fa lo stesso ragionamento dell’agente infettivo. Il sistema

immunitario si è infatti evoluto per difenderci dagli agenti infettivi. Ci si è domandati per

molti anni se esso contrastasse l’insorgenza dei tumori. Oggi ci sono dati scientifici che

indicano che c’è un riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema

immunitario ecco perché quest’ultimo viene sfruttato anche da un punto di vista

terapeutico per aumentare o eliminare le cellule tumorali. Ovviamente non si è evoluto

per difenderci dai tumori poiché ovviamente le malattie infettive erano un qualcosa che

rispetto ai tumori potevano garantire la NON PRODUZIONE DELLA SPECIE, in quanto

possono insorgere anche in età precoce, per cui se non vi era il tempo di perpetuare la

specie non ci sarebbe stata una SPINTA EVOLUTIVA. I TUOMORI sono fortunatamente

una patologia legata all’avanzare dell’età (ci sono anche i tumori pediatrici ma sono

rari), in linea di massima più si va avanti nel tempo più si sommano gli errori genetici che

determinano neoplasie, per cui il sistema immunitaria non ha una spinta evolutiva verso

di essi. Nonostante ciò vi è una buona risposta nei confronti di alcuni tumori. Vale il

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discorso che se la cellula tumorale sfugge può determinare il CANCRO (mancata risposta)

altrimenti abbiamo l’IMMUNITA’ TUMORALE (risposta normale).

Noi abbiamo continuamente cellule trasformate che potrebbero portare a neoplasie ma

queste vengono con vari meccanismi genetici riparate o eliminate e su questo si instaura

anche una sorta di SORVEGLIANZA DEL SISTEMA (vedremo come tutto ciò si può

sfruttare per potenziare la risposta immunitaria).

E) Infine un accenno ai TRAPIANTI DI ORGANO. Gli organi trapiantati non sono qualcosa

che la natura o l’evoluzione del nostro sistema immunitario poteva prevedere ma, anche

qui se abbiamo una risposta immunitaria di fronte a qualcosa di estraneo al nostro

organismo abbiamo il rigetto del trapianto (risposta normale), viceversa noi vogliamo che

questo qualcosa di ectopico venga accettato dunque che NON ci sia una risposta verso di

esso e quindi che esso non venga trapiantato (mancanza di risposta). Conoscere i

meccanismi che regolano cosa viene accettato e cosa viene rigettato è alla base del

successo del trapianto. Quindi se un trapianto attecchisce o meno è sulla base di un

discorso prevalentemente immunitario.

Quindi anche qua una RISPOSTA NORMALE potrebbe essere in realtà qualcosa di NON

DESIDERATO (non diciamo patologico perché le allergia non possono essere considerate

come tali), viceversa faremo in modo che ci sia una IMMUNO DEFICIENZA nei confronti

dei trapianti per poter ottenere un mancato rigetto nei confronti del trapianto.

TUTTE QUESTE SONO LE VARIE PROBLEMATICHE SULLE QUALI VERTERANNO LE

NOSTRE LEZIONI.

Per cui non basta avere un sistema immunitario che funziona bene poiché se esso è

ESUBERANTE –FUNZIONA TROPPO- può causare qualcosa di indesiderato come patologie o

problemi al normale svolgimento della clinica.

Elementi del sistema immunitarioElementi del sistema immunitarioElementi del sistema immunitarioElementi del sistema immunitario Come in tutti i sistemi ci sono dei tessuti, delle cellule quindi diciamo che l’ ELEMENTO

CELLULARE (I LEUCOCITI: GLOBULI BIANCHI) è importante. Poi accanto a questo vi sono dei

FATTORI SOLUBILI, ma la maggior parte di questi tranne alcuni sono già secreti prodotti dalle

cellule del sistema immunitario. Quindi è importante parlando della fisiologia del sistema

immunitario imparare a conoscere le cellule.

Ricordiamo che tutti gli elementi cellulari che fanno parte del sistema immunitario li ritroviamo

nel sangue poiché circolano in esso e sono tutti derivati da cellule staminali del midollo osseo.

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Questa immagine vi mostra tutte le cellule del sangue :

Ovviamente tutta la parte rossa (eritroblasti che diventano eritrociti) e i megacariociti che

diventano piastrine NON FANNO PARTE DEL SISTEMA IMMUNITARIO. Tutto il resto invece E’

SISTEMA IMMUNITARIO ed ha un PRECURSORE COMUNE NEL MIDOLLO OSSEO.

IL PRECURSORE COMUNE NEL MIDOLLO OSSEO darà due precursori:

• Un precursore intermedio con GENESI LINFOIDE

• Un precursore con GENESI MIELOIDE

Il PRECURSORE LINFOIDE come progenie darà vita a CELLULE T e CELLULE B ovvero LINFOCITI

T e B. C’è anche un terzo linfocita , non indicato nell’immagine, che è una popolazione minore:

CELLULE NATURAL KILLER (NK) che sono anch’esse dei linfociti.

Dal PRECURSORE MIELOIDE proviene tutto il resto inclusi i MEGACARIOCITI e gli ERITROCITI

(serie rossa)

I differenziamenti avvengono come tutti i differenziamenti tissutali ovvero sono soggetti a

microambienti, a fattori di crescita che sono legati alle necessità dell’organismo di avere

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determinate esigenze. Se noi siamo in alta montagna e abbiamo un bisogno maggiore di

trasporto di ossigeno maggiore ci sarà una spinta da parte di ormoni che indirizzano più verso

la produzione di eritroblasti. Altrettanto secondo le esigenze ed il turn over di questi elementi

ci sono dei fattori di crescita specifici che indirizzano verso un differenziamento piuttosto che

un altro nel corso della storia biologica del precursore.

Il precursore mieloide dà origine anche ai GRANULOCITI MACROFAGI. Tra questi distinguiamo:

-GRANULOCITI NEUTROFILI

-GRANULOCITI BASOFILI

-GRANULOCITI EOSINOFILI

Il differenziamento è dato sostanzialmente dalla colorazione dei granuli che contengono

all’interno del citoplasma ( colorazione neutra, basofila o acidofila)

-MONOCITI sono cellule ancora un po’ immature che quando stravasano nei tessuti

diventeranno macrofagi.

-CELLULE DENDRITICHE IMMATURE (popolazione rara ma fondamentale)

RICAPITOLANDO: precursore mieloide: granulociti-monociti-cellule dendritiche

Precursore linfoide: linfociti T,B, NATURAL KILLER

(riporto di mia iniziativa, qui un’altra immagine delle varie cellule del sangue perché a fianco di ciascuna è citata

qualche funzione)

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Distribuzione dei tessuti linfoidi nel corpo umanoDistribuzione dei tessuti linfoidi nel corpo umanoDistribuzione dei tessuti linfoidi nel corpo umanoDistribuzione dei tessuti linfoidi nel corpo umano Queste popolazioni di cui vi ho parlato, sono delle popolazioni che ognuno di voi , da comuni

cittadini, ha riscontrato in un qualsiasi esame del sangue: leucociti, globuli rossi, piastrine e le

varie sottopopolazioni che noi studiamo.

In realtà i cosiddetti GLOBULI BIANCHI ovvero LEUCOCITI (da léukos = bianco) ,termine usato per

indicare le cellule del sistema immunitario nel complesso ,(globuli bianchi è un po’ un termine da

persona della strada) è vero che circolano nel sangue però SONO DISTRIBUITI IN TUTTO

L’ORGANISMO. NON SONO CELLULE DEL SANGUE, il sangue è solo il mezzo con cui essi

vengono distribuiti come tante altre sostanze o altre cellule che vengono trasportate. Noi per

contarli, per avere un accesso li contiamo nel sangue ma bisogna tener presente che sono

localizzati in tutti i tessuti.

In particolare li ritroviamo negli ORGANI LINFOIDI SECONDARI rappresentati da:

- LINFONODI

- ANELLO DEL WALDEYER (tonsille palatine)

- GALT (gastro-intestinal associated lymphoid tissue)

- MALT (mucosal associated

lymphoid tissue) ecc…

Piccolo assemblamenti di tessuto linfoide

sono distribuiti un po’ in tutto

l’organismo. Anche la MILZA è in parte

un organo linfoide ma solo per quanto

riguarda la POLPA BIANCA mentre la

POLPA ROSSA, che è la gran parte della

milza umana, ha FUNZIONE

EMOCATERETICA ovvero di smaltimento

dei globuli rossi. In ogni caso non

rappresenta un organo linfoide

secondario. Ricordiamo che il prototipo

dell’organo linfoide secondario è il

LINFONODO.

Per quanto concerne gli ORGANI

LINFOIDI PRIMARI:

- MIDOLLO OSSEO

- TIMO

Sono gli organi dove vengono generati ed in parte maturano i leucociti. Quasi tutto viene

generato nel midollo osseo, mentre i linfociti T si chiamano T perché differenziano dal loro

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precursore linfoide nel Timo che è situato in posizione retrosternale. Il midollo osseo si trova

nelle grandi ossa lunghe e piatte mentre il timo è quell’organo che una volta si riteneva andasse

tutto in atrofia mentre adesso si sa che una parte della funzionalità del timo prosegue anche

nell’età adulta.

La maggior parte degli organi

linfoidi secondari è colonizzata da

cellule del sistema immunitario ed

in essi avviene una buona parte

della stessa risposta immunitaria.

Per darvi un’idea della

distribuzione ad esempio dei

linfociti, nel sangue noi abbiamo

poco più del 2%, mentre

solamente nei linfonodi più del

40% e poi in altri organi linfoidi e in tutti i tessuti in generale troviamo i linfociti. Teniamo

presente che se è vero che dobbiamo attuare una risposta immunitaria e che quando c’è

un’infezione queste cellule tramite il sangue devono arrivare all’organo infetto e svolgere la

funzione protettiva, è chiaro che una loro distribuzione nei tessuti normalmente ci deve essere.

In ogni caso linfonodi, milza, GALT, timo coprono la maggior parte della distribuzione dei

linfociti del nostro organismo. Altrettanto vale in

differenti proporzioni per gli altri leucociti. Capirete

dunque che il sangue rappresenta quindi SOLO UN

VEICOLO PER FARLI CIRCOLARE.

Perché gli organi linfoidi sono ricchi di linfociti? Perché è

così importante? Perché sono considerati SEDE DELLA

RISPOSTA IMMUNITARIA? Per ora basta ricordare che i

LINFOCITI RICONOSCONO L’ANTIGENE proprio all’interno

degli organi linfoidi secondari. Dunque se noi abbiamo

l’infezione in un organo periferico in ogni caso, questo

microbo/ sostanza che ci sta invadendo, dovrà essere

trasportato negli organi linfoidi secondari (come il

linfonodo) per evocare la risposta immunitaria.

(Parleremo nelle prossime lezioni nel dettaglio di questo

argomento) In ogni caso una volta avvenuta la risposta

immunitaria i leucociti ricircolano tramite il sangue per

ritornare poi grazie nella grande circolazione

nuovamente alla base di partenza. Questo meccanismo

avviene grazie ad un RETICOLO che collega tutte le parti

del corpo ai linfonodi. Questa è LA RETE LINFATICA: I

VASI LINFATICI al cui interno scorre la linfa.

Sangue

2%

Linfonodi

42%

Milza

15%

GALT

4%

Timo

11%

Midollo

osseo

11%

Altri tessuti

15%

Percentuale linfociti

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Collegano i liquidi interstiziali che vengono drenati da tutti i tessuti verso un organo linfoide di

riferimento. Sono tutte catene !!! Per cui se noi ci siamo tagliati ad esempio a livello del piede, e

quindi all’interno c’è stata soluzione di continuità con ingresso di un agente patogeno, questi

liquidi ed eventuali pericoli introdotti saranno drenati e trasportati nel LINFONODO LOCO

REGIONALE dove ci sarà il RICONOSCIMENTO DELL’ANTIGENE- L’ATTIVAZIONE DEL SISTEMA

IMMUNITARIO- e qui avverrà tutto ciò che concernerà la difesa del nostro organismo. Questo

solo per dirvi dove avviene la risposta immunitaria (abbiamo fatto una sorta di carrellata).

Modalità con cui un Modalità con cui un Modalità con cui un Modalità con cui un patogeno penetra nel nostro organismopatogeno penetra nel nostro organismopatogeno penetra nel nostro organismopatogeno penetra nel nostro organismo (ho riprodotto lo schema presentato nella slide dal prof. in quanto non sono riuscita a trovarlo sul

web. Spero sia comprensibile)

VIA DI INGRESSO MODALITA’ DI TRASMISSIONE

PATOGENO (esempi)

MALATTIA

MUCOSA SUPERFICIALE

Vie aeree

Piccole goccioline di acqua

Virus dell’influenza

Influenza

Neisseria meningitidis

Meningite

Tratto Gastro intestinale

Acqua o cibo contaminato

Salmonella typhi Febbre tifoide

Rotavirus Diarrea

Tratto riproduttivo Contatto fisico Treponema pallidum Sifilide

EPITELI ESTERNI

Superficie esterne Contatto fisico Tinea pedis Piede da atleta

Ferite e abrasioni Abrasioni minori alla pelle

Bacillus anthracis Antracite

Ferite Clostridium tetani Tetano

Punture di insetti Punture di mosche (Aedes aegypti)

Flavivirus Febbre gialla

(Anopheles)

Plasmodium pp Malaria

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Quali sono le modalità con cui un patogeno penetra nel nostro organismo? Ci sono delle vie.

Noi siamo in generale abbastanza protetti dallo strato epiteliale con quello cheratinico che lo

ricopre. Questo ci protegge dagli agenti esterni soprattutto da quelli infettivi. Quindi le

modalità di trasmissione di un patogeno vanno conosciute per cercare di prevenire questo tipo

di contagio.

(discuterà qui di seguito della tabella che ho riportato nella pagina precedente)

Le mucose sono di gran lunga la via di ingresso principale di un patogeno. Sono quelle

RESPIRATORIE, quelle DEL TRATTO GASTRO INTESTINALE e infine GENITO URINARIO o

TRATTO RIPRODUTTIVO.

- Le vie aree (respiratorie) vengono a contatto con eventuali patogeni grazie all’aerosol

che ci circonda. Sono piccole goccioline di acqua nebulizzate (contagio tramite colpo di

tosso, starnuto o semplice respirazione) che rimangono per un certo periodo di tempo

sospese come aerosol e noi le inaliamo tramite il tratto respiratorio.

Non sorprende che questi tre tratti siano quelli principali per l’ingresso di patogeni, perché in

fondo sono quelli tramite i quali comunichiamo con l’esterno. Noi abbiamo la necessità di

respirare, alimentarci e riprodurci. Sono tutti tratti però ben attrezzati per difenderci ma in

ogni caso rappresentano delle vie di continuità del nostro organismo, tre vie aperte per poter

avere il contagio verso qualcosa di potenzialmente dannoso. Non parlo solo di malattie

infettive ma anche sostanze nocive come agenti chimici e fisici hanno lo stesso tipo di

problema.

- TRATTO GASTRO INTESTINALE : cibi o acque inquinate che noi ingeriamo. Esempi

possono essere Salmonella e Rotavirus che appunto sono i più classici tra gli agenti

patogeni.

- TRATTO RIPRODUTTIVO: Malattie a trasmissione sessuale (veneree). Ci vuole il contatto

fisico. La sifilide come malattia capostipite ma poi abbiamo altre malattie a più difficile

controllo. Mi riferisco all’HIV e ricordo che tutte le epatiti soprattutto la B e la C (esclusa

la A che ha a che fare con il tratto gastro intestinale) sono MALATTIE DA SIERO per cui si

comportano esattamente come una malattia venerea e hanno un’incidenza altissima.

L’epatite C può dare cirrosi e causa senz’altro più morti l’epatite che non l’HIV poiché è

molto più facile contagiarsi con il contatto fisico.

Queste sono le vie di ingresso potenziali.

Se consideriamo invece lo strato cheratinico degli epiteli esterni che ci riveste:

- Una soluzione di continuità di questi epiteli può essere una FERITA O UN’ABBRASIONE

poiché possono permettere, se siamo a contatto con qualcosa di infetto (e lo siamo

continuamente),l’ingresso nel nostro organismo di eventuali patogeni . Ecco perché

utilizziamo il disinfettante.

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- Ci sono anche dei casi, molto limitati, di contatto fisico senza soluzione di continuità che

riguardano i miceti per esempio la “Tinea pedys” che causa la patologia del “Piede da

atleta”. Contagio da cute a cute oppure contatto cute con una superficie infetta, ma in

generale, a parte questo vi sono pochissimi altri casi di contatto fisico che concerne gli

epiteli esterni in tal senso.

- Un accenno va fatto alle punture di insetti, ma anche di artropodi che possono

trasmettere le malattie ad esempio la febbre gialla nei climi tropicali o la malaria che

fino a 50 anni fa poteva essere trasmessa anche da noi adesso invece sono state fatte

disinfestazioni massive per cui è stata debellata. Persiste purtroppo ancora nei paesi

tropicali. Vi sono anche altre malattie come la leishmaniosi (una malattia pediatrica) che

può essere appunto veicolata da punture di insetti, in questo caso i pappataci. Quindi le

PUNTURE DI INSETTO creano una via di continuità e rappresentano vettori intermedi del

patogeno.

La risposta immunitariaLa risposta immunitariaLa risposta immunitariaLa risposta immunitaria

Una volta che siamo venuti in contatto con l’agente infettivo PARTE LA RISPOSTA

IMMUNITARIA. La risposta immunitaria si svolge sempre con questa sequenza.

Ci sono 2 TIPI DI RISPOSTA IMMUNITARIA:

• RISPOSTA INNATA già pronta all’uso.

• RISPOSTA ACQUISITA che gli anglosassoni chiamano ADAPTIVE IMMUNITY. In italiano

non esiste il corrispettivo in RISPOSTA ADATTATIVA. È un neologismo. È una risposta

che si deve adattare a chi? Ad un eventuale patogeno che ci sta invadendo.

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1) Dell’IMMUNITA’ INNATA (RISPOSTA INNATA) ne abbiamo una iniziale che dura poche

ore , CIRCA 4 (gli stessi epiteli possono essere considerati una difesa).

In questa stanza c’è sicuramente in corso un contagio ma, non c’è sicuramente in corso una

malattia. Contagio significa che i germi si diffondono. Il contatto con eventuali patogeni ed

agenti infettivi è continuo ma noi non ci ammaliamo continuamente perché abbiamo una prima

risposta immunitaria che non segue necessariamente tutte le classiche fasi che invece si hanno

quando abbiamo una patologia eccessiva. Tenente presente che tutto è sempre in funzione

della carica infettante. Come carica intendo il numero/la quantità di patogeno che affrontando.

Se noi abbiamo tre batteri in croce li combattiamo subito, ma, se noi mangiamo del cibo

contaminato che ha un elevato numero di batteri allora sarà più difficile riuscire a combatterlo

se non svolgiamo tutte la fasi dall’inizio alla fine della risposta immunitaria.

In queste prime 4 ore circa (dipende naturalmente dall’infezione) vi sarà dunque il

riconoscimento da parte di effettori dell’immunità innata (sono i GRANULOCITI – MONOCITI

MACROFAGI) che sono localizzati sugli epiteli, sulla cute proprio dove ci potrebbe essere un

ingresso di patogeni. E questi possono molto spesso essere sufficienti a rimuovere questi

agenti patogeni. Se non venissero rimossi si riprodurrebbero. Se si tratta ad esempio di batteri

extracellulari si dividono per scissione binaria; se si tratta di patogeni intracellulari come i virus

infetterebbero le cellule e si replicherebbero provocando una crescita all’interno

dell’organismo.

2) Se questi effettori non riescono a rimuovere l’agente nelle prime ore, significa che c’è

una quantità adeguata per rimanere all’interno dell’organismo per un certo periodo di

tempo, c’è un richiamo di EFFETTORI CELLULARI che fanno sempre parte delle cellule

dell’IMMUNITA’ INNATA (corrisponde nell’immagine alla EARLY INDUCED RESPONSE).

Questa risposta va da 4 ore a 4 giorni. Dalle prime ore, se l’infezione continua ancora ci

sarà il RICHIAMO di queste cellule nella zona specifica che avrà infiammazione ed

arrossamento, seguirà l’ATTIVAZIONE DELLE CELLULE EFFETTRICI CON

RICONOSCIMENTO DEL PATOGENO ed infine L’ELIMINAZIONE.

Questo spesso si riduce nei primi giorni. Esempi sono tagli, una puntura che portano

infiammazione, avremo arrossamento, dolore, e tutto quello che ricorda un’infezione,

dopo di che l’agente viene rimosso con GUARIGIORNE. Le fasi di questa immunità

coincidono bene o male con la prima.

3) Se ciò non basta, questa prima fase crea comunque le premesse per attivare la FASE

ACQUISITA/ ADATTATIVA DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA. Quest’ultima è evocata

semplicemente da due tipi cellulari : LINFOCITI B e T. Non avviene mai prima di tre o

quattro giorni e dura mediamente una settimana, sempre considerando però il tipo di

decorso della malattia e il tipo di infezione. È necessario che ci sia il TRASPORTO NEGLI

ORGANI LINFOIDI SECONDARI, a questo punto ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T e B che si

moltiplicano ed aumentano, e solo in questo caso avremo la rimozione dell’agente

patogeno.

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Questa è dunque la sequenzialità:

• IMMUNITA’ INNATA INIZIALE che può essere rappresentata anche solo semplicemente

dalla flora batterica, dalle barriere naturali, fattori chimici e biologici.

• FASE INIZIALE ,in cui il microrganismo penetra (poiché le barriere naturali non sono

riuscite a bloccarlo) ma trova delle cellule dell’immunità innata ,prevalentemente dei

fagociti che trovano questi patogeni e li eliminano.

• Eventualmente ci sarà una fase TARDIVA INNATA dove c’è il richiamo di altre cellule

dell’immunità innata in questi tessuti infettati dove c’è l’infezione; e se ancora qui non

abbiamo risolto il problema:

• c’è il trasporto di questi antigeni negli organi linfoidi secondari per far partire la

RISPOSTA ADATTATIVA o detta anche ACQUISITA. Viene definita tale perché i linfociti t

e b dovranno proliferare, aumentare di numero per combattere il patogeno; invece

quelli dell’immunità innata sono già pronti e vengono solo richiamati e dal sangue

arrivano al tessuto infetto. I linfociti invece, effettori dell’ immunità acquisita, hanno

bisogno di proliferare negli organi linfoidi secondari per essere in numero sufficiente a

combattere il patogeno.

Questa immagine (in basso) riassume tutte le fasi della risposta immunitaria:

Innate Innate Innate Adaptive

Natural barriers Granulocytes Granulocytes T cells Macrophages B cells Dendritic Cells Natural Killer Cells Normal flora

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Ripeto:

• fase innata

• fase acquisita - gli anglosassoni la chiamano adaptive perchè si deve adattare al tipo di

patogeno che ci sta invadendo mentre la prima agisce in maniera un po’ promiscua

ovvero uguale verso vari tipi di cause di patologie. La seconda invece è molto più

specifica, deve essere indirizzata verso un determinato patogeno, non si attiva nel caso

in cui non ve ne sia la necessità, è la più potente e la più sofisticata tanto che gli animali

non vertebrati non hanno immunità acquisita ma solo quella innata, rappresenta

dunque qualcosa che da un punto di vista evoluzionale è avvenuto successivamente.

Quindi una volta che i patogeni sono all’interno abbiamo dunque due fasi : la prima in piu fasi

(immunità innata pronta ad agire) e la seconda in un unico step (immunità acquisita).

Barriere naturaliBarriere naturaliBarriere naturaliBarriere naturali

Sono di pertinenza dell’immunità innata e si dividono in :

• MECCANICHE

• CHIMICHE

• MICROBIOLOGICHE

BARRIERE NATURALI

MECCANICHE Tight junction Flusso di aria longitudinale o flusso attraverso l’epitelio Movimento del muco grazie alle ciglia

CHIMICHE Acidi grassi (pelle) Enzimi : lisozima (saliva ,lacrime, sudore), pepsina Peptidi antibatterici

MICROBIOLOGICHE Flora batterica intestinale

a) Le tight junction cioè questo serramento delle cellule epiteliali rappresenta una corazza.

In più abbiamo anche una cheratinizzazione esterna che ci protegge. Ma anche il flusso

di aria o di fluidi lungo le mucose sono fattori protettivi. Il muco è qualcosa che ci

protegge dalla penetrazione dei germi anche perché c’è un flusso sia di muco che di

conseguenza microrganismi patogeni intrappolati che tende a portarlo verso l’esterno.

Quando abbiamo delle patologie ai bronchi, la tosse o l’espettorato, quello non è altro

che un sistema per allontanare ed eliminare o comunque sottrarre patogeni a contatto

con le mucose che spesso sono formate da epitelio ciliato.

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b) Fattori chimici come barriere naturali. La pelle ha acidi grassi. Vi sono alcuni enzimi

contenuti nei liquidi biologici come saliva, lacrime ricchissime di sostanze antibatteriche.

Per quanto riguarda le vie di ingresso gastro intestinali, avere un ph basso nello stomaco

è importante anche perché a pH 2 è difficile che una cellula, e di conseguenza anche

batteri, protozoi o virus possano sopravvivere per cui il pH basso è una barriera.

E Infine ci sono meccanismi più specifici come peptidi prodotti nelle cripte intestinali che

oltre ad avere un’importanza per la digestione hanno anche una funzione antibatterica.

c) Cosa si intende per membrane microbiologiche? La normale flora batterica commensale.

Soprattutto nel tratto gastro intestinale e anche uro genitale abbiamo questi batteri che

non causano malattia ma che anzi sono importanti per proteggerci. Perché sono

importanti? Un po’ compete per il nutrimento degli altri batteri, un po’ compete per

l’adesione agli epiteli e comunque mantiene uno stato di equilibrio del sistema

immunitario per le difese locali soprattutto a livello gastro intestinale. Non è un caso che

prendiamo i fermenti lattici, che sono dei commensali-batteri che ci vengono

somministrati soprattutto nei periodi contemporanei all’assunzione degli antibiotici che

fanno piazza pulita di tutta la nostra flora batterica che normalmente si ricostituisce da

sola ma, ci sono dei periodi (vedi somministrazione antibiotica) durante i quali si

potrebbe rimanere scoperti.

Cellule mieloidi dell’immunità innataCellule mieloidi dell’immunità innataCellule mieloidi dell’immunità innataCellule mieloidi dell’immunità innata

Dopo il primo blocco dato dalle barriere naturali abbiamo chi ci difende davvero nelle prime fasi

iniziali della risposta cioè dell’immunità innata. Queste cellule sono prevalentemente quelle

derivate dal PRECURSORE MIELOIDE ovvero:

• Granulociti (in particolare i Neutrofili)

• Monociti macrofagi

• Cellule dendritiche

Sono dei fagociti, ovvero cellule in gradi di eliminare i microrganismi e le cellule che ci stanno

invadendo.

- Le cellule dendritiche hanno delle funzioni particolari che fanno da passaggio tra

l’immunità innata e quella acquisita . Sono dei veri e propri direttori di orchestra

nonostante siano poche e siano localizzate nella cute. Dirigono tutta la risposta

immunitaria.

Nelle cellule dell’immunità innata oltre a quelle che derivano dai precursori mieloidi

(granulociti, monociti e cellule dendritiche) possiamo trovare le NATURAL KILLER che sono

dei Linfociti, quindi hanno un precursore linfoide, ma non fanno parte dell’immunità

acquisita. Sono importanti nelle infezioni da virus e nelle difese contro le neoplasie.

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DESCRIZIONE SINGOLE CELLULE:

� MACROFAGI= Monociti del sangue che quando stravasano nei tessuti si trasformano o in

Macrofagi o in Cellule dendritiche, secondo l’ambiente in cui si

trovano. Sia cellule dendritiche che macrofagi che Granulociti

Neutrofili sono le 3 cellule che FAGOCITANO, sono i 3 FAGOCITI!!!

Fagocitando incamerano, mangiano non solo i microrganismi ma

anche corpi estranei inorganici, catturano inglobano e lo

digeriscono poiché al loro interno hanno enzimi appositamente pensati per digerire

prevalentemente sostanze organiche ma anche inorganiche in piccola parte. Sono degli

SPAZZINI. Hanno bisogno di essere attivate. Possono raccogliere anche cellule morte

come gli eritroblasti distrutti dalla milza grazie all’emocateresi. Tutto il turn over

cellulare (cellule che muoiono continuamente e che diventano detriti che poi vengono

eliminati dai macrofagi). Per cui non hanno solo una funzione di difesa ma attuano in

ogni caso tutti questi processi tramite la FAGOCITOSI: meccanismo di invaginazione

della membrana plasmatica che si racchiude ed ingloba il materiale. Producono anche

citochine , sostanze importanti per le altre cellule.

� CELLULE DENDRITICHE= In buona parte derivano dai monociti

stessi ma la loro ontogenesi non è ancora completamente chiara, è

probabile infatti che ci siano altri precursori. Sono molto importanti

in quanto sono cellule che oltre a catturare materiale esterno a

livello tissutale possono migrare (cosa che non fanno i macrofagi

che si fermano al tessuto). Possono entrare nel circolo linfatico e

raggiungere gli organi linfoidi secondari è ciò è di fondamentale

importanza per il proseguo della risposta immunitaria. Fagocitano come i macrofagi e,

una volte arrivate agli organi linfoidei secondari possono attivare i LINFOCITI T.

� GRANULOCITI NEUTROFILI= In generale i granulociti sono

i più rappresentati dopo gli eritrociti ma, in particolare i granulociti

neutrofili sono i più numerosi tra i leucociti. Sono FAGOCITI e

producono sostanze antibatteriche, dunque sono

prevalentemente deputati all’attività anti-battericida tanto che in

un’infezione batterica abbiamo una classica GRANULOCITOSI,

mentre in un’infezione virale notiamo un aumento dei linfociti.

Sono fondamentali nelle prime fasi della riposta immunitaria. Il

cosiddetto pus negli essudati è costituito prevalentemente da

neutrofili che accorrono richiamati dall’infezione stessa.

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� GRANULOCITI EOSINOFILI= Molto meno rappresentati nel sangue e così come i basofili

si ritrovano solo in tracce. Gli eosinofili sono importanti nelle malattie PARASSITARIE

poiché riescono ad eliminare i parassiti. Per svolgere però la funzione antiparassitaria

hanno bisogno degli anticorpi.

� GRANULOCITI BASOFILI= Non hanno una funzione completamente chiara.

Probabilmente hanno funzioni simili alle mast cellule.

� MAST CELLS= MASTOCITI= Contengono granuli di AMINE VASO-ATTIVE come

l’ISTAMINA. Si prendono anti-istaminici per bloccare

un’emorragia, un’infiammazione. L’istamina infatti viene

rilasciata per modificare la permeabilità vasale e questo

consentirà alle altre cellule che viaggiano nel sangue, in quel

sito in cui è stata rilasciata l’istamina o altre amine vaso attive,

di creare vaso dilatazione, rallentare il flusso, permettere la

diapedesi delle cellule ed anche una maggiore permeabilità in modo che un maggior

numero di proteine plasmatiche possano passare lì dove c’è l’infiammazione. Per cui

non hanno attività diretta di difesa ma rilasciano sostanze importanti per innescare il

processo di stravaso e di infiammazione come il richiamo dei monociti macrofagi e

Natural Killer.

Lucia Paiano