STUDI FASE II INJEKSI LIPOSOM VINKRISTIN SULFAT (MARQIBO)

DAN RITUXIMAB UNTUK PASIEN KAMBUH DAN SUSAH SEMBUH

DIFUS LIMFOMA BESAR SEL-B ATAU LIMFOMA SEL MANTEL PADA

KEBUTUHAN TERAPI PALIATIF

DISUSUN OLEH :

NOVIALDA NITIYACASSARI

122210101089

BAGIAN FARMASI KLINIK KOMUNITAS

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER

2015

BAB I

PENDAHULUAN

Limfoma adalah kanker darah yang paling umum. Dua bentuk

utama dari limfoma adalah Limfoma Hodgkin dan limfoma non-Hodgkin

(NHL). Limfoma terjadi ketika sel-sel sistem kekebalan yang disebut

limfosit, sejenis sel darah putih, tumbuh dan berkembang biak tak

terkendali. Limfosit kanker dapat melakukan perjalanan ke banyak bagian

tubuh, termasuk kelenjar getah bening, limpa, sumsum tulang, darah, atau

organ lain, dan membentuk suatu massa yang disebut tumor. Tubuh

memiliki dua jenis utama limfosit yang dapat berkembang menjadi

limfoma: B-limfosit (sel B) dan T-limfosit (T-sel).

Limfoma sel mantel (MCL) adalah langka, NHL sel-B yang paling

sering mempengaruhi orang-orang di atas usia 60. Penyakit ini dapat

menjadi agresif (cepat tumbuh) tetapi juga dapat berperilaku secara lebih

lamban (lambat tumbuh) di beberapa pasien. Penyakit ini disebut "limfoma

sel mantel" karena sel-sel tumor awalnya berasal dari "zona mantel"

seperti kelenjar getah bening. MCL biasanya didiagnosis sebagai penyakit

tahap akhir yang biasanya menyebar ke saluran pencernaan dan sumsum

tulang.

Diagnosis MCL dengan mengambil sampel kecil jaringan tumor

yang disebut biopsi, dan melihat sel-sel di bawah mikroskop. Tes darah

mungkin juga diperlukan untuk mengukur jumlah sel darah putih dan

protein tertentu, yang membantu untuk mendiagnosa MCL. Tes-tes lain,

seperti biopsi sumsum tulang dan scan tomografi aksial (CAT) dapat

digunakan untuk mengkonfirmasi diagnosis dan untuk menentukan bagian

tubuh mana yang terkena kanker.

Kelebihan produksi protein yang disebut Cyclin D1 ditemukan di

lebih dari 90 persen pasien dengan MCL. Identifikasi kelebihan Cyclin D1

dari biopsi dianggap sebagai alat yang sangat sensitif untuk mendiagnosis

MCL. Seperempat sampai setengah dari pasien MCL juga memiliki protein

tertentu yang beredar dalam darah seperti laktat dehidrogenase (LDH)

dan beta-2 mikroglobulin yang lebih tinggi dari tingkat normal,. Hal

tersebut dapat membantu dokter menentukan seberapa agresif MCL pada

pasien dan dapat menuntun keputusan terapi.

VSLI adalah terapi yang biasa digunakan pada pasien MCL. Pada

percobaan nonclinical, VSLI memiliki toleransi maksimal dosis yang lebih

besar daripada VCR nonliposomal dan menunjukkan peningkatan

kegiatan kanker anti limfoid per miligram tanpa tambahan toksisitas. Pada

pengembangan klinis fase I, VSLI pada umumnya ditoleransi dengan baik

dan aktif pada dosis sampai dengan 2,4 mg/m2 setiap 3 minggu pada

pasien yang ditanamkan tumor padat dan 2,25 mg/m2 dosis mingguan

pada orang dewasa dengan kambuh dan limfosit leukemia blastik akut

(ALL) yang susah sembuh.

Semua dosis VSLI didasarkan pada ukuran tubuh yang sebenarnya

tanpa capping dosis. VSLI 2,0 mg/m2 adalah rekomendasi dosis yang

diperbaiki untuk investigasi NHL tahap II. Karena pengalaman awal pada

pasien dengan NHL agresif kambuh dan susah sembuh serta ALL dengan

single-agent VSLI, kami memulai studi tahap II dengan VSLI 2,0 mg/m2

tanpa dosis capping dikombinasikan dengan rituximab pada pasien

dengan sel mantel limfoma (MCL) yang membutuhkan terapi paliatif.

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Pasien dan Desain Pengobatan

Pasien berusia 18 tahun dan lebih tua dengan kambuh dan

histologis dikonfirmasi susah sembuh CD20+ DLBCL, NHL, dan MCL

setelah 1 atau lebih regimen kemoterapi sebelumnya memenuhi

syarat studi. Persyaratan dasar yang diperlukan jumlah darah perifer

neutrofil absolut (ANC)> 1.0x109/L dan trombosit > 100x109/L hati,

ginjal dan fungsi jantung yang memadai. Pasien harus memiliki

status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) yang performa

≤2.

Pasien diobati dengan terapi kombinasi yang terdiri dari VSLI

2,0 mg/m2, tanpa capping dosis, sebagai infus 1 jam, setiap 2 minggu

hingga 12 dosis ditambah 4 dosis mingguan intravena rituximab 375

mg/m2. Dosis VSLI dikurangi menjadi 1,8 mg/m2 (penurunan 1

tingkat) atau 1,6 mg/m2 (penurunan 2 tingkat) atau 1,4 mg/m2

(penurunan 3 tingkat) untuk toksisitas neurologis. Penyesuaian dosis

untuk toksisitas hematologi VSLI didasarkan pada ANC dan

trombosit. Untuk ANC ≥0,1 sampai <0,5x109/L atau jumlah trombosit

≥25 sampai <50x109/L, dosis VSLI berkurang 1 tingkat. Untuk ANC

<0.1x109/L atau jumlah trombosit <25x109/L, dosis VSLI ditunda

hingga 2 minggu sampai jumlah pulih. Dosis VSLI bisa ditingkatkan di

infus berikutnya ketika jumlah hematologi diizinkan.

Karakteristik demografi pasien dan penyakit dasar tercantum

dalam Tabel 1. Dua puluh dua pasien yang terdaftar, diperlakukan,

dan termasuk dalam analisis ITT. Usia rata-rata adalah 69 tahun

(kisaran, 46-86 tahun) dan pada awal penelitian 68% dari pasien

berumur ≥60 tahun. Sembilan belas pasien (86%) memiliki DLBCL

dan 3 pasien (14%) memiliki MCL. Luas permukaan tubuh rata-rata

(BSA) adalah 1,8 m2 (kisaran, 1,4-2,2). Sembilan pasien (41%)

memiliki skor Indeks prognosis Internasional 3 sampai 5 (kelompok

risiko yang tidak menguntungkan). Kebanyakan pasien memiliki

penyakit lanjut pada awal penelitian, 68% (n=15) memiliki Ann Arbor

Tahap III atau IV. Delapan (36%) pasien memiliki status kinerja

ECOG 2 pada awal penelitian. Sembelit awal, mati rasa, paresthesia,

refleks pergelangan kaki abnormal, dan rasa getaran kaki besar

abnormal masing-masing ada di 2, 7, 3, 14, dan 6 pasien.

Hampir semua pasien (96%) perawatan dengan kemoterapi

sebelumnya (Tabel 2).

Empat belas pasien (64%) menerima ≥4 siklus (dosis) dari

VSLI (kisaran, 2-12 siklus). Jumlah rata-rata dosis VSLI adalah 5,

dosis median individu VSLI adalah 3,5 mg (kisaran, 2,0-4,4 mg), dan

dosis maksimum kumulatif VSLI adalah 43 mg (kisaran, 7,2-43,2 mg)

(Tabel 3).

2.2 Penilaian Respon

Titik akhir kemanjuran primer adalah tingkat respons secara

keseluruhan (ORR), yang didefinisikan sebagai proporsi pasien yang

mencapai tanggapan terbaik respon lengkap (CR) atau parsial

respon (PR) .13 variabel efikasi durasi respon sekunder, yang

didefinisikan sebagai interval dari dokumentasi respon sampai waktu

untuk kambuh atau perkembangan, waktu untuk perkembangan

(TTP), yang didefinisikan sebagai interval antara hari awal dosis dan

pengembangan penyakit atau kematian akibat NHL, dan

kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS). Evaluasi Titik akhir

keamanan didasarkan pada pemeriksaan fisik, penilaian

laboratorium, dan efek samping (AE) pelaporan sesuai dengan

MedDRA Versi 4.0. Keparahan AE itu dinilai sesuai dengan Kriteria

National Cancer Institute Umum Terminologi untuk Adverse Event

versi 2.0. Data keamanan dikumpulkan dari dosis pertama terapi

hingga 30 hari setelah dosis terakhir pengobatan studi.

Tingkat respons dan durasi respon disajikan pada Tabel 4 dan

5.

Respon untuk ORR 13 dari 22 pasien (59%). Enam pasien

mencapai CR (27%) dan 7 pasien mencapai PR (32%). Tiga pasien

yang tersisa memiliki penyakit stabil. Durasi respon median, TTP,

dan OS adalah 147 hari, 121 hari, dan 322 hari, masing-masing

(Gambar. 1).

2.3 Keselamatan

Satu pasien meninggal karena perkembangan NHL selama

penelitian. Tidak ada kematian pengobatan terkait AE selama

penelitian ini Pengobatan terkait terjadi pada 2 atau lebih pasien

disajikan dalam Tabel 6.

Tiga belas (59%) pasien 1 kelas 3 mengalami terkait

pengobatan AE. Empat (18%) pasien 1 kelas 4 mengalami

setidaknya terkait pengobatan AE, yang semuanya neutropenia atau

leukopenia. Parameter hematologi abnormal rendah yang paling jelas

terlihat setelah pengobatan siklus 1 dengan perbaikan diamati oleh

siklus 2. Tidak ada kelas 4 neuropati. Kelas 3 perlakuan terkait

perifer sensorik dan motorik neuropati dilaporkan pada 4 pasien.

Kelas 3 sembelit dilaporkan pada 1 pasien. Kelas 3 demam

neutropenia dikembangkan pada 2 pasien.

BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

VSLI (2,0 mg/m2 setiap 2 minggu) ditambah rituximab diberikan

sebagai regimen paliatif menghasilkan CR tahan lama dan PR yang

berat dalam pasien dengan DLBCL dan MCL

VSLI aktif sebagai agen tunggal di NHL dan sebagai pengganti

VCR di CHOP +/- R untuk NHL agresif diobati. Karena profil

hematologi toksisitas yang menguntungkan, VSLI adalah studi

pasien yang membutuhkan paliatif dengan penyakit DLBCL dan

MCL

VSLI ditambah rituximab menghasilkan prediksi dan diatur profil

toksisitas dengan toksisitas hematologi terbatas

DAFTAR PUSTAKA

Lawrence D. Kaplan, Steven R. Deitcher, Jeffrey A. Silverman, Gareth

Morgan. 2014. Phase II Study of Vincristine Sulfate Liposome

Injection (Marqibo) and Rituximab for Patients With Relapsed and

Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma or Mantle Cell

Lymphoma in Need of Palliative Therapy. South San Francisco.

University of California

National Headquarters. 2012. Mantle Cell Lymphoma. [serial online]

http://www.lymphoma.org/site/pp.asp?

c=bkLTKaOQLmK8E&b=63

0157 (diakses tanggal 29 Januari 2015)