TUGAS BIOLOGI MOLEKULER

SREBP (STEROL REGULATORY ELEMENT BINDING PROTEIN)

Ni Luh Putu Vidya Paramita,S. Farm.,Apt. NIM : 10/306381/PFA/962

PROGRAM PASCA SARJANA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS GADJAH MADA 2010

Pendahuluan Sterol Regulatory Element Binding Proteins (SREBPs) dimurnikan pada tahun 1993 dari ekstrak inti sel dari kultur sel Hela Manusia. SREBPs terdiri dari 3 isoform dimana setiap SREBP memiliki 3 bagian struktur yang serupa, yaitu : (1) Domain Faktor transkripsi NH2-terminal; (2) bagian tengah merupakan daerah yang hidrofobik dimana terdiri dari dua segmen transmembran hidrofobik ; (3) domain regulasi COOH-terminal (Gambar 1.) (Brown & Goldstein, 1997). Sterol Regulatory Element Binding Proteins (SREBPs) merupakan faktor transkripsi yang berikatan dengan Sterol Regulatory Element (TCACNCCAC) pada sekuen DNA. SREBPs pada mamalia dikodekan oleh gen SREBF1 dan SREBF2. SREBPs termasuk faktor transkripsi kelas basic-helix-loop-helix leucine zipper. Berdasarkan Genome Mamalia, gen SREBP dibagi menjadi dua yaitu SREBF1 dan SREBF 2 a. SREBP-1 Expression SREBP-1 menghasilkan dua isoform yang berbeda yaitu SREBP-1a dan SREBP-1c. SREBP-1a dan -1c berbeda pada exon pertama mereka yang menunjukkan penggunaan yang berbeda pada tahap awal transkripsi SREBP-1. SREBP-1c terdapat di tikus sebagai ADD-1. SREBP-1c bertanggung jawab untuk regulasi gen yang dibutuhkan pada lipogenesis de novo. b. SREBP-2 SREBP-2 meregulasi gen pada metabolisme kolesterol. http://en.wikipedia.org/wiki/Sterol_regulatory_element_binding_protein

Gambar 1. Struktur Domain SREBP-1a dan SREBP-2 Pada gambar 1, Sekuen dari SREBP-1c tidak ditunjukkan, dimana secara struktur identik dengan SREBP-1a namun lebih pendek pada daerah domain NH2-Terminal (SREBP-1c 24 asam amino; SREBP-1a 42 asam amino) (Brown & Goldstein, 1997).

Deskripsi SREBP-2 Sterol regulatory element-binding protein-2 (SREBP2) secara struktur berhubungan dengan SREBP1 (184756) ; dimana keduanya berperan pada kontrol homeostasis kolesterol dengan menstimulasi transkripsi dari gen yang meregulasi sterol (Osborne, 2001). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/600481 Protein yang telah terkode akan mengandung domain basic-helix-loop-helix-leucine zipper (bHLH-Zip). Names and Origin. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez? Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=6721

Recommended name: Sterol regulatory element-binding protein 2 Short name=SREBP-2 Alternative name(s): Class D basic helix-loop-helix protein 2 Short name=bHLHd2 Sterol regulatory element-binding transcription factor 2 Cleaved into the following chain: 1. Processed sterol regulatory element-binding protein 2 Nama Gen Name: SREBF2 Synonyms:BHLHD2, SREBP2 Organisme Homo Sapiens (Manusia) http://www.uniprot.org/uniprot/Q12772

Nama Protein

Sekuen gen SREBP-2

PROMOTER

START KODON

1 gccctttctg tgcggcgccc gggcgcaacg caaacatggc ggcgggtggc acccgtcggt 61 gaggcggtgc cgggcggggg ttgtcgggtg tcatgggcgg tggcgacggc accgcccccg 121 cgtctccctg agcgggacgg cagggggggc ttctgcgctg agccgggcga tggacgacag 181 cggcgagctg ggtggtctgg agaccatgga gaccctcacg gagctgggcg acgagctgac 241 cctgggagac atcgacgaga tgctgcaatt tgtcagtaat caagtgggag agttccctga 301 cttgttttca gaacagctgt gtagctcctt tcctggcagt ggtggtagtg gtagcagcag 361 cggcagcagt ggcagcagca gcagcagcag caatggcagg ggcagcagca gcggagctgt 421 ggacccttca gtgcaacggt cattcaccca ggtcacatta ccttccttct ctccctcggc 481 ggcctcccca caggctccaa ctctgcaagt caaggtttct cccacctcag ttcccaccac

541 acccagggca actcctattc ttcagccccg cccccagccc cagcctcaac ctcaaactca 601 gctgcaacaa cagacggtaa tgatcacgcc aacattcagc accactccgc agacgaggat 661 catccagcag cctttgatat accagaatgc agctactagc tttcaagtcc ttcagcctca 721 agtccaaagc ctggtgacat cctcccaggt acagccggtc accattcagc agcaggtgca 781 gacagtacag gcccagcggg tgctgacaca aacggccaat ggcacgctgc agacccttgc 841 cccggctacg gtgcagacag ttgctgcgcc acaggtgcag caggtcccgg tcctggtcca 901 gcctcagatc atcaagacag attcccttgt tttgaccaca ctgaagacag atggcagccc 961 tgttatggct gcggtccaga acccggccct caccgccctc accaccccta tccagacggc 1021 tgcccttcaa gtaccaaccc tggtgggcag cagtgggacc attctgacca caatgcctgt 1081 aatgatgggg caagagaaag tgcccattaa gcaggtacct gggggagtca agcagcttga 1141 gccccccaaa gaaggagaaa ggcggacaac ccataatatc attgagaaac gatatcgctc 1201 ctccatcaat gacaaaatca tcgaattgaa agacctggtc atggggacag acgccaagat 1261 gcacaagtct ggcgttctga ggaaggccat tgattacatc aaatacttgc agcaggtcaa 1321 tcataaactg cgccaggaga acatggtgct gaagctggca aatcaaaaga acaagcttct 1381 aaagggcatc gacctaggca gtctggtgga caatgaggtg gacctgaaga tcgaggactt 1441 taatcagaat gtccttctga tgtccccccc agcctctgac tcagggtccc aggctggctt 1501 ctctccctac tccattgact ctgagccagg aagccctcta ttggatgatg caaaggtcaa 1561 agatgagcca gactctcctc ctgtggcgct gggcatggta gaccgctcac ggattcttct 1621 gtgtgtcctc accttcctgt gcctctcctt taaccccctg acttccctgc tgcagtgggg 1681 aggggcccac gactctgacc agcacccaca ctcaggctct ggccgcagtg tcctgtcatt 1741 cgagtcaggt tctgggggct ggtttgactg gatgatgcct actcttctct tatggctggt 1801 aaatggtgtg attgtcctga gcgtctttgt gaagctgctg gttcatgggg agccagtgat 1861 ccggccacac tcgcgctcct cggtcacctt ctggaggcac cggaaacagg cagatctgga 1921 tctcgccaga ggagattttg cagctgctgc cggcaaccta caaacctgcc tggcagtttt 1981 gggccgggca ctgcccacct cccgcctgga cctggcctgc agcctctcct ggaacgtgat 2041 ccgctacagc ctgcagaagc tacgcctggt gcgctggctg ctcaagaaag tcttccagtg 2101 ccggcgggcc acgccagcca ctgaggcagg ctttgaagac gaagctaaga ccagcgcccg 2161 ggatgcggct ctggcctatc accggctgca ccagctgcac atcacaggga agcttcctgc 2221 aggatccgcc tgttccgatg tacacatggc gttgtgtgcc gtgaacctgg ctgaatgtgc 2281 agaggagaag atcccaccga gcacactggt tgagatccat ctgactgctg ccatggggct 2341 caagacccgg tgtggaggca agctgggctt cctggccagc tacttcctca gccgagccca 2401 gagcctgtgt ggccccgagc acagtgctgt tcctgactcc ctgcgctggc tctgccaccc 2461 cctgggccag aagtttttca tggagcggag ctggtctgtg aagtcagctg ccaaggagag 2521 tctatactgt gcccagagga acccagctga ccccattgcg caggtccacc aggccttctg 2581 caagaacctg ctggagcgag ctatagagtc cttggtgaaa cctcaggcca agaagaaggc 2641 tggagaccag gaagaagaga gctgtgaatt ctccagtgct ctggagtact tgaaattact 2701 tcattctttt gtggactctg tgggggttat gagcccccca ctctccagga gctccgtgct 2761 caagtccgcc ctgggtccag acatcatctg tcggtggtgg acgtctgcaa tcactgtggc

2821 catcagctgg ctccagggag acgatgcagc tgtgcgctct cattttacca aagtggaacg 2881 catccccaag gccctggaag tgacagagag ccccctggtg aaggccatct tccatgcctg 2941 cagagccatg catgcctcac tccctgggaa agcagatggg cagcagagtt ccttctgcca 3001 ttgcgagagg gccagtggcc acctatggag cagcctcaac gtcagtgggg ccacctctga 3061 ccctgccctc aaccacgtgg tccagctgct cacctgtgac ctgctactgt cgctacggac 3121 agcgctctgg caaaaacagg ccagtgccag ccaggctgtg ggggagacct accacgcgtc 3181 aggcgctgaa ctggcgggct tccaacggga cctgggcagc ctgcgcaggc tggcacacag 3241 cttccgccca gcataccgca aggtgttcct gcatgaagcc accgtgcgcc tgatggcagg 3301 agccagcccc acccgcaccc accagctgct ggaacacagc ctgcggcggc gcaccacgca 3361 gagcaccaag cacggagagg tggatgcctg gcccggccag cgagagcggg ccaccgccat 3421 cctgctggcc tgccgccacc tgcccctctc cttcctctcc tccccgggcc agcgggcagt 3481 gctgctggcc gaagctgccc gcaccctgga gaaggtgggc gaccggcgct cctgcaacga 3541 ctgccagcag atgattgtta agctgggtgg tggcactgcc attgccgcct cctgaccacc 3601 aggctcagcc cacccctcca cctctctctc gatttctctc tctccccctc agcatcttcc

Berdasarkan Miserez et al, 1997, ditemukan bahwa gen SREBF2 mengandung 19 exons dan 72kb Span dengan sebuah sterol regulatory element pada daerah promoter.

STOP KODON

Sekuen Protein, domain, dan motif SREBP-2 Berik\ut merupakan sekuen protein dari SREBP-2, dan letak domain serta motif dari protein tersebut. Domain : Helix-loop-helix-motif (344-381) (oranye) & Leucine zipper (merah) (380-401) (www.uniprot.org) Basic motif (biru) : daerah tempat berikatan DNA (330-343) (www.uniprot.org)

1 MDDSGELGGL ETMETLTELG DELTLGDIDE MLQFVSNQVG EFPDLFSEQL CSSFPGSGGS 61 GSSSGSSGSS SSSSNGRGSS SGAVDPSVQR SFTQVTLPSF SPSAASPQAP TLQVKVSPTS 121 VPTTPRATPI LQPRPQPQPQ PQTQLQQQTV MITPTFSTTP QTRIIQQPLI YQNAATSFQV 181 LQPQVQSLVT SSQVQPVTIQ QQVQTVQAQR VLTQTANGTL QTLAPATVQT VAAPQVQQVP 241 VLVQPQIIKT DSLVLTTLKT DGSPVMAAVQ NPALTALTTP IQTAALQVPT LVGSSGTILT 301 TMPVMMGQEK VPIKQVPGGV KQLEPPKEGE RRTTHNIIEK RYRSSINDKI IELKDLVMGT 361 DAKMHKSGVL RKAIDYIKYL QQVNHKLRQE NMVLKLANQK NKLLKGIDLG SLVDNEVDLK 421 IEDFNQNVLL MSPPASDSGS QAGFSPYSID SEPGSPLLDD AKVKDEPDSP PVALGMVDRS 481 RILLCVLTFL CLSFNPLTSL LQWGGAHDSD QHPHSGSGRS VLSFESGSGG WFDWMMPTLL 541 LWLVNGVIVL SVFVKLLVHG EPVIRPHSRS SVTFWRHRKQ ADLDLARGDF AAAAGNLQTC

601 LAVLGRALPT SRLDLACSLS WNVIRYSLQK LRLVRWLLKK VFQCRRATPA TEAGFEDEAK 661 TSARDAALAY HRLHQLHITG KLPAGSACSD VHMALCAVNL AECAEEKIPP STLVEIHLTA 721 AMGLKTRCGG KLGFLASYFL SRAQSLCGPE HSAVPDSLRW LCHPLGQKFF MERSWSVKSA 781 AKESLYCAQR NPADPIAQVH QAFCKNLLER AIESLVKPQA KKKAGDQEEE SCEFSSALEY 841 LKLLHSFVDS VGVMSPPLSR SSVLKSALGP DIICRWWTSA ITVAISWLQG DDAAVRSHFT 901 KVERIPKALE VTESPLVKAI FHACRAMHAS LPGKADGQQS SFCHCERASG HLWSSLNVSG 961 ATSDPALNHV VQLLTCDLLL SLRTALWQKQ ASASQAVGET YHASGAELAG FQRDLGSLRR 1021 LAHSFRPAYR KVFLHEATVR LMAGASPTRT HQLLEHSLRR RTTQSTKHGE VDAWPGQRER 1081 ATAILLACRH LPLSFLSSPG QRAVLLAEAA RTLEKVGDRR SCNDCQQMIV KLGGGTAIAA 1141 S

Domain Protein SREBP-2

Domain helix-loop-helix memiliki panjang 60-100 asam amino dan ditemukan pada protein yang berikatan dengan DNA spesifik, dimana bekerja sebagai faktor transkripsi. Daerah dasar tempat berikatan DNA diikuti 2 alfa helix dipisahkan oleh daerah variable loop ; bentuk HLH homodan heterodimer,daerah dasar N-terminal sampai helix amphipathic pertama memiliki afinitas mediasi yang tinggi untuk berikatannya DNA ; ada beberapa kelompok dari protein HLH : diantaranya yang berikatan secara spesifik dengan sekuen hexanukleotida (E12/E47) seperti Ebox (5-CANNTG-3) atau StRE (5-ATCACCCCAC-3), Yang kekurangan fungsi domain dasar (Emc, Id) sebagai regulator negatif sehingga gagal berikatan dengan DNA, (hairy, E(spl), deadpan) yang menekan transkripsi walaupun berikatan secara spesifik dengan sekuen hexanukleotida seperti N-box (5-CACGc/aG-3), yang memiliki domain COE (Collier/Olf1/EBF) yang terlibat dalam dimerisasi dan dna binding, dan yang berikatan dengan pentanukleotida ACGTG atau GCGTG dan memiliki domain PAS yang menyebabkan dimerisasi antara Protein PAS, berikatan dengan molekul kecil seperti (dioxin) dan interaksi dengan Protein non-PAS. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/cddsrv.cgi

SREBP-2 merupakan anggota dari famili basic-helix-loop-helix-leucine zipper (bHLH-Zip), merupakan faktor transkripsi yang mengenali Sterol Regulatory Element 1 (SRE1). SREBP-2 pada manusia terdiri dari 1141 asam amino dan 47 % identik dengan SREBP-1a (tanda pertama untuk mengenali famili ini). SREBP-2 memiliki kemiripan dengan SREBP-1a yang terdiri dari acidic NH2 terminal, motif bHLH-Zip (71 % identik), dan 740 asam amino COOH-terminal dari daerah bHLH-Zip (Hua, 1993).

Gambar 2. Perbandingan Sekuen Asam Amino dari SREBP-2 dan SREBP-1a pada Manusia

Garis putus-putus pada gambar 2 menunjukkan residu pada SREBP-1a yang identik dengan SREBP-2. Garis lurus menunjukkan daerah BHLH-Zip. (Hua, 1993)

Gambar 3. Perbandingan Struktur Domain dari SREBP-2 dan SREBP-1a

Pada Gambar 3 bagian atas, merupakan perbandingan daerah bHLH dari SREBP-2 dan -1a dengan sekuen umum dari kelompok protein bHLH yang lain. Tanda bintang menunjukkan asam amino yang berinteraksi dengan nukleotida spesifik yang ditentukan melalui x-ray crystallography. Gambar 3 bagian bawah merupakan struktur domain dari SREBP-2 dan -1a dengan sejumlah asam amino residu. Daerah bHLH ditunjukkan pada kotak hitam, daerah leucine zipper ditunjukkan pada kotak yang diarsir, dan domain COOH-terminal ditunjukkan pada kotak abu-abu. (Hua, 1993).

Struktur sekunder

http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/pdbsum/GetPage.pl? pdbcode=1ukl&template=protein.html&r=wiring&l=2&chain=C

Berdasarkan www.uniprot.org struktur sekunder terdiri dari bentuk helix-turn-helix yang pada sekuen protein dijelaskan pada bagian : 1. Helix (346-357) : RYRSSINDKI IELKDLVMGT 2. Turn (366-368) : DAKMHKSGVL 3. Helix (369-399) : DAKMHKSGVL RKAIDYIKYL QQVNHKLRQE NMVLKLANQK

Fungsi Gen SREBP2 SREBP2 Merupakan Transcriptional activator yang diperlukan dalam homeostasis lipid. Meregulasi transkripsi dari gen reseptor LDL untuk biosintesis kolesterol dan mengurangi kadarnya pada jalur dintesis asam lemak. SREBPs berikatan dengan Sterol Regulatory Element 1 (SRE-1) (5-ATCACCCCAC-3) di daerah gen LDLR dan gen HMG-CoA Synthase. http://www.uniprot.org/uniprot/Q12772 Genome Mamalia mengkodekan 3 isoform SREBP, yaitu SREBP-1a, SREBP-1c, dan SREBP-2. SREBP-1a merupakan aktivator yang poten dari semua gen yang merespon SREBP, termasuk gen yang berperan dalam sintesis kolesterol, asam lemak dan trigliserida. Tingginya aktivasi transkripsi tergantung pada exon 1a yang mengkodekan acidic transactivation segment yang panjang daripada exon pertama dari SREBP-1c. peran SREBP-1c dan SREBP-2 lebih terbatas daripada SREBP-1a. SREBP-1c khusus berperan pada transkripsi gen yang diperlukan untuk sintesis asam lemak tetapi bukan untuk sintesis kolesterol. Seperti SREBP-1a, SREBP-2 memiliki domain transcriptional activation yang panjang, tetapi khusus berperan dalam aktivasi kolesterol. Ketika diekspresikan melebihi kadar normalnya, masing-masing isoform SREBP mampu mengaktivasi semua enzim yang digunakan pada jalur biosintesis kolesterol dan asam lemak. Tetapi pada kadar normal ekspresi SREBP-1c lebih berperan pada biosintesis asam lemak

dan SREBP-2 pada cholesterogenesis. SREBP-2 merespon gen pada biosintesis kolesterol termasuk enzim HMG-CoA Synthase, HMG-CoA reductase, farnesyl diphosphate synthase dan squalene synthase. (Horton, 2002) Mekanisme Kerja SREBP2 Sebuah penelitian menunjukkan bahwa SREBP2 bertanggung jawab dalam regulasi transkripsi gen. ketika nilai kolesterol sel menurun dari nilai yang seharusnya, sel membuat lebih banyak enzim yang diperlukan untuk membuat kolesterol. Tahap prinsip pada respon ini adalah untuk membuat mRNA-transkripsi yang secara langsung berperan pada sintesis enzim tersebut. Sebaliknya, ketika kadar kolesterol sel mencukupi, sel berhenti membuat mRNA tersebut sehingga terbentuknya enzim terhenti. Sehingga sel berhenti membuat kolesterol. http://en.wikipedia.org/wiki/Sterol_regulatory_element_binding_protein SREBPs adalah tripartite protein yang disintesis sebagai membrane-bound precursors dalam retikulum endoplasma. Pada keadaan kekurangan sterol, SREBP-cleavage-activating protein (SCAP) berikatan dengan N-terminal domain dari SREBP. SCAP mengantarkan SREBP ke badan Golgi, dimana SREBP dipotong menjadi bentuk matangnya oleh two site-spesific protease (S2P). N-terminal domain ditranslokasikan ke inti sel, kemudian berikatan dengan Sterol respon elements (SREs) didaerah promoter dari gen yang akan ditranskripsi (Tarling, 2004). SREBP dilepas dan masuk ke inti sel dimana berfungsi sebagai faktor transkripsi untuk mengaktivasi gen untuk enzim-enzim pada jalur sintesis kolesterol. Hidupnya di dalam inti sel singkat, karena SREBP ubiquitinated dan degraded. http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/cholesterol.htm Reseptor LDL memediasi endocytic untuk menguptake kolesterol yang membawa lipoprotein, dengan cara demikian kadar kolesterol di kontrol didalam sel dan plasma. Transkripsi dari reseptor LDL dikontrol oleh sekuen 10 base pair (bp) pada sisi/ujung 5, yang merupakan SRE-1. Ketika sel kekurangan sterol, SRE-1 diaktivasi, gen di transkripsikan dan sel mengambil LDL yang meningkat. SREBP2 dan SREBP1 menunjukkan spesifisitas yang sama pada SRE-1 secara in vitro dan dengan cara yang sama juga mengaktivasi transkripsi dari reporter gen yang mengandung SRE-1 (Santa cruz biotechnology, inc) Jalur Signaling SREBP2 dan target gen yang ditranskripsi oleh SREBP2

http://cgap.nci.nih.gov/Pathways/BioCarta/h_s1pPathway Untuk mencapai inti sel dan berperan sebagai faktor transkripsi, domain NH2-terminal dari setiap SREBP harus dilepaskan dari membran proteolitik. 3 protein yang diperlukan dalam mekanisme kerja SREBP digambarkan pada sel kultur dengan menggunakan alat dari genetik sel somatik. Salah satu protein pembawa (escort) disebut SREBP cleavage-activating protein (SCAP). Dua protein lainnya merupakan protease, yaitu Site-1 protease (S1P) dan site-2 protease (S2P). setelah disintesis, SREBP dimasukkan kedalam membrane Retikulum Endoplasma (ER), dimana domain COOH-terminal regulatory berikatan dengan COOH-terminal domain dari SCAP. SCAP berperan sebagai pengantar SREBPs dan sensor dari sterol. Ketika sel kekurangan kolesterol, SCAP mengantarkan SREBP dari ER ke badan golgi, dimana terdapat kedua protease tersebut. Pada badan golgi, S1P (membrane-bound serine protease), memotong SREBP pada daerah luminal loop yang ada diantara membrane-spanning segments, sehingga membagi molekul SREBP menjadi dua bagian. Domain NH2-terminal bHLH-Zip dilepaskan dari membran melalui protein kedua yaitu S2P (membrane-bound zinc metalloproteinase). Domain NH2-terminal di translokasikan ke inti sel, dimana mengaktivasi transkripsi dengan berikatan pada nonpalindromic sterol response elements (SREs) di daerah promoter dari target gen. SREBP-2

merespon gen pada biosintesis kolesterol termasuk enzim HMG-CoA Synthase, HMG-CoA reductase, farnesyl diphosphate synthase dan squalene synthase (Horton,2002). Ketika kolesterol dalam sel tinggi, SCAP menerima sinyal bahwa kolesterol berlebih melalui membranous sterol-sensing domain kemudian komplek SCAP/SREBP tidak lagi terbentuk. Akibatnya tidak ada kontak SREBPs dengan S1P dan S2P di badan golgi sehingga domain bHLH-Zip tidak bias dilepaskan dari membrane dan transkripsi gen target terhenti (Horton,2002).

Gambar 4. Model sterol mediated proteolytic realese oleh SREBPs dari membran

DAFTAR PUSTAKA Brown & Goldstein, 1997, The SREBP Pathway: Regulation of Cholesterol Metabolism by Proteolysis of a Membrane-Bound Transcription Factor, Cell, Vol. 89, 331340 Horton, Goldstein & Brown, 2002, SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver, Volome 109, The Journal of Clinical Investigation. Hua,1993, SREBP-2, a second basic-helix-loop-helix-leucine zipper protein that stimulates transcription by binding to a sterol regulatory element, Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 90, pp. 11603-11607, December 1993 Biochemistry Santa cruz biotechnology, inc SREBP-2 (H-164): sc-5603

Tarling, Salter, & Bennet, 2004, Transcriptional regulation of human SREBP-1c (sterolregulatory-element-binding protein-1c): a key regulator of lipogenesis, 44th International Conference on the Bioscience of Lipids http://cgap.nci.nih.gov/Pathways/BioCarta/h_s1pPathway http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/cholesterol.htm http://en.wikipedia.org/wiki/Sterol_regulatory_element_binding_protein http://www.uniprot.org/uniprot/Q12772 http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/pdbsum/GetPage.pl? pdbcode=1ukl&template=protein.html&r=wiring&l=2&chain=C http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/cddsrv.cgi http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez? Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=6721 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/600481 http://en.wikipedia.org/wiki/Sterol_regulatory_element_binding_protein