A. DEFINISI

Dalam pembuatan sediaan farmasi sangat jarang hanya terdiri dari satu bahan,

kebanyakan terdiri lebih dari satu bahan, sehingga dalam proses produksi diperlukan tahap

pencampuran (mixing). Pencampuran dapat didefinisikan sebagai unit proses yang bertujuan

memberi perlakuan sedemikian rupa pada dua atau lebih dari dua komponen yang terpisah

atau belum tercampur sehingga tiap partikel dari suatu bahan terletak sedekat mungkin dan

kontak dengan bahan atau komponen lain (Aulton, 2002). Sedangkan menurut Lachman,

pencampuran didefinisikan sebagai proses yang cenderung mengakibatkan pengocokan

partikel yang tidak sama dalam suatu sistem. Pencampuran diperlukan untuk menghasilkan

distribusi dari dua atau lebih bahan sehomogen mungkin. Peristiwa elementer pencampuran

adalah penyisipan antar partikel jenis yang satu diantara partikel jenis lain (atau beberapa

jenis bahan yang lain) (Voigt,1989).

B. TUJUAN PENCAMPURAN (MIXING)

Proses pencampuran bertujuan antara lain untuk memastikan bahan aktif terdistribusi

secara homogen, memastikan penampilan campuran, memastikan bentuk sediaan melepaskan

obat pada organ atau jaringan yang dituju pada kecepatan yang diinginkan.

Pencampuran dapat dilakukan untuk alasan berikut:

• Untuk memastikan bahwa ada keseragaman komposisi antara bahan campuran yang dapat

ditentukan dengan mengambil sampel dari bahan curah dan menganalisis mereka, yang

harus mewakili keseluruhan komposisi campuran.

• Untuk memulai atau meningkatkan reaksi fisik atau kimia misalnya difusi, pembubaran

dan lain-lain.

Berikut ini produk atau sediaan yang memerlukan proses pencampuran :

- Tablet, kapsul, sachet, inhaler serbuk kering – campuran partikel padat (pencampuran

serbuk)

- Linctus (Campuran dari cairan yang saling bercampur)

- Emulsi dan krim (campuran dari cairan yang tidak saling bercampur)

- Pasta dan suspensi (dispersi partikel padat)

1

Umumnya pencampuran dilakukan untuk memperoleh jenis produk berikut:

• Ketika dua atau lebih dari dua cairan larut dicampur bersama, akan menghasilkan larutan

sejati.

• Bila dua cairan bercampur dicampur dengan adanya zat pengemulsi, dihasilkan sediaan

emulsi.

• Ketika sebuah padatan dilarutkan dalam pelarut, diperoleh larutan.

• Ketika sebuah padat tidak larut dicampur dengan cairan, diperoleh suspensi.

• Pada waktu padat atau cair dicampur dengan basis diperoleh sediaan semipadat, salep

atau supositoria

• Ketika dua atau lebih dari dua zat padat dicampur, diperoleh serbuk yang bila diisi ke

dalam cangkang kapsul dikenal sebagai kapsul dan ketika dikompresi disebut tablet.

C. TIPE CAMPURAN

Menurut Aulton, campuran dapat dibagi 3 tipe :

1. Campuran positif

Campuran positif terbentuk dari material seperti gas atau cairan yang saling

bercampur yang bercampur secara spontan dan ireversibel dengan difusi, dan

bertujuan untuk mencapai perfect mix. Tidak diperlukan pemasukan energi dalam

campuran positif jika waktu pencampuran tidak terbatas. Dalam pencampuran

material dengan pencampuran positif tidak ada permasalahan selama produksi

produk.

2. Campuran negatif

Campuran jenis ini terbentuk ketika padatan tidak terlarut dicampur dengan

pembawa untuk membentuk suspensi atau ketika dua cairan tidak saling larut yang

dicampur untuk membentuk emulsi. Pencampuran ini lebih sulit disiapkan dan

memerlukan tingkat pencampuran yang lebih tinggi dengan kekuatan eksternal karena

ada kecenderungan komponen campuran ini terpisah kecuali jika terus diaduk.

3. Campuran netral

Banyak produk farmasi seperti pasta, salep, dan serbuk tercampur adalah contoh

campuran netral. Produk tersebut statis dan komponennya tidak memiliki

2

kecenderungan bercampur secara spontan tetapi sekali tercampur, mereka tidak akan

terpisah dengan mudah.

Perlu diperhatikan bahwa tipe campuran bisa berubah selama proses. Contohnya, jika

viskositas meningkat campuran bisa berubah dari tipe negatif menjadi netral. Sama

halnya, jika ukuran partikel, derajat pembasahan atau tegangan permukaan cairan

berubah maka tipe campuran juga bisa berubah.

D. PROSES PENCAMPURAN

Dari pengertian pencampuran sendiri, situasi ideal atau perfect mix akan dihasilkan ketika

setiap partikel bersentuhan dengan partikel dari komponen lainnya. Kondisi perfect mix,

gambarnya seperti sebuah papan catur (Gambar 1b), tetapi kondisi ini hampir tidak mungkin

terjadi, karena kemungkinannya sangat kecil untuk terjadi. Dalam prakteknya, jenis campuran

terbaik yang didapatkan akan seperti gambar 1c, yang disebut random mix, yang didefinisikan

sebagai campuran dimana probabilitas untuk mengambil satu tipe partikel sama pada setiap

posisi campuran, dan sama dengan proporsi dari setiap partikel tersebut dalam campuran total.

3

Gambar 1. Tingkat pencampuran serbuk yang berbeda : a. Segregasi sempurna. b. Campuran

ideal atau perfect mix. c. random mix

- Skala Kecermatan (Scale of scrutiny)

Pada proses pencampuran sering menghasilkan campuran ‘bulk’ yang besar yang

kemudian dibagi menjadi unit dosis individual, seperti dalam pembuatan tablet, kapsul atau 5

ml sendok the, dan sangat penting untuk setiap unit dosis mengandung jumlah/konsentrasi

yang tepat dari bahan aktif. Berat/volume dari unit dosis yang menjadi penentu seberapa

cermat campuran harus dianalisis atau diperiksa untuk menjamin bahwa campuran

mengandung bahan obat dengan konsentrasi atau dosis yang tepat.

Berat atau volume unit dosis ini disebut skala kecermatan (scale of scrutiny) dan jumlah

ini sangat penting. Sebagai contoh, jika sebuah tablet unit dosisnya 200 mg, maka sebanyak

200 mg dari campuran diambil kemudian dianalisis untuk mengetahui apakah proses

4

pencampurannya sudah memenuhi persyaratan, sehingga skala kecermatannya adalah 200

mg.

Jumlah partikel pada skala kecermatan bergantung pada berat sampel, ukuran partikel,

dan densitas partikel. Jumlah partikel meningkat dengan peningkatan berat sampel dan

penurunan ukuran partikel dan densitas. Jumlah partikel harus mencukupi agar deviasinya

minimal. Faktor penting lainnya yang perlu dipertimbangkan ketika melakukan proses

pencampuran adalah perbandingan dari bahan aktif dalam bentuk sediaan atau skala

kecermatan.

Ketika dilakukan pencampuran pada formulasi dimana perbandingan dari komponen aktif

tinggi, kemungkinan untuk mencapai variasi rendah yang dapat diterima dalam konten tanpa

memperoleh random-mix. Dengan demikian dimungkinkan untuk menghentikan proses

pencampuran sebelum random-mix tersebut dicapai, sehingga dapat mengurangi biaya

produksi.

E. EVALUASI TINGKAT PENCAMPURAN

Evaluasi Tingkat Pencampuran

Pabrik perlu melakukan pengawasan pada proses pencampuran karena berbagai alasan,

termasuk :

- Untuk mengetahui atau menyatakan tingkat atau jumlah pencampuran

- Untuk mengikuti proses pencampuran

- Mengetahui ketika pencampuran yang cukup telah terjadi

- Untuk melihat efisiensi dari mixer

- Untuk menentukan waktu pencampuran yang dibutuhkan

F. METODE PENCAMPURAN

1. Pencampuran Bahan Padat

Pencampuran bahan-bahan padat menimbulkan persoalan-persoalan yang sangat

berbeda dengan cairan yang dapat bercampur. Cairan yang dapat bercampur, ketika

dicampur tidak segera memisah dan dapat dituang atau dipompa dan pada penanganan

normal tidak akan memisah. Sebaliknya serbuk-serbuk yang telah dicampur dengan

5

baik sering mengalami pemisahan substansial selama penanganan rutin setelah

pencampuran. Pemisahan demikian dari partikel-partikel bahan padat dapat terjadi

juga selama pencampuran, dan ini mungkin masalah utama pada pencampuran dan

penanganan bahan-bahan ini (Lachman).

Ukuran partikel dan distribusi ukuran partikel penting karena sangat menentukan

besarnya gaya, gravitasi dan inersial yang dapat menyebabkan gerakan relatif

antarpartikel terhadap gaya permukaan yang menahan gerakan tersebut.

Agar serbuk dapat dicampur, partikel serbuk harus bergerak relatif satu sama lain.

Ada tiga mekanisme utama terjadinya pencampuran pada serbuk, yaitu konveksi

(convection), geser (shear), dan difusi (diffusion).

Pencampuran konvektif terjadi ketika ada transfer kelompok relatif besar pada

partikel dari satu bagian pada dasar serbuk kepada yang lainnya, yang mungkin terjadi

ketika pisau mixer atau pedal bergerak melalui campuran. Jenis pencampuran ini

memberikan kontribusi terutama untuk pencampuran makroskopik pada campuran

serbuk dan cenderung menghasilkan kadar yang besar pada pencampuran yang cukup

cepat. Namun, pencampuran tidak terjadi dalam kelompok partikel yang bergerak

bersama-sama sebagai satu unit, sehingga untuk mencapai random-mix dibutuhkan

perpanjangan waktu pencampuran.

Pencampuran geser terjadi bila lapisan bahan bergerak/mengalir di atas lapisan

yang lain. Hal ini mungkin disebabkan karena penghilangan massa oleh pencampuran

konvektif yang membuat shear yang tidak stabil / bidang yang lolos, yang

menyebabkan dasar serbuk hancur. Hal ini juga dapat terjadi pada high-shear mixer

atau tumbling mixer, di mana aksi mixer menyebabkan gradien kecepatan dalam dasar

serbuk, maka shear terjadi dari satu lapisan dari yang lain.

Untuk mencapai random-mix yang benar, dibutuhkan gerakan partikel individu.

Hal ini dapat terjadi dengan pencampuran difusi. Ketika dasar serbuk dipaksa untuk

pindah atau mengalir, maka akan terjadi pelebaran/pembesaran, yaitu volume yang

ditempati oleh dasar serbuk akan meningkat. Hal ini terjadi karena partikel serbuk

akan berkurang secara cepat dan ada peningkatan pada ruang udara atau

kekosongan/rongga di antara mereka. Dalam keadaan ini ada potensi partikel untuk

jatuh di bawah gravitasi, melalui rongga yang telah dibuat. Pencampuran partikel

6

individu dengan cara ini disebut pencampuran difusi. Pencampuran difusi, meskipun

memiliki potensi untuk menghasilkan random-mix, umumnya menghasilkan

pencampuran dengan tingkat rendah.

Ketiga mekanisme pencampuran dapat terjadi dalam proses pencampuran. Mana

salah satu yang mendominasi dan sejauh mana masing-masing mekanisme terjadi akan

tergantung pada jenis mixer-nya, kondisi proses pencampuran (beban mixer,

kecepatan, dan lain-lain) dan sifat alir dari komponen serbuk.

a. Pertimbangan Praktis dalam Pencampuran Serbuk

Ketika formulasi pencampuran berada pada perbandingan relatif rendah

komposisi bahan aktif, distribusi yang diperoleh lebih dari jumlah bahan dalam

mixer secara berurutan. Ini dapat diperoleh dengan mencampur bahan aktif

dengan volume pengencer yang kurang lebih sama jumlahnya. Jumlah pengencer

sama dengan jumlah bahan yang ada di mixer, maka dapat ditambahkan dan

dicampur, lalu proses dilanjutkan sampai semua bahan telah tercampurkan.

Mungkin lebih tepatnya sebelum proses pencampuran antara bahan aktif dengan

pengencernya terlebih dahulu dicampur dalam mixer kecil sebelum dipindahkan

ke mixer utama apabila jumlah bahan aktifnya sangat kecil.

Perawatan untuk memastikan bahwa volume serbuk dalam mixer telah

sesuai, karena jika terlalu penuh isinya atau terlalu sedikit secara signifikan dapat

mengurangi efisiensi proses pencampuran. Dalam kasus terlalu penuh isi

misalnya, cukup diratakan selebar mungkin agar tidak terjadi pencampuran yang

tidak diperlukan, atau materi mungkin tidak dapat mengalir dengan baik.

Demikian pula jika isinya terlalu sedikit, serbuk tidak bergerak sesuai dengan

mixer, atau peningkatan jumlah pencampuran mungkin diperlukan untuk

mengelompokkan material.

Mixer yang digunakan harus menghasilkan mekanisme pencampuran yang

sesuai untuk formulasi. Sebagai contoh, pencampuran difusi umumnya lebih baik

digunakan untuk obat-obatan yang penting, dan gaya geser yang berlebih

diperlukan untuk memecah agregat bahan kohesif dan memastikan pencampuran

7

pada tingkat partikulat. Dampak yang dihasilkan jika gaya geser yang digunakan

terlalu tinggi dapat merusak bahan sehingga rapuh dan menghasilkan kerugian.

Desain mixer harus sedemikian rupa sehingga debu kotoran dapat dengan

mudah dibersihkan tanpa sisa. Ini mengurangi risiko kontaminasi silang antar

produk dan melindungi pekerja dari bahaya produk. Untuk menentukan waktu

pencampuran yang tepat, proses tersebut harus diperiksa dengan menganalisis

sampel representatif setelah melakukan pencampuran lain. Hal ini juga dapat

menunjukkan apakah segregasi terjadi dalam mixer, dan apakah masalah terjadi

jika waktu pencampuran diperpanjang. Ketika satu sama lain partikel bergerak

dalam mixer, listrik statis akan diproduksi. Ini cenderung menghasilkan

'gumpalan' dan pengurangan pencampuran difusi, sebab material melekat pada

mesin atau wadah permukaan. Untuk menghindari hal ini, mixer harus mampu

menghilangkan listrik statis dan proses harus dilakukan pada kelembaban relatif

yang lebih besar dari 40 % .

2. Alat pencampur serbuk

a. Tumbling mixer / blender

Tumbling mixer biasanya digunakan untuk pencampuran /

campuran butiran atau bubuk yang mengalir bebas . Ada banyak desain

yang berbeda dari tumbling mixer, misalnya mixer double-cone , mixer

twin- shell , cube mixer , mixer Y – cone dan drum mixer , serta beberapa

yang ditunjukkan pada Gambar 2. Intermediate Bulk Containers (IBCs)

bisa digunakan sebagai mixer dan hopper untuk tablet dan kapsul. Bentuk

dari IBC diilustrasikan pada Gambar 3.

8

Gambar 2. Jenis-jenis tumbling mixer (Aulton)

Gambar 3. Tipe Intermediate Bulk Container (Aulton)

Pencampuran wadah umumnya dipasang satu sumbu sehingga dapat

diputar. Ketika dioperasikan pada kecepatan yang benar dapat ditunjukkan pada

Gambar 4. Gerakan pencampuran pada kecepatan gradien produksi, lapisan atas

bergerak dengan kecepatan terbesar dan kecepatan penurunan sebagai jarak dari

9

kenaikan permukaan. Ketika melebar, memungkinkan partikel untuk bergerak ke

bawah sehingga terjadi difusi.

Gambar 4. Perpindahan serbuk dalam tumbling mixer (Aulton)

Terlalu tinggi kecepatan rotasi akan menyebabkan materi pada dinding

mixer memiliki kekuatan sentrifugal, dan kecepatan terlalu rendah akan

menghasilkan gerakan pencampuran yang rendah, misalnya pada V-mixer dengan

batang pengaduk pada Gambar 2. Tumbling mixer yang tersedia untuk campuran

sekitar 50 g digunakan untuk pengembangan skala laboratorium bekerja, dan

untuk yang lebih dari 100 kg digunakan pada skala produksi. Materi yang

menempati sekitar setengah sampai dua pertiga dari volume mixer . Tingkat di

mana produk campuran akan tergantung pada desain mixer dan kecepatan

putaran, karena ini mampu mempengaruhi pergerakan materi dalam mixer.

Tumbling mixer yang baik untuk serbuk yang mengalir bebas/butiran yang

kurang kohesif/serbuk yang daya alirnya buruk, karena gaya geser yang

dihasilkan biasanya tidak cukup untuk memecahkan setiap agregat. Perawatan

juga harus dilakukan jika terdapat perbedaan yang signifikan dalam ukuran

partikel ini, seperti segregasi yang mungkin terjadi. Penggunaan umum tumbling

mixer adalah dalam pencampuran pelumas, glidan atau disintegran eksternal

berbentuk butiran sebelum menjadi tablet. Tumbling mixer juga dapat digunakan

untuk memproduksi campuran, meskipun proses ini sering lambat karena

kekompakan partikel. Turbula shaker-mixer ( WAB , Swiss ) adalah bentuk yang

lebih canggih dari tumbling mixer yang menggunakan gerak inversional selain

rotasi dan gerak translasi mixer. Hal ini menyebabkan pencampuran lebih efisien

10

dan kecil kemungkinan bahwa bahan-bahan yang berbeda ukuran dan kepadatan

akan memisah.

V-Cone Blender

Mixer jenis ini ada dua jenis yaitu tanpa pisau pencampur dan yang

memiliki pisau pencampur. Kapasitas mixer ini untuk yang kecil 20 kg

dengan kecepatan rotasi 35 rpm, sedangkan yang besar kapasitasnya bisa

mencapai 1 ton dengan kecepatan rotasi 15 rpm. Keuntungan dari mixer

jenis adalah mudah dibersihkan dan perawatannya, serta dapat dipakai

untuk produksi skala besar. Namun mixer jenis ini tidak sesuai untuk

partikel yang sangat halus dan untuk mencampur partikel-partikel yang

perbedaan ukuran partikelnya besar.

Gambar 6. V-cone blender

Double cone blender

Mixer jenis ini kecepatannya 30-100rpm dan pencampuran terjadi

dengan prinsip tumbling. Jenis ini bisa digunakan untuk menghasilkan

campuran homogeny serbuk dan granul. Mixer tipe ini memiliki

konstruksi ‘jacket’ untuk pemanasan dan pendinginan. Double cone

blender mudah dibersihkan dan perawatannya mudah juga bisa digunakan

untuk produksi skala besar. Namun mixer jenis ini tidak sesuai untuk

partikel yang sangat halus dan untuk mencampur partikel-partikel yang

perbedaan ukuran partikelnya besar.

11

Gambar 7. Double cone blender

b. Mixer–granulator kecepatan tinggi

Dalam pembuatan produk farmasi lebih baik menggunakan satu peralatan untuk

lebih dari satu fungsi. Contoh dari hal ini adalah penggunaan mixer – granulator (satu

desain yang ditunjukkan diagram pada Gambar 8) yang baik digunakan untuk

mencampur produk, sehingga proses pencampuran produk akan hilang dan terjadi

pemisahan. Pisau impeller dipasang terpusat di bawah mixer dan berputar dengan

kecepatan tinggi. Bahan tersebut kemudian masuk ke atas sebelum menurun kembali

ke bawah menuju pusat mixer . Gerakan partikel cenderung untuk mencampur

komponen dengan cepat karena tingginya gaya geser ( yang timbul dari kecepatan

tinggi ) dan Ekspansi volume yang memungkinkan difusi pencampuran. Setelah

dicampur, agen granulasi dapat ditambahkan dan butiran yang terbentuk in situ

menggunakan impeller yang lambat kecepatannya lalu sisi pisau mulai bekerja .

Gambar 8. Presentasi diagramatik dari Mixer-Granulator Kecepatan Tinggi

12

a. Fluidized-bed mixer

Penggunaan utama fluidized-bed mixer adalah untuk pengeringan granul atau penyalutan

multi partikulat. Mixer jenis ini juga bisa digunakan untuk mencampur serbuk untuk

granulasi dalam wadah atau bejana yang sama.

b. Agitator Mixers (Mixer Agitator)

Tipe mixer ini bergantung pada pergerakan pisau atau dayung (paddle) pada produk,

sehingga mekanisme utamanya adalah konveksi. Contoh mixer ini termasuk ribbon mixer

(Gambar 9), planetary mixer (Gambar 10), dan Nautamixer (Gambar 11).

Gambar 9. Ribbon mixer

Gambar 10. Planetary mixer

13

Gambar 10. Nautamixer

Pencampuran dilakukan dengan rotasi pisau helical secara hemispherical. Namun

mixer ini memiliki kelemahan yaitu ada “dead spots” yang sulit untuk dihilangkan

kemudian aksi shearing yang disebabkan oleh pergerakan pisau bisa tidak cukup untuk

menghancurkan agregat-agregat obat.

Mixer tipe ini digunakan untuk mencampur bahan yang sulit mengalir dan sedikit

menyebabkan segregasi dibandingkan dengan tumbling mixer. Nautamixer terdiri dari

bejana kerucut yang pada bagian dasarnya ada sekrup yang memutar, yang dikaitkan

pada lengan pemutar di ujung atas alat. Sekrup ini akan membuat bahan naik ke atas,

kemudian setelah itu jatuh kembali ke bawah. Mixer tipe ini menggabungkan mekanisme

konveksi dan shear dan mekanisme difusi.

Ribbon mixer

Mekanisme pencampuran mixer jenis ini adalah shear (geser) oleh pisau

yang bergerak. Kecepatan shear yang tinggi efektif dalam menghancurkan

gumpalan dan agregat. Mekanisme konveksi juga terjadi ketika alas serbuk naik

dan dan serbuk tercurah ke bagian bawah wadah. Ribbon mixer terdiri dari pisau

(blades) yang memiliki lipatan kiri dan kanan. Yang terhubung dengan pengatur

14

kecepatan. Bahan bisa dimasukkan dari bagian atas kemudian dikosongkan atau

dikeluarkan melalui lubang bawah.

Ribbon mixer digunakan untuk mencampur padatan yang sangat halus,

massa padat yang basah, padatan yang lengket dan plastis. Biasanya digunakan

untuk pencampuran cair-padat dan pencampuran padat-padat. Keuntungan dari

mixer jenis ini adalah memiliki baffle yang bisa meningkatkan shear, sehingga

agregat-agregat akan bergesekan dan hancur. Namun aksi shearing mixer ini lebih

rendah bila dibandingkan dengan planetary mixer.

Gambar 11. Ribbon mixer

c. Barrel type mixer

Mixer tipe ini digunakan untuk pencampuran serbuk kering atau granul dalam

jumlah yang kecil. Keuntungan dari mixer tipe ini adalah adanya baffle yang berguna

untuk pencampuran kering dan basah. Rentang daya shearing yang luas bisa

digunakan dengan agitator yang mengizinkan pencampuran yang sangat baik dari

partikel sangat halus maupun partikel serbuk kasar. Mixer tipe ini mudah

dioperasikan, dan bisa digunakan untuk produksi skala besar. Tetapi mixer ini

membutuhkan ruangan yang tinggi untuk pemasangannya dan pembersihannya sulit.

15

Gambar 12. Barrel type mixer

d. Zigzag type Mixer

Mixer tipe zigzag digunakan untuk pencampuran serbuk atau granul.

Application For homogeneous mixing of dry powder or granules. Mixer tipe ini

mudah dioperasikan, dan bisa digunakan untuk produksi skala besar. Tetapi mixer

ini membutuhkan ruangan yang tinggi untuk pemasangannya dan pembersihannya

sulit. Mixer ini tidak cocok untuk sistem partikulat yang sangat halus atau bahan

tambahan dengan perbedaan distribusi ukuran partikel yang besar karena tidak

cukup shear yang ada.

Gambar 12. Zigzag type Mixer

16

2. Pencampuran Cairan dan Semipadat

a. Dasar-dasar

- Sifat-sifat aliran

Secara umum cairan digolongkan dalam cairan Newtonian dan non-

Newtonian, tergantung pada hubungan antara shear rate dan tekanan yang

diterapkan. Gaya shear dihasilkan oleh interaksi secara cairan yang bergerak dan

permukaan dimana cairan itu mengalir selama pencampuran. Untuk cairan

Newtonian, shear rate sebanding dengan tekanan yang diberikan, dan cairan

demikian mempunyai viskositas dinamis yang tidak tergantung dari laju aliran.

Sebaliknya cairan non-Newtonian menghasilkan viskositas dinamis nyata yang

merupakan fungsi dari shear stress.

Sifat aliran dan sifat pencampuran dari cairan diatur oleh tiga hukum atau

dasar-dasar utama, yaitu : konservasi massa, konservasi ketetapan energi, dan

hukum-hukum klasik dari gerakan.

- Masalah dalam pencampuran

Cairan dengan viskositas rendah mudah bercampur satu dengan lainnya.

Demikian pula, partikel padat yang mudah tersuspensi dalam cairan, meskipun

partikel padat cenderung mengendap dengan cepat ketika proses pencampuran

dihentikan. Cairan kental lebih sulit untuk diaduk dan dicampuran, tetapi proses

pengendapannya lebih lama.

Masalah dalam pencampuran sering didapati pada sediaan semi padat (salep

dan pasta). Hal ini dikarenakan, tidak seperti cairan dan padatan, bahan semipadat

sukar mengalir. Dengan demikian pada proses pencampuran harus dipilih mixer

yang sesuai dan tepat yang memiliki elemen pemutar kemudian kemampuan

pembersihan bahan dan dinding bejana pencampuran, juga harus menghasilkan

shear pencampuran yang tinggi.

b. Mekanisme pencampuran

Mekanisme pencampuran cairan secara esensial masuk dalam empat

kategori : transport bulk, aliran turbulen, aliran laminar, dan difusi molecular.

17

Biasanya lebih dari satu dari proses-proses ini yang dilakukan pada situasi

pencampuran.

- Transpor bulk/Transpor massal

Transportasi massal sejalan dengan pencampuran konvektif serbuk dan

melibatkan pergerakan jumlah yang relatif besar pada bahan dari satu posisi

dalam proses pencampuran ke posisi yang lain, misalnya karena pedal mixer.

Hal ini cenderung menghasilkan kadar yang besar pada pencampuran yang

cukup cepat, tapi meninggalkan cairan dalam bahan bergerak yang tidak

tercampur.

- Pencampuran turbulen

Pencampuran turbulen muncul dari pergerakan molekul yang tidak

beraturan ketika dipaksa untuk bergerak dan pindah secara turbulen.

Perubahan konstan dalam kecepatan dan arah gerakan yang berarti bahwa

turbulensi menyebabkan mekanisme yang sangat efektif untuk pencampuran.

Namun, dalam pergerakan fluida ada kelompok partikel kecil yang bergerak

bersama-sama sebagai satu unit, disebut sebagai pusaran. Pusaran ini

cenderung mengurangi ukuran dan akhirnya hilang/memisah, digantikan oleh

pusaran yang baru. Pencampuran turbulen yang paling memungkinkan oleh

karena itu meninggalkan daerah kecil yang tidak tercampur di dalam pusaran

dan di daerah dekat permukaan wadah yang akan menunjukkan efisien aliran.

- Aliran laminar

Garis lurus atau aliran laminar sering terjadi jika cairan yang sangat kental

diproses. Jika dua cairan yang tidak sama dicampur melalui aliran laminar,

shear yang timbul dapat meregangkan antarpermukaan di antara keduanya.

Jika mixer yang digunakan melipat lapisan kembali ke atasnya, jumlah

lapisan-lapisan dan juga luas antar permukaan di antara mereka meningkat

secara eksponensial dengan waktu. Mixer juga dapat bekerja dengan hanya

merentang lapisan-lapisan cairan tanpa suatu aksi pelipatan yang nyata.

Dengan proses ini saja diperlukan waktu yang panjang agar lapisan-lapisan

dari cairan-cairan yang berbeda dapat mencapai dimensi molecular.

18

- Difusi Molekular

Pencampuran molekul individu di wilayah ini akan terjadi dengan

mekanisme yang keempat, yaitu difusi molekul (sejalan untuk pencampuran

difusi dalam serbuk). Hal ini akan terjadi dengan cairan yang larut dimanapun

gradien konsentrasi ada dan pada akhirnya akan menghasilkan produk

tercampur dengan baik, meskipun dibutuhkan waktu yang cukup lama jika ini

adalah satu-satunya mekanisme pencampuran. Kebanyakan mixer dapat

berlangsung dan terjadi ketiga mekanisme tersebut, curah transportasi dan

turbulensi yang timbul dari gerakan dari pengaduk atau pedal mixer

ditetapkan pada kecepatan yang sesuai.

c. Pemilihan Mixer

Pertimbangan pertama dan yang paling penting pada segala masalah

pencampuran adalah pemilihan peralatan. Faktor-faktor yang harus

dipertimbangkan meliputi :

1. Sifat fisik dari bahan yang akan dicampur

2. Pertimbangan ekonomi yang bersangkutan dengan proses, misalnya waktu

yang dibutuhkan untuk mencampur dan tenaga pelaksana yang diperlukan

3. Biaya peralatan dan perawatannya.

- Sistem monofase

Sifat kental dan kerapatan dari cairan yang akan dicampur dapat

menentukan sifat/tipe aliran yang akan dihasilkan, dan juga keadaan dari

mekanisme pencampuran yang tercakup. Cairan yang relative rendah

viskositasnya paling baik dicampur dengan metode yang menimbulkan

turbulensi yang berderajat tinggi dan pada waktu yang sama mensirkulasikan

seluruh massa dari bahan. Persyaratan ini dipenuhi oleh semburan udara,

semburan cairan dan berbagai pendorong berkecepatan tinggi.

Krim yang kental, salep, dan pasta memiliki viskositas yang tinggi

sehingga sukar dicampur menggunakan mekanisme tranpor bulk, turbulensi,

19

bahkan aliran laminar sehingga harus menggunakan mekanisme difusi

molecular dan menggunakan mixer turbin yang berpisau datar.

- Sistem Polifase

Pencampuran sistem terdiri dari beberapa fase cair dan padat terutama

meliputi pembagian atau deagregasi satu atau lebih dari fase yang ada, dengan

urutan pendispersian ke seluruh masaa dari bahan yang akan dicampur.

Pencampuran dua macam cairan yang tidak bercampur memerlukan

pembagian dari salah satu fase ke dalam bulatan-bulatan yang kemudian

didistribusikan ke seluruh bulk dari cairan. Proses ini biasanya terjadi tahap

demi tahap, dan selama itu bulatan yang besar terpecah-pecah menjadi

bulatan-bulatan yang kecil.

Pemilihan peralatan terutama bergantung pada viskositas cairan, dan

dibuat sesuai dengan mekanisme dari mana daya shearing yang kuat akan

ditimbulkan. Pada sistem viskositas rendah diperlukan shear rate yang tinggi,

dan biasanya dihasilkan dengan melewatkan cairan di bawah tkanan tinggi

melalui lubang-lubang kecil atau dengan membawanya bersentuhan dengan

permukaan yang bergerak cepat.

Cairan dengan kekentalan tinggi seperti salep sebaiknya memakai mixer

dayung, dimana pisau-pisaunya membersihkan dinding wadah . Mixer tipe ini

relatif efisien karena tidak hanya menimbulkan shear yang cukup untuk

mengurangi ukuran bulatan-bulatan, tetapi jika dibentuk dengan tepat akan

menghasilkan sirkulasi bahan yang cukup untuk memastikan disperse yang

merata ke seluruh campuran yang sudah jadi.

Sedangkan untuk sediaan suspense, pencampurannya bergantung pada

pemisahan agregat (kumpulan) ke dalam partikel utama dan distribusi dari

partikel-partikel ini ke seluruh cairan. Pencampuran sediaan suspense sering

menggunakan turbin berkecepatan tinggi yang biasanya ditahan dengan stater

untuk meningkatkan aksi shearing.

20

d. Alat pengaduk Cairan

- Propeller Mixer

Pengaduk ini terdiri atas sebuah propeller yang mirip dengan baling-baling

pendorong kapal dengan dua atau tiga daun yang dipasang miring , yang

menyebabkan cairan untuk beredar secara aksial dan arah radial. Biasanya alat

pengaduk propeller dibuat dalam dua bagian dan berputar dengan cepat.

Pengaduk propeller digunakan untuk mengaduk bahan dengan viskositas rendah

(pada viskositas yang tinggi, biasanya bahan tidak dapat digerakkan atau

dicampur oleh propeller). Ukuran diameter pengaduk baling-baling umumnya

berkisar 1:10-1:20 , dan beroperasi pada kecepatan 1-20 rps .

Gambar 13. Propeller

21

- Turbine mixer

Jenis sederhana dari pengaduk ini terdiri atas sebuah cakram yang sisi

bawahnya mempunyai beberapa sudut vertical yang disusun secara radial.

Pengaduk ini sering kali digunakan untuk berbagai jenis keperluan, misalnya

untuk campuran bahan dengan viskositas yang lebih tinggi. Impeller ini memiliki

empat bilah datar yang bagian dalam dan luarnya dikelilingi lubang cincin difusi.

Mixer ini bisa digunakan untuk proses pencampuran larutan, emulsi dan krim,

tetapi tidak cocok digunakan untuk cairan dengan viskositas yang sangat tinggi

karena bahannya tidak akan bisa masuk ke dalam mixer head.

Gambar 14. Turbin

22

- Paddles (Dayung)

Biasanya terdiri dari 2 atau 4 pisau, sehingga memiliki luas area

permukaan yang besar. Kecepatan rotasinya 100 rpm dan digunakan untuk

sediaan semisolid dan kental.

Gambar 15. Mekanisme dayung

- Air jet mixer

Prinsip kerja dari mixer jenis adalah udara jet yang dikompresi melewati

bagian bawah bejana, gelembung udara terbentuk pada fase cair. Kegunaan mixer

jenis ini untuk pencampuran cairan yang viskositasnya rendah, tidak berbusa, dan

tidak bereaksi dengan gas.

Gambar 16. Air Jet Mixer

23

e. Alat pengaduk Cairan Tidak Bercampur (Emulsi)

- Silverson mixer-emulsifier

Prinsip kerja mixer jenis ini adalah memproduksi daya shearing intens dan

turbulensi dengan menggunakan rotor kecepatan tinggi. Sirkulasi bahan memastikan

pemecahan yang cepat dari cairan terdispersi menjadi globul yang lebih kecil. Pisau

mixer dikelilingi oleh mesh. Mixer jenis ini digunakan untuk sediaan emulsi dan

krim dari partikel yang ukurannya sangat halus.

Keuntungan dari mixer ini adalah tersedianya dalam berbagai ukuran sehingga

bisa digunakan dalam skala produksi kecil maupun besar. Mixer ini juga bisa

digunakan untuk operasi batch juga berkelanjutan (continuous). Namun terdapat

kemungkinan ada bahan yang tersumbat di mesh.

Gambar 17. Silverson mixer-emulsifier

e. Alat pengaduk Semi Padat

- Planetary Mixer

Planetary mixer digunakan untuk pencampuran dan mengaduk bahan kental dan

seperti bubur, planetary mixer tersebut masih sering digunakan untuk operasi dasar

24

pencampuran dalam industri farmasi. Planetary mixer digunakan dengan kecepatan

rendah untuk pencampuran kering dan kecepatan lebih cepat untuk peremasan yang

diperlukan dalam granulasi basah. (Bhatt & Agrawal, 2007).

Keuntungan: planetary mixer bekerja pada berbagai kecepatan. Hal ini lebih berguna

untuk granulasi basah dan lebih menguntungkan dibandingkan sigma mixers.

Namun, planetary mixer membutuhkan daya tinggi, panas mekanik dibangun dalam

campuran serbuk, dan penggunaan terbatas hanya pada pekerjaan batch (Bhatt &

Agrawal, 2007).

Gambar.18. Planetary mixer

- Sigma Mixer

Sigma mixer berisi pencampuran elemen (blades) dari dua tipe sigma dalam

jumlah yang kontra berputar ke dalam untuk mencapai sirkulasi ujung ke ujung serta

menyeluruh dan pencampuran yang seragam di pembersihan dekat atau tertentu dengan

wadah. Produk campuran dapat dengan mudah diberhentikan dengan memiringkan

wadah dengan tuas tangan secara manual baik dengan sistem roda gigi yang dioperasikan

secara manual atau bermotor. Mixer yang lengkap dipasang pada baja dibuat dari

kekuatan yang sesuai untuk menahan getaran dan memberikan performance (Bhatt &

Agrawal, 2007).

25

Gambar 19. Sigma mixer

Gambar 20. Sigma mixer

Sigma mixer digunakan untuk proses granulasi basah dalam pembuatan tablet,

massa pil dan salep. Hal ini terutama digunakan untuk pencampuran padat-cair meskipun

bisa digunakan untuk campuran padat - padat juga.

Keuntungan: Bilah sigma mixer menciptakan ‘dead spots’ minimal selama pencampuran.

Ada toleransi dekat antara bilah dan dinding samping maupun bawah mixer shell.

Kerugian: Sigma mixer bekerja dengan kecepatan tetap (Bhatt & Agrawal, 2007).

7. SEGREGASI (PEMISAHAN) KOMPONEN SERBUK

Pemisahan adalah efek berlawanan dari pencampuran, yaitu komponen cenderung

memisah. Hal ini sangat penting dalam olahan produk farmasi, karena jika itu terjadi,

26

campuran dapat berubah dari acak menjadi non-acak, atau campuran acak (random-mix)

mungkin tidak pernah tercapai. Perawatan harus diambil untuk menghindari segregasi

selama penanganan setelah serbuk telah dicampur, misalnya selama transfer ke mesin

pengisian, atau hopper dari mesin pengisi tablet/kapsul/sachet.

Pemisahan akan menyebabkan peningkatan variasi konten dalam sampel yang

diambil dari campuran dan dapat menyebabkan batch gagal dalam uji keseragaman

kandungan. Jika segregasi granul terjadi dalam hopper, maka dapat dihasilkan variasi

berat yang tidak dapat diterima.

Pemisahan muncul karena campuran serbuk ditemui hampir tidak tersusun dari

satu ukuran partikel berbentuk bola, tetapi mengandung partikel yang berbeda dalam

ukuran, bentuk, dan kepadatan. Variasi ini berarti bahwa partikel akan cenderung

berperilaku berbeda ketika dipaksa untuk bergerak dan dapat cenderung untuk berpisah.

Partikel cenderung menunjukkan sifat yang mirip untuk berkumpul bersama-sama,

memberikan daerah di dasar serbuk yang memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dari

komponen tertentu. Pemisahan ini lebih mungkin terjadi, atau mungkin terjadi pada

tingkat yang lebih besar, jika dasar serbuk terkena getaran dan ketika partikel memiliki

sifat alir yang lebih besar.

a. Efek Ukuran Partikel

Perbedaan dalam ukuran partikel pada komponen dari formulasi

merupakan penyebab utama dari segregasi di campuran serbuk dalam praktek.

Partikel yang lebih kecil cenderung jatuh melalui rongga antara yang lebih besar

dan pindah ke bagian bawah massa. Hal ini dikenal sebagai perkolasi segregasi

(percolation segregation). Ini dapat terjadi pada dasar serbuk yang diam jika

penyerapan partikel begitu kecil sehingga mereka dapat jatuh ke dalam rongga

antara partikel yang lebih besar, tetapi terjadi pada tingkat yang lebih besar seperti

pada peleberan dasar serbuk yang terganggu. Di dalam negeri, perkolasi segregasi

sering diamati dalam paket sereal atau stoples kopi, di mana partikel yang lebih

kecil berkumpul menuju ke bagian bawah wadah.

Perkolasi dapat terjadi setiap kali dasar serbuk mengandung partikel

dengan ukuran yang berbeda yang terganggu sedemikian rupa sehingga terjadi

27

penyusunan ulang pada partikel, misalnya selama getaran, pengadukan atau

penuangan.

Selama pencampuran, partikel yang lebih besar akan cenderung memiliki

energi kinetik yang lebih besar yang diberikan kepada mereka (karena memiliki

massa yang lebih besar) dan karena itu pergerakan jarak yang lebih besar dari

partikel yang lebih kecil sebelum mereka datang untuk beristirahat. Hal ini dapat

mengakibatkan pemisahan partikel ukuran yang berbeda, Efek tersebut disebut

sebagai lintasan segregasi (trajectory segregation). Efek ini bersama dengan

perkolasi segregasi, menyumbang terjadinya partikel yang lebih besar pada tepi

tumpukan serbuk ketika dituangkan dari wadah.

Selama pencampuran, atau ketika bahan habis dari wadah, partikel yang

sangat kecil ('debu') dalam campuran mungkin cenderung 'ditiup' ke atas oleh

turbulen arus udara sebagai massa yang jatuh, dan tetap ditangguhkan di udara.

Ketika mixer dihentikan atau aliran partikel selesai, partikel-partikel ini akan

mengendap dan kemudian membentuk lapisan di atas partikel kasar. Ini disebut

“segregasi elutriasi” dan juga disebut sebagai 'dusting out '.

b. Efek kerapatan partikel

Jika komponen terdiri dari kerapatan yang berbeda, bahan yang lebih

rapat memiliki kecenderungan untuk bergerak ke bawah bahkan jika ukuran

partikel hampir sama. Aliran segregasi juga dapat terjadi dengan partikel dari

ukuran yang sama tetapi memiliki kerapatan yang berbeda, termasuk perbedaan

massa partikel. Pengaruh kerapatan pada segregasi perkolasi dapat lebih besar

jika kerapatan partikel lebih kecil atau efek kerapatan tidak berhubungan satu

sama lain, jika partikel yang lebih besar yang lebih rapat. seringkali bahan

digunakan dalam formulasi farmasi memiliki nilai kerapatan yang sama dan efek

kerapatan umumnya tidak terlalu penting. Pengecualian untuk ini adalah dalam

fluidized bed , di mana perbedaan kerapatan sangat lebih penting daripada

perbedaan ukuran partikel.

28

c. Efek bentuk partikel

Partikel berbentuk bola menunjukkan segi terbesar dan oleh karena itu

lebih mudah dicampur , tetapi mereka juga lebih mudah memisah daripada

partikel non - bulat .partikel dengan bentuk yang tidak beraturan atau berbentuk

jarum dapat menjadi saling bertautan , yang mengurangi kecenderungan partikel

untuk memisah setelah pencampuran terjadi.

Partikel non-bulat memiliki luas permukaan yang lebih besar dan rasio

berat (luas permukaan spesifik) yang akan cenderung menurunkan segregasi

dengan meningkatkan efek kohesif (kontak dengan luas permukaan yang lebih

besar ), tetapi juga akan meningkatkan kemungkinan 'dusting out '. Perlu diingat

bahwa distribusi ukuran partikel dan bentuk partikel dapat berubah selama proses

(karena gesekan , agregasi dan lain-lain), oleh karena itu kecenderungan untuk

pemisahan partikel mungkin berubah.

Campuran yang tidak memisah dapat diperbaiki dengan menambahkan

waktu pencampuran. Hal ini bagaimanapun tidak terjadi pada campuran yang

memisah, karena adanya waktu pencampuran yang optimum. Ini karena faktor

penyebab pemisahan umumnya membutuhkan waktu yang lebih lama untuk

memberi efek daripada waktu yang dibutuhkan untuk menghasilkan tingkat

pencampuran yang wajar. Pada tahap awal proses, laju pencampuran lebih besar

dari tingkat pemisahan. Setelah jangka waktu tertentu, kemungkinan tingkat

pemisahan mungkin lebih sering terjadi sampai akhirnya situasi keseimbangan

akan tercapai dimana dua efek tersebut seimbang.

29

Gambar 21. Efek yang terjadi dari waktu pencampuran yang diperpanjang pada isi standar deviasi sampel yang diambil dari campuran bahan yang mengendap . SACT

merupakan standar isi deviasi sampel yang diambil dari campuran, SE estimasi yang dapat diterima dari deviasi standar dan SR deviasi standar yang diharapkan dari campuran acak.

Hal ini digambarkan pada Gambar 21 , yang menunjukkan bahwa , jika faktor-

faktor yang ada mungkin menyebabkan pemisahan , random mix tidak akan tercapai dan

akan ada waktu pencampuran optimum dan rentang waktu untuk menghasilkan campuran

yang dapat diterima.

Jika pemisahan merupakan masalah dengan formulasi ada beberapa pendekatan

yang dapat digunakan untuk memperbaiki situasi . Ini termasuk :

o Pemilihan fraksi ukuran partikel ( misalnya dengan pengayakan untuk

menghaluskan atau menghilangkan gumpalan ) untuk membuat obat dan bahan

tambahan dalam rentang ukuran partikel yang sama.

o Penghalusan komponen ( pengurangan ukuran ) baik untuk mengurangi rentang

ukuran partikel ( ini mungkin perlu diikuti oleh tahap pengayakan untuk

menghaluskan bahan ) atau untuk memastikan bahwa semua partikel di bawah

sekitar 30 µm atau di mana pada ukuran ini tidak menyebabkan masalah serius

(tapi mungkin dapat menimbulkan agregasi (pengumpulan ).

o Mengontrol proses kristalisasi selama produksi obat / bahan tambahan untuk

memberikan komponen bentuk partikel kristal tertentu atau dalam ukuran partikel

rata-rata

30

o Pemilihan eksipien yang memiliki kepadatan yang hampir sama dengan

komponen aktif , biasanya ada berbagai eksipien yang akan menghasilkan produk

dengan sifat yang diperlukan

o Granulasi dari campuran serbuk ( perbesaran ukuran ) sehingga sejumlah besar

partikel yang berbeda akan merata di setiap pemisahannya menjadi 'unit' / granul.

o Mengurangi getaran atau perpindahan serbuk setelah pencampuran

o Gunakan mesin filling yang menggunakan hopper agar waktu tinggal serbuk

diminimalkan

o Gunakan peralatan di mana beberapa proses dapat dilakukan tanpa memindahkan

campuran, misalnya fluidized-bed drier atau high speed granulator mixer untuk

pencampuran dan granulasi;

o Membuat campuran “ordered mixing”.

31

DAFTAR PUSTAKA

Aulton, M. 2002. Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design, (2nd Edition). Churchil Livingstone.

Bhatt B, Agrawal SS. 2007. Pharmaceutical Engineering. New Delhi: Delhi Institute of Pharmaceutical Science and Research.

Lachman, L. Lieberman, H. Kanig, J. 1986. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lea & Febiger, Philadeplhia.

Voigt, R.1989. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Universitas Gajah Mada. Yogyakarta.

32