Lungekræft-moderne onkologisk behandlingOVERL ÆGE TINE MCCULLOCH, ONKOLOGISK AFDELING

Hvad er der sket med behandling af lungekræft

Fra one size fits all til skræddersyet behandling

Største fremskridt for NSCLC

Bedre diagnostik, implementering af biomarkører

Nye behandlinger tyrosinkinasehæmmere og immunterapi

Progress in cancer survival, mortality, and incidence inseven high-income countries 1995–2014 (ICBP SURVMARK-2):a population-based study ( The Lancet sep 2019)

NSCLC palliativ medicinsk behandling i 2002

1 linie carboplatin-vinorelbine

2 linie taxoterre

NSCLC palliativ medicinsk behandling i 2019

1. linie:

Adeno: Cisplatin/vinorelbine + vedligeholdelse med Pemetrexed

Plano: Carboplatin/vinorelbine

EGFR+: Erlotinib/ Gefitinib

ALK+ : Alectinib

EGFR+ T790M+: Osimertinib

PD-L1> 50%: pembrolizumab

◦ PD-L1 >1<50% adeno: carboplatin/pemetrexed/pembrolizumab

2. linie:

Plano PD-L1<1% : Nivolumab

NSCLC PD-L1>1% Pembrolizumab (atezolizumab)

ALK+: Lorlatinib

Adeno PD-L1 negativ: Pemetrexed ( hvis ikke givet som vedligeholdelse)

Docetaxel.

3. linie: se 2. linie

NSCLC histologi

Tailored therapy

Behandlingen individualiseres udfra karakteristika som histologi og biomarkører

*Includes bronchioloalveolar carcinoma

Non-squamous (2/3 patients) Squamous (1/3 patients)

Squamous-cell carcinoma Adenocarcinoma* Large-cell carcinoma

PDGFR

PIK3CA

ALK

MET

ROS

EGFR

ERBB2

BRAF

MEK1

KRAS

Praksis i AalborgAlle patienter med non-squamous NSCLC testes up front for EGFR, ALK,BRAF og PD-L1

ROS1 bestilles ad hoc

Beslutning om systemisk onkologisk behandling kan først træffes når svar foreligger.

Incidens i Aalborg

Ca 20 pt om året med EGFR+NSCLC

Ca 3 pt om året med ALK+NSCLC

ROS1 diagnosticeret hos 1 pt

EGFR+ NSCLC

10

IPASS: Phase III study of IRESSA versus doublet chemotherapy in first line NSCLC

* Never smokers: <100 cigarettes in lifetime; light ex-smokers: stopped 15 years ago and smoked 10 pack yrs

Carboplatin/paclitaxel was offered to gefitinib patients upon progression

PS, performance status; EGFR, epidermal growth factor receptor

Reference: Mok et al NEJM aug 19 2009

IRESSA

250 mg/day

n=609

Carboplatin AUC 5 or

6 and Paclitaxel

200mg/m2 3 wkly

n=608

1:1 randomization

Patients

• Adenocarcinoma histology

• Never smokers or light ex-smokers*

• PS 0-2

• Provision of tumour sample for biomarker analysis strongly encouraged

• Asians

Primary• Progression free survival

(non-inferiority)

Secondary• Objective response rate

• Quality of life

• Disease related symptoms

• Overall survival

• Safety and tolerability

Exploratory• Biomarkers

• EGFR mutation

• EGFR gene copy number

• EGFR protein expression

Endpoints

Resistensudvikling

ALK+ NSCLC

PDGFR

PIK3CA

ALK

MET

ROS

EGFR

ERBB2

BRAF

MEK1

KRAS

Historien kort fortalt2007 ALK mutationer beskrives for første gang i NSCLC i en kohorte af japanske patienter

2010 Kwak et al, NEJM fase I-II (82 pt)

2013 Crizotinib godkendes af KRIS til 2L behandling ( PROFILE 1007, PFS 8,9md)

2018 Alectinib godkendes til 1L behandling PFS 34,8 md

2019 5 godkendte lægemidler til ALK+NSCLC

Ca 3 nye ALK+ pt om året i Aalborg

Case30 årig kvinde indlægges akut juni 2013 pga massive mængder pleuraexudat.

Tidl som 20 årig indlagt pga ve sidig hemiparese obs cerebralt insult, genese aldrig helt afklaret, ganske lette sequelae

Anamnese: 6 mdr med tiltagende funktionsdyspnø og tiltagende træthed. El henviser til rtg af thorax.

Medicin: nihil

Tobak: aldrig ryger

Socialt: arbejder fuld tid

RTG thorax 17062013

case cont.Der anlægges pleuradræn og der tømmes ca 4 L exudat. pt er kortvarigt på RIMA da hun bliver respiratorisk ustabil.tilbage flyttes til stamafd næste dag.

CT 20062013

24062013

Pat svar; adenokarcinom med udgangspunkt i lunge, efter drøftelse på lungekonf 25062013 afventer mutationsanalyser.

Ses til onk forundersøgelse, vurderes i PS2

BehandlingsforløbJuni 2013 Crizotinib opstartes

Maj 2014 hjernemetastaser, men SD udenfor hjernen. 30G/10F mod cerebrum og fortsat crizotinib

Juli 2014 Extrakraniel PD, skift til carbo vino. Indlægges med febril neutropeni og PD efter kun 1 serie

September 2014 udleveringstilladelse til enkelt pt godkendes og pt starter som 1 i DK på Alectinib

August 2015 Extrakraniel PD på Alectinib, skiftes til Alimta

Januar 2016 PD i hø binyre, skifter til Ceritinib

Oktober 2016 pleura exudat ALK+ PD-L1 30%

Fremtidsperspektiver3 generations ALK inhibitorer – lorlatinib godkendt af EMA, 2 pt er i behandling i NPU program i Aalborg

Behandlingssekvensen guides af molekylærtestning af resistensmekanismer

Genbehandling ved fornyet sensitivitet.(Shaw et al, NEJM 2016)

Kombinationsbehandling ??

Immunterapi til NSCLC

Hvad har immunforsvaret med kræft at gøre?

Immunforsvaret genkender og nedkæmper hurtigt sygdomsfremkaldende bakterier og virus. Flere ting tyder på, at immunforsvaret også opfatter kræftceller som farlige.

Hvad har immunforsvaret med kræft at gøre?

Der ses øget tendens til at udvikle kræft hos patienter med immundefekt sygdomme og hos patienter som får langvarig immunsupprimerende behandling (fx organtransplanterede).

Hvad har immunforsvaret med kræft at gøre?

I og omkring en kræftknude er der ofte en ophobning af bestemte celler fra immunforsvaret, T-celler/lymfocytter, og det hænger ofte sammen med en bedre sygdomsprognose.

1.Normal Immune Response –T-celle activation and tumor attack

Tumor Immune EvasionT-cell inactivation through the PD-1 immune checkpoint

3.Normal Immune Response RestoredT-cell reactivation and decreased tumor growth* through PD-1 immune checkpointinhibition. While having an effect on the tumor, this could also affect normal cells

PD-L1 i NSCLC30% har PD-L1>50

30% har PD-L1>1<50

30% har PD-L1<1

I Aalborg har vi behandlet ca 250 pt med immunterapi siden 2015

Abstract LBA9015: 5-year long-term overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab

Presented By Kathryn Arbour at 2019 ASCO Annual Meeting

Immunterapi til NSCLC2015 2 linie til SCC NSCLC

2016 2 linie til nonSCC NSCLC PD-L1>1%

2017 1 linie NSCLC PD-L1 >50%

2019 Adjuverende NSCLC st III efter kurativ kemo-radioterapi

2019 1 linie kemo immunterapi nonSCC NSCLC PD-L1>1<50%

2020 kombineret immunterapi 1 linie ???

Immunrelaterede bivirkninger (IrAEs)

Grad 3-4 ses hos ca. 5-10 % ved behandling anti-PD-1 antistoffer

Kan opstå sent i behandlingsforløbet

”Vurdering og håndtering af bivirkninger relateret til immunterapi med check-point hæmmere”

Immuntox App

ESMO og ASCO guidelines

BivirkningerBåde CTLA-4 og PD-1 er med til at opretholde immunologisk homeostase

Blokering af disse receptorer kan derfor udløse en underliggende autoimmun sygdom

Der kan også udløses en antistof-afhængig cellulær cytotoksicitetmedieret af NK celler

Hvornår ses bivirkninger

Case 2- januar 201442 årig mand

33 pakke år

WHO PS 0

Adenokarcinom T2a N2 M0 uden EGFR og ALK mutation

Kurativt intenderet behandling med kemo- strålebehandling.

Bivirkninger med pneumonit og tinnitus

Maj 2016Lokalrecidiv, men N0

Radikal OP af 19 mm stort adenokarcinom ( T2a)

Oktober 2016Recidv i lunge, lymfeknuder og binyre

Oktober 20162 linie behandling med nivolumab opstartes.

Efter 2 uger ses ALAT steget til 238

Anamnese. Pt har været til fest og indtaget en del alkohol

Immunterapi pauseres og der udredes for hepatitis(negativ)

Ugentlig kontrol af levertal viser spontant fald over 4 uger og behandling genoptages

Januar 2017Ved 6 serie klager pt over træthed og humørsvingninger

Overvejelser.

TSH 74 og T4 29

Sættes i substitutionsbehandling for thyroidit

Immunterapi genoptages slutning af februar da At er bedret

Fortsat problemer med alkohol og ALAT

Juli 2017 stoppes behandling, da der er SD

Status sep 2017

Status 2019

Fik 14 serier nivolumab i alt, sidste serie i juli 2017

Behandlingspause med CT hver 3 måned

2019 maj PD –kemo

Oktober 2019 stabil sygdom nu behandlingspause