Macrophag aktivációs szindróma Still betegségben

Sevcic Krisztina

Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet, Budapest

„HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN 2012-2016” 2016. április 14.

A macrophag aktivációs szindróma (MAS) súlyos, potenciálisan halálos kimenetelű hyperinflammatios szindróma, melyet a T-sejtek és macrophagok kontrollálatlan proliferációja és aktivációja, ezek következtében extrém citokin termelés jellemez.

A kórkép klinikai megjelenésére a hiperakut, drámai kezdet, tartósan magas láz, elesettség, központi idegrendszeri tünetek, bőr és nyálkahártya vérzés, hepatosplenomegalia, gyorsan kialakuló májelégtelenség jellemző.

A MAS mind klinikai és laboratóriumi tünetei, mind patológiai megjelenése tekintetében szoros hasonlatosságot mutat a hemophagocytás lymphohistiocytosisokkal, azok secunder formái közé sorolják, mint a reumás kórképekhez társuló hemophagocytás szindróma.

A hemophagocytás lymphohistiocytosisok (HLH) klasszifikációja

• Primér vagy geneticus HLH – Familiáris HLH – Immundeficienciás kórképek

Chédiak-Higashi syndroma 1. típus Griscelli syndroma 2. típus X-kromoszómához kötött lymphoproliferativ sy.

• Szerzett HLH – Exogén ágensek (kórokozók, toxinok) okozta HLH – Endogén termékek (szövetkárosodás, metabolikus betegségek) okozta HLH – Reumás betegségekhez társuló HLH

Macrophag aktivációs szindróma (MAS) – Malignus betegségekhez társuló HLH

A HLH primer formáinak hátterében számos gén (perforin, UNC13D, syntaxin 11, RAB27A, MUNC 13-4, LYST, SAP) defektust fedeztek fel. Ezek tanulmányozása vezetett a betegség patomechanizmusának mind pontosabb megismeréséhez. A közös út a HLH-k valamennyi formájában - a cytotoxicitást közvetítő cytolyticus granulumok cytoplasmaticus transzportjának, sejtmembránhoz való kötődésének ill. exocytosisának gátlása révén - a csökkent NK és cytotoxicus T-sejt aktivitás.

Az összes ismert gén defektus HLH-ban az effektor sejtek cytolyticus funkcióját érinti. A RAB27A defektus a ganulumok sejtmembránhoz való kötődését, az UNC13D a granulumok exocytosisát és így a perforin kiszabadulását gátolja. A perforin a cytolyticus molekulák (pl. granzyme) célsejtbe való bejuttatásához, ezáltal az apoptosis beindításához szükséges.

A csökkent cytotoxicus aktivitás a célsejtek eliminációjának zavarához, ennek következtében a macrophagok és T-sejtek folyamatos és kontrollálatlan aktivációjához és proliferációjához, valamint extrém citokin (INFγ, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, TNFα, MIP1-α) termeléshez vezet.

A HLH-k szerzett formáiban nem mindig bizonyítható ez a csökkent cytotoxicus aktivitás.

Az IFN-γ patomechanizmusban betöltött központi szerepét több megfigyelés is igazolta.

A HLH-k különböző formáiban végzett máj biopsziák szövettani feldolgozása során IFN-γ-t termelő CD8+ T-lymphocyták, és TNFα-t ill. IL-6-t szekretáló hemofagocitáló makrofágok kiterjedt szöveti infiltrációját igazolták.

Bizonyították, hogy az IL-18 hiperprodukciója, ill. a biológiailag aktív szabad IL-18 és természetes inhibitora közötti egyensúly hiány szerepet játszhat a secunder hemofagocitás szindrómák, így a MAS kiváltásában.

Más megfigyelések az IL-10 szabályozó szerepére hívják fel a figyelmet.

A hiperaktív TLR/IL-1β jelátviteli út és a csökkent IL-10 funkció kombinációja lehet a felelős a MAS kialakulásáért.

Mind a genetikailag determinált, mind a szerzett HLH formákban egyéb trigger tényezőknek is szerepe lehet a betegség kiváltásában. Ilyen trigger tényezők az infectiok: 1. számú az EBV fertőzés (ritkább a Parvovirus B19, VZV, Coxsackie), de leírtak baktérium (Salmonella, Enterococcus), parazita (Leishmaniasis), protozoa (Pneumocystis carinii) és gomba fertőzéseket is. Triggerelheti a betegséget gyógyszer (methotrexate, sulfasalazin, arany sók, etanercept), malignus betegség (elsősorban lymphoma) és a csontvelő transzplantáció is.

A MAS a gyermekkori reumatológiai kórképek közül leggyakrabban a juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) szisztémás formájában fordul elő (prevalenciája ~7%), de ritkán észlelték polyarticularis JIA-ban, juvenilis SLE-ben, dermatomyositisben és Kawasaki-betegségben is.

Diagnosztizálása legtöbbször nehéz feladat elé állítja a klinikust, mert tünetei sokszor elkülöníthetetlenek az alapbetegség fellángolásától, vagy a súlyos sepsis tüneteitől, ráadásul a betegséget fémjelző hemophagocytosis a betegség kezdeti stádiumában sokszor nem mutatható ki. Pedig a korai diagnózis létfontosságú, mert a betegség kimenetele nagyrészt az időben megkezdett megfelelő terápiától függ.

CD163-al jelzett festés

EDWARD M. et all. Occult Macrophage Activation Syndrome in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis

The Journal of Rheumatology 2007; 34:5

A szisztémás JIA és a MAS tüneteinek összehasonlítása Tünetek Szisztémás JIA MAS

Láz jellege septicus folyamatos

Kiütés jellege múló maculopapulosus petechiák, purpurák

Hepatosplenomegalia + +

Lymphadenopathia + +

Arthritis + -

Serositis + -

Encephalopathia - +

Fvs és neutrophil szám ↑↑ ↓

Haemoglobin Normális vagy ↓ ↓

Thrombocyta szám ↑↑ ↓

We ↑↑ Normális vagy hirtelen ↓

Bilirubin Normális Normális vagy ↑

GOT / GPT Normális vagy ↑ ↑↑

Prothrombin idő Normális ↑

PTI Normális ↑

Fibrinogén ↑ ↓

Ferritin Normális vagy ↑ ↑↑

D-dimerek ↑ ↑↑

sCD25 Normális vagy ↑ ↑↑

SCD163 Normális vagy ↑ ↑↑

A solubilis CD25 az interleukin-2 receptor komplex alegysége, a solubilis CD163 a monocyta/macrophag sejtvonalra jellemző transmembran fehérje (hemoglobin scavenger receptor), melyek serum szintje jól tükrözi a T-sejtek és a macrophagok aktivációs szintjét és expanzióját. Ennél fogva ezek a biomarkerek hasznosak lehetnek –ahol elérhetők– az aktív szisztémás betegség és a MAS elkülönítésében.

A diagnózis felállítását tovább nehezíti, hogy sokáig nem volt elfogadott, validált diagnosztikus guideline. A MAS diagnosztizálása a HLH 2004-ben módosított diagnosztikai kritériumai szerint történt.

A HLH diagnosztikai kritériumai

1. Családi halmozódást mutató betegség / ismert genetikai defektus 2. Legalább 5 az alábbi 8 klinikai ill. laboratóriumi kritériumból

• Láz • Splenomegalia • Cytopenia legalább 2 sejtvonalban

− Haemoglobin < 90 g/l − Thrombocyta szám < 100 G/l − Neutrophil szám < 1 G/l

• Hypertrigliceridaemia és/vagy hypofibrinogenaemia − Triglicerid ≥ 3 mmol/l − Fibrinogén < 1,5 g/l

• Ferritin ≥ 500 μg/l • sCD25 a kornak megfelelő normál érték felett • Csökkent vagy hiányzó NK-sejt aktivitás • Hemophagocytosis a csontvelőben, liquorban, lépben vagy nyirokcsomóban

(nincs malignitásra utaló jel)

Szisztémás JIA-hoz társuló MAS diagnosztikai kritériumai

Ismert vagy gyanított szisztémás JIA-s, lázas beteg macrophag aktivációs szindrómában szenved, ha az alábbi kritériumoknak megfelel: Se Ferritin > 684 ng/ml és bármely 2 az alábbiak közül:

– thrombocyta szám ≤ 181 G/l – GOT érték > 48 U/l – se triglicerid > 156 mg/dl – se fibrinogen ≤ 360 mg/dl

Ravelli A et al. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Mar; 75(3):481-9.

A MAS kezelése

-Nagydózisú steroid kezelés -Cyclosporin A -Etoposide ill. iv. γ-immunglobulin kezelés -IL-1 gátlás -Supportiv kezelés: az alvadási zavarok korrekciója, a háttérben álló infectio felkutatása és kezelése, a triggerként felmerülő gyógyszerek kiiktatása.

A MAS prognózisa

A MAS potenciálisan fatalis kimenetelű betegség. Mortalitása a különböző irodalmi közlések szerint 8-22%-ra tehető. A megkésett diagnózis, a súlyos sokszervi elégtelenség, az elhúzódó súlyos neutropenia és coagulopathia, a központi idegrendszeri tünetek és a kezelésre adott elégtelen válasz rossz prognózist jelentenek.

Nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy még ismert alapbetegség esetén is gondolni kell MAS lehetőségére, különösen ha infectio vagy gyógyszer váltás kapcsán a betegség szokatlanul aktívvá válik, tartósan magas lázzal, központi idegrendszeri tünetekkel, bőr vagy nyálkahártya vérzéssel, jelentős hepatomegaliával és rapidan emelkedő májenzim értékekkel jár, mert a kezeléssel való késlekedés a beteg életébe kerülhet!