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Componentes glicosilados de laenvoltura de Mycobacteriumtuberculosis que intervienen en lapatognesis de la tuberculosis

Derechos reservados, Copyright 2005:Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias

Revista del Instituto Nacional deEnfermedades Respiratorias

NmeroNumber 2 Abril-JunioApril-June 2 0 0 5VolumenVolume 1 8

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REVISTA DEL INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS Abril-Junio 2005, Segunda poca, Vol. 18 No 2

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REVISIN

REV INST NAL ENF RESP MEXVOLUMEN 18 - NMERO 2

ABRIL-JUNIO 2005PGINAS: 142-153

Palabras clave:Mycobacter iumtuberculosis, inmu-nopatognesis detuberculosis, glico-conjugados de mi-cobacteria.Key words: My-cobacterium tuber-culosis, immuno-pathogenesis oftuberculosis, my-cobacterial glyco-conjugates, sac-charide molecularcharacteristics.

Componentes glicosilados de la envoltura deMycobacterium tuberculosis que intervienen en lapatognesis de la tuberculosis

PATRICIA GOROCICA*

MARA DEL CARMEN JIMNEZ-MARTNEZ

YONATHAN GARFIAS

ISABEL SADA*

RICARDO LASCURAIN

* Departamento de Bioqumica, INER Instituto de Oftalmologa Fundacin Conde de Valenciana Dpto. de Bioqumica, Facultad de Medicina, UNAM.Trabajo recibido: 27-IX-2004; aceptado: 01-IV-2005

RESUMEN

Los componentes glicosilados de la envoltura deMycobacterium tuberculosis tienen un papel impor-

tante en la inmunopatognesis de la tuber-culosis. Permiten la adhesin, penetraciny persistencia de la micobacteria en el ma-crfago; de igual manera, participan en losmecanismos de activacin de estas clulasy la produccin de citocinas relevantes du-rante la respuesta inmune. En esta revisin,examinamos las caractersticas de las prin-cipales estructuras sacardicas de la super-ficie de la micobacteria y su relacin con lamodulacin de la respuesta inmune.

ABSTRACT

The glycosylated compounds of Mycobacterium tu-berculosis envelope play an important role in the im-munopathogenesis of tuberculosis. These moleculesare involved in the binding to the host cell surfacefollowed by their internalization and persistence inmacrophages; likewise they take part in the macropha-ges activation and the production of cytokines thatare relevant during the immune response againstmycobacteria. In this review we examine the molecu-lar characteristics of the main mycobacterial cell sur-face saccharide structures and their relation with themodulation of the immune response to tuberculosis.

INTRODUCCIN

Mundialmente la tuberculosis es una de lasprincipales enfermedades infecciosas por sualto impacto en la salud, lo que ocasiona pr-didas millonarias1. La tuberculosis pulmonar escausada por el bacilo aerobio no esporulado,Mycobacterium tuberculosis, que reside princi-

palmente en el fagolisosoma de los macrfagosalveolares. Las micobacterias pertenecen al or-den de los actinomicetales (bacterias con formade hongos) y son consideradas formas de tran-sicin entre las eubacterias (bacterias verdade-ras) y los hongos2.

La mayor parte de los componentes estructu-rales de las micobacterias son de naturaleza sa-

Componentes glicosilados de la envoltura de Mycobacterium tuberculosis

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cardica y son reconocidos por diversos recepto-res en macrfagos y otros tipos celulares, comolos linfocitos T3-5. Algunas de estas estructurasmoleculares de las micobacterias tambin sonresponsables de los mecanismos de evasin dela respuesta inmune del hospedero, pues soncapaces de inhibir o interferir con los mecanis-mos microbicidas del macrfago infectado6-8.

Las micobacterias pueden ser opsonizadascon molculas de complemento (C3b), inmuno-globulinas (IgG), protena de unin a manosas(MBP), as como por el factor surfactante A (SP-A); esto ayuda a la bacteria a ingresar al macr-fago de manera eficiente6. Las micobacteriasopsonizadas con IgG se unen a receptores parael Fc de las inmunoglobulinas (FcR), y esta vade entrada desencadena una respuesta msagresiva en contra de ellas9.

El hbitat intracelular confiere ventajas impor-tantes a las micobacterias porque quedan prote-gidos de mecanismos efectores de la respuestainmune del hospedero, como la lisis por comple-mento; adems, las caractersticas estructuralesde su envoltura les proporcionan resistencia aagentes microbicidas, frmacos y a la destruc-cin por calor2. El establecimiento de la infeccintambin depende de la interaccin inicial entrelos componentes de superficie de las micobacte-rias con los receptores de la clula hospedera.Para infectar al macrfago las micobacterias sevalen de algunos receptores para componentesglicosilados3.

Al utilizar receptores como el CR3, la entra-da de las micobacterias patgenas puede inhibirmecanismos microbicidas del macrfago, comoel estallido respiratorio, de tal manera que, estainteraccin inicial resulta crtica en la patogne-sis de la tuberculosis y en la persistencia de labacteria en el interior de la clula hospedera10,11.

En esta revisin se hace particular nfasis en laimportancia que tienen los carbohidratosen las interacciones entre Mycobacterium tuber-culosis y los elementos de la respuesta inmunede hospedero.

CARACTERSTICAS DE LA ENVOLTURA

La envoltura de Mycobacterium tuberculosis esuna estructura compleja, constituida por cpsu-

la, pared celular y membrana plasmtica12. Lacpsula es la capa externa de la envoltura de lasmicobacterias y sirve de proteccin contra ml-tiples factores externos. Por tanto, tiene una in-teraccin directa con los elementos de larespuesta inmune11. Sus caractersticas y compo-sicin varan en las diferentes especies y cepas demicobacterias. Entre los principales componen-tes se encuentran el cido miclico y glicolpidos;estos glicolpidos junto con algunas protenasson responsables de las caractersticas antigni-cas de la bacteria12,13.

La pared micobacteriana se localiza por deba-jo de la cpsula separada por un espacio peri-plsmico, posee un elevado contenido en lpidos(50-60%) que le confieren un carcter hidrof-bico y la hace refractaria al ataque por hidrlisisenzimtica9. Es una efectiva barrera frente amuchos de los agentes antimicrobianos conven-cionales12 y est constituida por el complejomacromolecular formado por cidos miclicos-arabinogalactano-peptidoglucano (mAGP)14.

Los cidos miclicos son cidos grasos com-plejos de gran importancia taxonmica para mi-cobacterias y bacterias de gneros relacionadoscomo Nocardia y Corinebacterium; en el caso de lasmicobacterias, los cidos miclicos tienen de 70-80carbonos y se les atribuye el carcter hidrof-bico de la envoltura13.

La membrana celular tiene las caractersticasbiolgicas y bioqumicas de cualquier membra-na, aunque en las micobacterias los derivados delos fosfolpidos se caracterizan por estar altamen-te glicosilados dando lugar a molculas como lalipoarabinomanana (LAM), que tienen un papelfundamental en la patognesis de la tuberculo-sis12 (Figura 1).

COMPONENTES ESTRUCTURALES QUECONTIENEN EL DISACRIDOTREHALOSA

Las micobacterias presentan una gran diversidadde estructuras glicosiladas complejas con enlace detipo O-glicosdico. Algunos de estos glicocon-jugados son de importancia estructural como elpeptidoglicano (PG) y los polisacridos. El prime-ro es una molcula estructural y el segundo pro-tege a la bacteria de la lisis por el complemento15.

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Los componentes mayoritarios de la envolturade las micobacterias son lpidos asociados a car-bohidratos (glicolpidos), fosfolpidos glicosiladoso carbohidratos complejos sustituidos con cidomiclico o pptidos. Las porciones glicosiladasde estas molculas son importantes en la inte-raccin con los componentes de la respuestainmune innata y especfica del hospedero16. Enlas clulas eucariotas los glicolpidos, partici-pan en mecanismos de comunicacin celular,pero en los microorganismos se les considerafactores de virulencia15.

Se estima que el 25% del peso seco de lasmicobacterias corresponde a lpidos o glicolpi-dos; el 40% de ellos son molculas de cidosmiclicos unidos al disacrido trehalosa, que esun disacrido de -D-glucosa formado por resi-duos de -D-gluco-piranosil (1-1)--glucopira-nosa. La trehalosa es un antgeno presente ennumerosas molculas de micobacterias y existenvarias molculas que contienen este disacrido,las cuales se clasifican en micolatos de trehalo-sa y sulfolpidos de trehalosa17.

Micolatos de trehalosa. Son cidos miclicosunidos a una trehalosa, cuando estn acetiladosconstituyen parte de la trehalosa dimicolato(TDM) o factor cuerda o parte del fthiocerol di-micocerosato (DIM)17.

Factor cuerda (trehalosa 6,6- dimicolato).Molcula mixta que se encuentra en la capa pe-rifrica de la envoltura. Es abundante en todaslas micobacterias patgenas. Recibe ese nombreporque en los cultivos, los microorganismos for-man agregados semejantes a cordones. Estamolcula presenta pequeas variaciones en cier-tos grupos qumicos, las que son caractersticasen las diversas especies de micobacterias y ce-pas2. El factor cuerda est formado por un com-plejo de tres macromolculas: peptidoglicano(PG), arabinogalactano (AG) y micolatos. Encondiciones normales, el factor cuerda estimulala actividad de la enzima que hidroliza al dinu-cletido de nicotinamida y adenina (NADasa) enel hospedero, lo que trae como consecuencia ladisminucin en la cantidad de la coenzimaNAD18. Esta coenzima es comn en las reaccio-nes catablicas de xido reduccin, y la ausen-cia de NAD interrumpe la cadena respiratoria enla mitocondria de las clulas. El factor cuerda esinmunognico y se ha intentado usarlo en la pre-vencin de la tuberculosis18,19; adems, su natu-raleza qumica favorece la inflamacin crnica yocasiona la formacin de granulomas en el pul-mn10. La formacin del granuloma es produc-to de una serie de mecanismos de la respuestainmune que da por resultado una activacin y

Figura 1. Representacin esquemtica de la pared celular de M. tuberculosis. La bacteria est envuelta dentrode una bicapa lipdica tpica de membrana citoplasmtica que permanece debajo del peptidoglicano rgido (PG).Cierto nmero de protenas se encuentran en asociacin con PG y entre la membrana, los PG y algunas de ellaspueden ser inmunognicas.

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diferenciacin de los macrfagos, mediada prin-cipalmente por el factor de necrosis tumoral alfa(TNF-), conteniendo la diseminacin de la bac-teria20. El factor cuerda tambin se ha asociadoa la inhibicin de la fusin de los lisosomas conlos fagosomas en los macrfagos, fenmeno quese considera clave para la supervivencia de M.tuberculosis en estas clulas11.

DIM. Molcula que contiene trehalosa, es uncido graso de 35 carbonos y tiene sustitucionescon grupos metilos y dos cidos grasos (cidosmicocersicos). Esta molcula es caracterstica delas cepas patgenas y forma una barrera queimpide la permeabilidad de la envoltura de lasmicobacterias9.

Sulfolpidos de trehalosa (SL). Llamadostambin sulftidos, son cidos miclicos uni-dos al disacrido trehalosa, pero sustituidospor grupos sulfatos. Se localizan en la perife-ria de la pared celular y parecen ser factores devirulencia. En Mycobacterium tuberculosis es-tos sulfolpidos de trehalosa funcionan comoevasinas, es decir, molculas que facilitan quela bacteria escape a la accin de los macrfa-gos inhibiendo la fusin del fagosoma con ellisosoma, lo cual puede explicar el xito comoparsitos intracelulares9,13. Son responsables delas caractersticas de tincin de las micobacte-rias13, y se unen a los receptores basurero declase A (ScR) o receptores scavenger en ma-crfagos, lo que favorece la entrada de la bac-teria a la clula hospedera3; adems, evita lamaduracin del fagosoma del macrfagocuando est infectado por la micobacteria por-que inhiben a la protena C cinasa (PKT)11 ycomo consecuencia de esto, tambin se ve in-hibida la produccin de xido ntrico y de ci-tocinas proinflamatorias21,22.

Los glicolpidos con trehalosas acetiladas sonabundantes en la cpsula de las micobacterias yse clasifican en: fenoglicolpidos (PGL), glicopep-tidolpidos (GLP) y lipooligosacridos (LOS)9. ElPGL tiene una porcin sacardica altamente in-munognica y est presente en las cepas pat-genas de micobacterias. Estas molculas le pro-porcionan propiedades antignicas en la cpsulade M. tuberculosis y se asocian con la patog-nesis de la tuberculosis; por esa razn se utilizanen el serodiagnstico de la enfermedad6,10.

Los GLP son antgenos muy abundantes en lacpsula, presentan diferencias antignicas entreespecies de micobacterias. Estn compuestas pormolculas de fenol-tiocerol esterificado con doscidos grasos multirramificados (micocersico otiocernico) y, a diferencia de todos los anterio-res, los residuos sacardicos estn O-metilados yasociados a la morfologa lisa de algunas cepasde micobacterias. Tienen un papel importante enla supervivencia intracelular de las micobacterias.Se ha observado in vivo e in vitro que los GLPinhiben la proliferacin de clulas mononuclea-das estimuladas con mitgenos10.

Los LOS son aquellos constituidos por cidosgrasos de cadena larga con un ncleo sacardi-co de poliacil trehalosa y un alto contenido demanosa. La cantidad y tipo de residuos de car-bohidratos dan lugar a una variedad de LOS cp-sular, siendo antignicamente diferentes9. Estasdiferencias en los residuos sacardicos tienenvalor taxonmico y diagnstico19.

COMPONENTES CON ALTO CONTENIDODE MANOSA

Las micobacterias presentan gran variedad de for-mas glicosiladas derivadas de fosfolpidos comofosfatidil inositol23. Los fosfolpidos son cidos gra-sos con un cido fosfatdico, se encuentran demanera abundante en la estructura de todas lasmembranas biolgicas, pero tambin pueden for-mar parte de molculas con funciones biolgicasdefinidas como lo fosfatidilinositolmansidos (PIM)y LAM24. El fosfatidil-inositol (PI) es un fosfolpidoderivado del CPC-diacilglicerol y del mio-inositol,que en muchos microorganismos est unido porenlaces covalentes a diversas glicoprotenas de su-perficie25. Existen diferentes molculas de PI con re-siduos de manosas y otros carbohidratos como laarabinosa. Los PIM tienen muchos residuos demanosas y son precursores de la LAM, molculaque es de uno de los componentes principales dela membrana micobacteriana24.

La estructura general de LAM presenta unaregin comn para todas las especies de mico-bacterias, con ligeras variaciones en la parte gli-cosilada especfica en cada cepa y especie demicobacteria23. La estructura de la molculaconsta de varias partes: un ncleo sacardico

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(NS) central, comn para todas las especies demicobacterias, compuesto por unidades repeti-tivas de D-manana y D-arabinana, con ligerasvariaciones entre especies; este ncleo sacardicoest anclado a una molcula de fosfatidil-mio-inositol. Algunos residuos de carbohidratos delncleo sacardico estn ramificados, formandodominios terminales conocidos como cappingmotif o dominios terminales, los cuales son es-pecie especficos23 (Figura 2). Esta estructura ter-minal difiere, son ramificaciones que parten deresiduos arabinosa del ncleo sacardico, desi-guales en cada una de las especies y cepas demicobacterias; las regiones terminales se hanasociado a las caractersticas de crecimiento y vi-rulencia23,24, y son las responsables de mltiplesrespuestas del sistema inmunolgico. Existen dosestructuras terminales en la LAM de las micobac-terias, una con residuos de manosa (manooligo-sacrido) por lo que se le ha denominado Man-LAM, que est asociada a especies y cepaspatgenas, y la segunda estructura carece deresiduos de manosa terminal y en su lugar con-tienen una molcula de PI y una arabinosa, porlo que se le ha denominado AraLAM o PIMLAM,

asociada principalmente a especies y cepas nopatgenas, con crecimiento rpido en cultivo23.

COMPONENTES RICOS EN ARABINOSAY GALACTOSA

El disacrido arabinogalactana (AG)14, es un an-tgeno presente en varias macromolculas de bac-terias relacionadas taxonmicamente. En lasbacterias del orden de los actinomicetales comolas micobacterias, representa cerca del 35% dela composicin de su pared celular3. La AG estcompuesta por los azcares D-galactofuranosa yD-arabinofuranosa, que son raros en la natura-leza (Figura 3). Este disacrido es necesario parala formacin del PG de la pared de la bacteria14.El PG se encuentra en la pared de todas las bac-terias y su principal funcin es proteger a losmicroorganismos de la lisis osmtica. Las carac-tersticas estructurales del PG lo hacen altamenteinmunognico, lo que le permite interactuar conelementos del sistema inmune y formar parte delos patrones moleculares asociados a patgenos(PAMP)19 a travs de receptores con patronesespecficos de reconocimiento (PRR) en macr-

Figura 2. Estructura general de LAM. Caractersticas de la estructura terminal de ManLAMy de PI-LAM (AraLAM).

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fagos, como son los receptores tipo Toll (TLR),receptor de manosa (RM) y receptor scavengero basurero3.

El PG consiste en un polmero de aminoaz-cares y un tetrapptido unidos de manera cova-lente. El polmero de aminoazcares estformado por residuos repetitivos de N-acetil glu-cosamina (GlcNac) unidos a residuos de cidomurmico. Este polmero sacardico est unido asu vez a un tetrapptido formado por L-alanina-D-isoglutaminil-meso-diaminopimelil-D-alanina(L-Ala-D-glu-A2pm-D-Ala) y a molculas de ci-do miclico25, dando lugar al complejo mAGP19

(Figura 4). La biosntesis del complejo mAGP selleva a cabo por etapas utilizando 13 enzimasautorreguladas. Algunas de las enzimas que par-ticipan en la biosntesis del complejo se han in-hibido con frmacos como la fosfomicina. Elestudio de estas enzimas es importante para eldesarrollo de nuevos frmacos contra las mico-bacterias14.

RELEVANCIA DE LOSGLICOCONJUGADOS DE LAMICOBACTERIA EN LA RESPUESTAINMUNOLGICA

La mayora de los componentes glicosilados de lasmicobacterias tienen un alto contenido de mano-sa, glucosa y galactosa, permitiendo la realizacinde una interaccin con diversos receptores fago-cticos tipo lectina en el macrfago3,16 (Tabla I).Las estructuras terminales de las molculas son lasque directamente tienen interaccin con los re-

ceptores en clulas fagocticas. Los dominios ter-minales ricos en manosa de la LAM son importan-tes en la unin de la micobacteria con receptoresdel macrfago como el receptor de manosa (RM),a los TRL 2 y 4, CR3 y el DEC 20526, 27.

Las diversas LAM activan vas de sealizacindiferentes y, por tanto, pueden inducir un am-plio espectro de funciones28 y activar o inhibirmecanismos efectores de la respuesta inmunepara controlar o perpetuar la infeccin23,29.

Figura 4. Estructura general del peptidoglicano PG.

Figura 3. Estruc-tura general dela arabinogalac-tana (AG).

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Tabla I. Molculas de origen lipdico de M. tuberculosis asociadas a la patogenia de la tuberculosis.

Glicolpido Respuesta inmune del husped Patognesis Otras funciones

Peptidoglicano Es antignica y tiene patrones de Protege a la micobacteria, Estructural, forma lareconocimiento para receptores lisis por cambios osmticos pared celularfagocticos. y por lisozima

cido miclico Evita la destruccin de Forman una barrera Es estructural y formamicobacterias por impermeable que impide parte del mAGPmecanismos microbicidas el acceso de sustancias en pared celulardel macrfago. hidroflicas y frmacos

Derivados delAc. Miclicoa) Factor cuerda Inmunomodulador Induce la produccin de Es estructural en

Toxina con actividad tumoricida TNF en macrfagos y cpsulaformacin de granulomas

b)SL Activan neutrfilos y son Bloquean el efecto de IFN Antgeno soluble deantgenos de superficie gamma, IL-1 y TNF en cpsula

macrfagos e inhibe PKT.Inhiben la fusin delfagosoma con el lisosomaen macrfagos. Inhibicinde la PKT

LOS Antgeno de superficie Participa en la unin de Estructural en cpsula.la micobacteria con los Tiene valorreceptores del macrfago. taxonmico.

GPL Induce TNF- y PGE2 en Inhibe respuesta Antgeno de superficiemacrfagos linfoproliferativa de cpsula

PGL Activa complemento Inhibe respuesta Antgeno estructurallinfoproliferativa y de cpsulaestallido respiratorio enmacrfagosInhibe PKT

Derivados de PI Activan inmunidad especfica de Los PIM intervienen Son exclusivos dePIM clulas NKT. Son presentados activamente en la actinomicetales y se

por CD1 interaccin de la encuentran en lamicobacteria con el membranamacrfago y sonprecursores de LAM.

LAM Es inmunomodulador y es Activa clulas T va TRL Tiene un gran espectropresentado por CD1 y CD1 de funciones

AraLAM Activa mecanismos microbicidas Inhibicin de PKT LAM sin manosadependientes de TNF terminal asociada a

cepas no patgenas

ManLAM Se une al RM, CD14 Induce TNF- y LAM con manosaproduccin de granuloma. terminal, en cepasInhibicin de PKT. patgenasInhibe produccin decitocinas proinflamatoria

PIMLAM o Se une a TLR-2 Induce la produccin deAraLAM citocinas proinflamatorias

Abreviaturas: Sulfolpido de trehalosa (SL); Lipooligosacridos (LOS); Glicopeptidolpidos (GPL); Fenolglicolpidos (PGL);Fosfatidil-inositil (PI); Fosfatidilinositolmansidos (PIM); Lipoarabinomanana (LAM); Lipoarabinomanana con residuos terminalesen manosa (ManLAM); Lipoarabinomanana sin residuos terminales de manosa (AraLAM); Receptores tipo Toll (TLR).

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Las cepas M. tuberculosis virulentas como laH37Rv, que presentan ManLAM, utilizan el RMjunto con los receptores de complemento CR1,CR3 y CR4 para internalizarse en el macrfagoy las cepas no virulentas como la H37Ra quepresentan AraLAM, utilizan solamente el RM26,30.El uso simultneo de ambos receptores confiereventajas a la bacteria, pues no se activa la enzi-ma NADPH oxidasa por lo que no se produce elestallido respiratorio5,30. Adems, la entrada dela micobacteria evita que se activen las sealesque dan origen a la maduracin fagosoma27,31.Esto es una estrategia que permite al microorga-nismo vivir en el interior del macrfago28,32.

El uso de estos receptores como va de entradapara el microorganismo est limitado, porque, enausencia de reaccin inflamatoria, el CR3 de ma-crfagos solamente participa en la unin delas micobacterias, pero no en la fagocitosis30,33 yel RM slo se expresa en macrfagos maduros,tanto alveolares como tisulares, pero no en mo-nocitos sanguneos34. El papel del CR3, tambinconocido como CD11b/CD18, es importantecuando hay reaccin inflamatoria porque tienedos dominios, uno para el reconocimiento deC3b y C3bi presente en la superficie de micro-organismos opsonizados con estas molculas; elotro es tipo lectina, que interacta con molcu-las con manosas presentes en la envoltura de lamicobacteria3,33.

En M. tuberculosis existe una hemaglutininarecientemente descrita, que se une a la heparina(HbhA) y a algunos glicoconjugados, tales comosulfato de dextrn, pero no se une a fibronectina.Esta protena se une a C3 y tiene un papel multi-functional en la entrada de la micobacteria a laclula hospedera va CR335. Las cepas avirulentasde micobacterias que presentan AraLAM puedenactivar mecanismos microbicidas en los macrfa-gos e inducir la secrecin de citocinas con efec-tos proinflamatorios como TNF-, el factor esti-mulante de colonias de granulocitos y macrfagos(GM-CSF) que activa monocitos y neutrfilos enel sitio de la infeccin36,37; adems, induce la pro-duccin de interleucinas relacionadas con la acti-vacin de la respuesta inmunolgica innata comoIL-1a, IL-1b e IL-638,39.

Las molculas que poseen manooligosacri-dos terminales parecen desempear un papel

importante en la inhibicin del TNF- e IL-12 enclulas dendrticas y en macrfagos, pero incre-mentan la produccin de GM-CSF y de IL-1040.El GM-CFS y la IL-10 favorecen la prevalencia de lainfeccin; la primera estimula la produccinde granulocitos y clulas mononucleares precurso-ras de los macrfagos, los cuales son las clulashospederas de las micobacterias, mientras que laIL-10 disminuye la respuesta inmune del hospe-dero36. La IL-10 inhibe la produccin de otrascitocinas como IL-12 y TNF- tambin inhibe laexpresin de molculas coestimulatorias y mo-lculas MHC clase II en el macrfago, por lo quelos macrfagos se ven limitados en su funcincomo clulas presentadoras de antgeno41. Unade las principales funciones de la IL-12 es indu-cir la diferenciacin de los linfocitos T CD4 aclulas efectoras Th1. Esta poblacin Th1 estdirectamente asociada con el control de las in-fecciones intracelulares, por lo que la ausenciade esta subpoblacin tambin favorece la preva-lencia de la infeccin41. La IL-12 junto con la IL-18 estimulan la respuesta adaptativa o especfi-ca, adems activan a las clulas asesinasnaturales (NK)42. Las NK activadas son buenasproductoras de IFN-; esta citocina, junto con elTNF- son indispensables para que los macrfa-gos activen la enzima xido ntrico sintetasa parala produccin del xido ntrico (ON), que es unode los mecanismos microbicidas ms eficientescontra la micobacteria43.

La AraLAM junto con el IFN- sinergiza para laproduccin de ON en ausencia de TNF-, en cam-bio ManLAM requiere de ambas citocinas. Esto esuna ventaja para las cepas que contienen Man-LAM porque sobreviven con mayor facilidad en elinterior del macrfago que las cepas que expresanAraLAM43. Asimismo, induce la sobreexpresin deCD14 en macrfagos, receptor importante paraencender las vas de sealizacin en la produccinde citocinas proinflamatorias23,44, adems de fun-cionar como receptor fagoctico para la internali-zacin de la bacteria45. El CD14 en macrfagosactivados con LAM requiere de la participacinconjunta con el RM para producir una respuestaeficiente y la interaccin de ambos receptores evi-tan la sealizacin dada por los TLR44.

La interaccin de manosas terminales delManLAM con receptores de manosa del macr-

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sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.ccihpargidemedodaborfago inhiben la produccin de IL-12, cuandoestos han sido activados con algn estmulo pre-vio e inducen la produccin de la citocina anti-inflamatoria TGF-, por lo que ManLAM puedecontribuir a la persistencia de M. tuberculosis alinducir la activacin de la tirosina fosfatasa 1(SHP-1), lo que promueve la desfosforilacin demltiples protenas, incluyendo las MAP cinasasinvolucradas en la sealizacin de IL-1242. LaManLAm no activa a la clula por los TLR, porlo que se limita la produccin de citocinas pro-inflamatorias3,42.

Los macrfagos activados por el CD14 o elTLR activan la sealizacin hacia la activacinde la IkB cinasas para fosforilar al factor inhibi-dor de NF-kB llamado IkB y liberar al factor detranscripcin NF-B, responsable de la expre-sin de diversos genes para produccin de ci-tocinas proinflamatorias46. Este factor, general-mente, se encuentra inactivo en el citoplasmahasta que se genera la cascada de seales ini-ciada por la LAM47.

La ManLAM induce la translocacin del fac-tor nuclear N-BF-1 en macrfagos, el cual es unhomodmero de NF-kB que puede bloquear launin del NF-kB y consecuentemente, la produc-cin de IL-1242.

Molculas con fosfatidil inositol como la lipo-manana (LM), la lipoarabinomanana (LAM) y elfosfatidil-inositol manosido (PIM) tambin tienenefectos similares en la activacin de las clulas,debido a que inducen la transcripcin del mRNApara algunas citocinas y suprimen la proliferacinde linfocitos T activados por antgenos18. Ade-ms, los PIM interfieren el trfico vesicular du-rante la maduracin del fagosoma24.

Algunos glicolpidos de la pared celular de lamicobacteria pueden ser exportados desde elfagosoma inmaduro hasta el exterior de las c-lulas infectadas por medio de exocitosis, y as sertransportados hacia las clulas vecinas48. Estopermite tener una respuesta inmune ms eficien-te, aun cuando los macrfagos infectados nopuedan funcionar eficientemente como clulaspresentadoras de antgenos (CPA). De esta for-ma, es como algunos glicolipdicos micobacteria-nos tambin pueden entran en contacto con lasmolculas CD1 de otras clulas y amplificar larespuesta inmune49.

La captura de LAM soluble por clulas presen-tadoras de antgeno (CPA), como los macrfagoso clulas dendrticas, tambin es un procesomediado por el receptor de manosa, pero que noparticipa en el procesamiento intracelular de losantgenos micobacterianos27. Los antgenos mi-cobacterianos, principalmente la LAM, son lleva-dos a los endosomas y pueden seguir la va depresentacin para antgeno exgeno y asociar-se a molculas de MHC para la presentacin deantgenos proteicos hacia linfocitos T. Los ant-genos de naturaleza lipdica que son derivadosdel PI como los PIM, LAM y los cidos miclicosy sulftidos (SL) son presentados por una mol-cula anloga al MHC denominada CD150. Lasporciones lipdicas de la LAM activan a los linfo-citos T por medio del CD1b de manera indepen-diente a la va tradicional del MHC49,51,52. Los lin-focitos T que reconocen estos antgenos son unapoblacin muy pequea en circulacin con mar-cadores de clulas NK como el CD161 y ciertassubpoblaciones de linfocitos TCD8 (citotxicos),con receptor de linfocito T (TcR) y los linfo-citos T con cadena-49,50. Se ha visto que enpacientes con tuberculosis, esta poblacin celu-lar aumenta considerablemente y se les ha atri-buido un papel regulador de la respuesta inmu-ne para el control de la tuberculosis49,38. Estapoblacin de linfocitos T con marcadores de c-lulas NK puede contribuir a la inmunidad contrala micobacteria, debido a su capacidad para acti-var clulas NK clsicas, excelentes productoras deIFN- y TNF-; estas citocinas refuerzan la res-puesta microbicida del macrfago al activar laONS e incrementan la expresin de molculasco-estimuladoras en subpoblaciones de linfoci-tos T (TH2)53,54.

La diseminacin de la infeccin es controladacon la formacin de granulomas o la activacinde la apoptosis de los macrfagos infectados10. LaManLAM de micobacterias de cepas patgenasactivan la fosfatidil inositol 3-cinasa (PI-3K) lo quepromueve la expresin de las molculas regulado-ras de la apoptosis de la familia Bcl, la antiaopo-ttica Bcl-2 y la proaopottica Bad; de igualmanera, es capaz de inhibir la expresin de lamolcula proapopttica Bax, con lo que se evi-ta la apoptosis del macrfago infectado55,56.Las lipoprotenas, como el factor soluble de la

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tuberculosis (SFT), tambin pueden inducirapoptosis en clulas hospederas y disminuyen oinhiben la expresin del complejo principal dehistocompatibilidad tipo II (MHC II)57,58.

Los glicoconjugados de micobacterias ricos enmanosas pueden interactuar con protenas sri-cas como la protena de unin a manosa (MBP)y el factor surfactante A (SPA). Ambas molcu-las funcionan como excelentes opsoninas paramacrfagos alveolares, clulas endoteliales y fi-broblastos, porque tienen receptores especficosparas ellas3,6. Cuando el SPA interacta con sureceptor aumenta la produccin de anin supe-rxido, lo que representa una desventaja paralos microorganismos17.

Se ha identificado a una familia de recepto-res denominados receptores de tipo Toll o Toll-like receptors (TLR). Estos receptores son im-portantes, tanto en la respuesta innata como enla especfica, y son responsables de las prime-ras seales producidas al estimularse con unagran gama de antgenos59. No hay evidenciasde que los TLR por s mismos inicien la fagoci-tosis, pero definitivamente participan de mane-ra paralela en la generacin de seales para quehaya englobamiento de los microorganismo58.Estos receptores reconocen numerosos ligandosprovenientes de patgenos, tales como los LPS,PG, LAM, cido lipoteitoico, cidos nucleicos ysulfolpidos60. La activacin de los macrfagospor el receptor tipo Toll-2 (TLR2) activa el fac-tor nuclear-B (NF-B), responsable de la pro-duccin de citocinas para iniciar una respuestainmune eficiente contra la micobacteria60.La activacin del macrfago va TLR6 regula laactivacin de clulas estimuladas por molculascomo la lipoprotena conocida como factor so-luble de la tuberculosis, el STF y por molculasde PIM60, 61.

Las molculas polianinicas como los sulfol-pidos de trehalosa (SL) y el SFT pueden ser re-conocidas por otro tipo de receptores como losreceptores scavenger (SR) en los macrfagos, ytambin en otros tipos celulares como los linfo-citos T62. Los SR son una familia de receptoresque presentan diversas estructuras y pueden te-ner mltiples ligandos como los LDL (lpidos debaja densidad), fosfatidilserina y componentespolianinicos; en el caso de las micobacterias

tambin estn involucrados en la invasin de laclula hospedera63.

CONCLUSIN

En todos los eventos que llevan al desarrollo dela enfermedad o establecimiento de una res-puesta protectora en presencia de micobacterias,estn directamente involucradas molculas pro-venientes del microorganismo, tanto de tipo es-tructural como de tipo soluble.

Entre las diversas interacciones, destacanaquellas que se dan principalmente entre los car-bohidratos de las molculas de superficie de lasmicobacterias con una gran diversidad de recep-tores en el macrfago. El curso y la gravedad dela infeccin van a depender de las caractersticasestructurales de dichas estructuras molecularesde las micobacterias, como la LAM y el factorcuerda, en las que pequeas variaciones estruc-turales en la regin sacardica le confieren dife-rentes grado de virulencia a las cepas bacteria-nas. El receptor util izado para entrar almacrfago y las vas de sealizacin intracelularactivadas posterior a la interaccin, tambin sonimportantes para dirigir el curso de la respuestainmune en el organismo, que puede ser eficientey controlar la infeccin, o llevar al paciente a lacronicidad. La infeccin crnica da por resulta-do el desarrollo de mecanismos tipo hipersensi-bilidad tipo IV o tarda caracterizados por la for-macin granulomas, y en muchas ocasiones conun mal pronstico para el paciente. Por un lado,el granuloma y la activacin de la apoptosis delos macrfagos infectados son mecanismos queevitan la diseminacin de las micobacterias; porel otro, la persistencia de las micobacteria en elhospedero se debe a los mecanismos de evasina la respuesta inmune otorgados por la presen-cia de estructuras moleculares, ya sean estructu-rales o solubles de las micobacterias, tanto a ni-vel de la respuesta innata como de la respuestainmune especfica.

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Correspondencia:Dra. Patricia Gorocica.Departamento de Bioqumica.Instituto Nacional de EnfermedadesRespiratorias. Calzada de Tlalpan4502, colonia Seccin XVI.Mxico, DF., 14080.Telfono 56664539, extensin 230.e-mail: pgorocica@yahoo.com.mx