MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS COMO FORMA DE … Mestrado... · Desenvolvem-se em menos de 1% dos doentes com neoplasias sistémicas, mais frequentemente neoplasia pulmonar de pequenas

Manifestações neurológicas como forma de apresentação do cancro do pulmão

0

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA À ATRIBUIÇÃO DO GRAU DE

MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO INTEGRADO EM

MEDICINA

MARIA ARMANDA LAUREANO SIMÕES CASTRO PEREIRA

MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS COMO FORMA

DE APRESENTAÇÃO DO CANCRO DO PULMÃO

ARTIGO DE REVISÃO

ÁREA CIENTÍFICA DE PNEUMOLOGIA

TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAÇÃO DE:

PROFESSOR AUXILIAR COM AGREGAÇÃO CARLOS ROBALO CORDEIRO

MARÇO/2009


1

Índice:

Resumo 3

Abstract 4

Objectivos 5

Introdução 6

Desenvolvimento 10

1. Cancro do Pulmão 10

2. Síndromes Paraneoplásicas 13

2.1 Achados Clínicos 14

2.2 Abordagem Clínica 15

3. Complicações Neurológicas do Cancro do Pulmão 18

3.1 Invasão directa do tumor primário 19

3.1.1 Plexopatia e compressão periférica neural 19

3.2 Complicações da Doença Metastática 20

3.2.1 Metástases Cerebrais 20

4. Síndromes Paraneoplásicas no contexto de Neoplasia Pulmonar 23

4.1. Síndromes endócrinas 23

4.1.2. Hipercalcémia Humoral Maligna 23

4.2. Síndromes Neurológicas 26

4.2.1 Encefalomielite 26

4.2.2 Degeneração Cerebelar 28

4.2.3 Retinopatia associada ao cancro 29

4.2.4. Neuropatia autonómica 30


2

4.2.5. Síndrome de Stiff-man 31

4.2.6. Neuropatia Subaguda Sensitiva 31

4.2.7. Neuromiotonia 32

4.2.8. Síndrome miasténica Lambert Eaton 33

4.2.9. Polimiosite e Dermatomiosite 34

Conclusões 37

Referências 40


3

Resumo:

O cancro do pulmão, em particular o carcinoma de pequenas células do pulmão, é a

principal causa maligna de síndromes paraneoplásicas. Esta revisão foca-se nos dados da

literatura acerca da associação das síndromes paraneoplásicas com o cancro do pulmão.

As síndromes paraneoplásicas podem ser o primeiro sinal de apresentação ou de recorrência

da neoplasia subjacente. Geralmente, a síndrome paraneoplásica pode ser aliviada com o

tratamento bem sucedido do tumor.

Síndromes paraneoplásicas, em particular as neurológicas, são doenças com fisiopatologia

relacionada ao cancro, mas não atribuíveis a metástases ou outros mecanismos indirectos.

Desenvolvem-se em menos de 1% dos doentes com neoplasias sistémicas, mais

frequentemente neoplasia pulmonar de pequenas células, neoplasias da mama e ovário.

Podem afectar qualquer nível do sistema nervoso e frequentemente antecedem a detecção do

tumor. O diagnóstico correcto depende de um alto grau de suspeição por parte do médico,

além do conhecimento de suas manifestações clínicas e dos tumores tipicamente a elas

associadas. Por anteceder o diagnóstico da neoplasia, a sua importância reside na

oportunidade de identificar e tratar precocemente o tumor, que muitas vezes é pequeno e por

isso mesmo escapa à detecção mesmo após avaliações clínicas repetidas.

Palavras-chave: Neoplasia do pulmão, Cancro do pulmão de células pequenas,

complicações neurológicas, metástases cerebrais, síndrome paraneoplásica, neuropatia,

miopatia, encefalopatia.


4

Abstract:

Lung cancer, particularly small cell lung cancer, is the most common malignancy causing

paraneoplastic syndromes. This review focuses on published literature on paraneoplastic

syndromes associated with lung cancer.

Paraneoplastic syndromes could be found as presentation first sight or recurrence of an

underlying cancer. Generally paraneoplastic syndrome is relieved with well success tumour

therapy.

Paraneoplastic syndromes, particulary the neurologic ones, are disorders with

physiopathology cancer related, but not attributable to metastasis, and presumably

immunologic mediated. Developed in less than 1% of patients with systemic neoplasm,

particularly small cell lung cancer, breast and ovary cancer. They can affect any part of

nervous system and frequently are prior of cancer detection. The correct diagnosis depends of

high levels of medical suspicion, knowledge of clinical manifestations and cancers related

with them. In consequence of its early manifestations in relation with cancer diagnosis, it can

lead to an important early identification and treatment of an underlying malignant process,

which can be undetected even in repeatedly clinical examinations.

Keywords: Lung neoplasm, small cell lung cancer, neurologic complications, brain

metastasis, paraneoplastic syndrome, neuropathy, myopathy, encephalopathy.


5

Objectivos:

Com este trabalho pretende-se realçar, através de uma breve revisão da literatura, as

complicações neurológicas comuns dos processos neoplásicos pulmonares, descrevendo

igualmente a relação das síndromes paraneoplásicas neurológicas com a neoplasia pulmonar e

a importância destas no diagnóstico precoce dos processos tumorais pulmonares.


6

Introdução:

A nível mundial, o cancro do pulmão é responsável por mais de um milhão de novos casos em

cada ano.1 A incidência de cancro do pulmão continua a aumentar (0,5% ao ano) em paralelo

com o aumento de consumo de tabaco.1 A sobrevida global aos 5 anos é de cerca de 15%, sem

grandes previsões de mudança. Em Portugal, relativamente à doença oncológica, situa-se em

terceiro lugar, sendo a primeira causa de morte por cancro. O tabaco é responsável por cerca

de 85% dos casos.

Um estudo realizado em Portugal pelo período de 3 anos, entre 2000-2002, pela Comissão de

Trabalho de Pneumologia Oncológica da Sociedade Portuguesa de Pneumologia em 22

hospitais, mostrou que, de um total de 4396 doentes com cancro do pulmão, 81,8% se referem

ao sexo masculino e 18,2% ao sexo feminino, com uma média etária de 64,49 ± 11,28 anos.

Cerca de 70% dos doentes eram fumadores ou ex-fumadores.2

Do ponto de vista histológico, 37,5% eram adenocarcinomas, seguido do carcinoma

epidermóide com 30,5% dos casos e dos tumores de pequenas células com 12,5%; carcinomas

neuroendócrinos em 1,4 % dos casos; CPNPC 10,5%, mistos em 0,7%, carcinomas de

grandes células em 2,3% e outros e não especificados em 4,6% dos casos.3

Classicamente, dividimos o cancro do pulmão em dois grandes tipos: o carcinoma do pulmão

de não pequenas células (CPNPC), com os seus três subtipos (adenocarcinoma, carcinoma

epidermóide e carcinoma de grandes células), e o carcinoma do pulmão de pequenas células

(CPPC).


7

O carcinoma do pulmão de pequenas células representa 18% a 25% de todos os cancros do

pulmão. Caracteriza-se por um crescimento tumoral rápido, uma disseminação metastática

precoce e uma boa resposta à quimioterapia. Apesar da relativa quimio e radiossensibilidade,

da alta taxa de resposta e do prolongamento significativo da sobrevivência em conjugação

com a melhoria da qualidade de vida, as longas sobrevivências e a cura são muito raras4. Se

não tratado, o CPCP tem uma história natural curta, com uma sobrevivência mediana de 1-3

meses para a doença disseminada e de 2-5 meses para a doença limitada. Este quadro tem sido

substancialmente alterado com a terapêutica. Para os doentes, com doença limitada, a

sobrevivência mediana situa-se entre os 10 e os 16 meses, com uma taxa de sobrevivência aos

5 anos de 16%. Para a doença disseminada, a sobrevivência mediana situa-se entre 6 e 12

meses, com uma taxa de sobrevivência aos 5 anos de 1 a 2%5.

As condições consideradas como primárias são as que resultam da infiltração directa das

estruturas neurais pelos tumores pulmonares, ou pela doença metastática, ou ainda como

resultado das síndromes paraneoplásicas (SP). Em paralelo, os doentes com cancro do pulmão

desenvolvem frequentemente encefalopatias tóxicas e metabólicas em resultado da

medicação, desarranjo metabólico, infecções e deficits nutricionais.

As síndromes paraneoplásicas compreendem um complexo grupo de condições que

virtualmente afectam todos os órgãos. Por definição, reflectem efeitos à distância do cancro

que não os causados pelo crescimento do cancro e invasão directa do mesmo, complicações

do tratamento, deficits nutricionais ou complicações isquémicas.

As SP ocorrem mais frequentemente em pacientes com cancro do pulmão e do ovário. Podem

representar a forma inicial de apresentação de cancro, surgindo meses a anos antes do tumor

primário ser diagnosticado, podendo revelar-se um passo crucial na detecção precoce do


8

cancro. Os sinais e sintomas das SP resultam usualmente da produção de hormonas pépticas,

estimulação da produção de auto-anticorpos e possivelmente no aumento da susceptibilidade

a infecções virais. Ocasionalmente, os sintomas revertem com o tratamento do processo

maligno subjacente.

As síndromes paraneoplásicas neurológicas (SPN) ocorrem em <1% dos pacientes com

cancro3. Mecanismos imunológicos parecem desempenhar um papel importante na

patogénese das SPN, por partilharem epítopos antigénicos com as células cancerosas e as

células nervosas (Organograma 1.). Os auto-anticorpos reagem com os antigénios presentes

no Sistema Nervoso Central (SNC) e tecidos tumorais, tendo sido encontrados pela primeira

vez no soro e líquido cefalorraquidiano nos pacientes afectados por SPN em 19656. Mais

tarde, outros auto-anticorpos contra antigénios neurais foram descobertos. Sendo demonstrado

o valor diagnóstico dos auto-anticorpos na detecção das SPN.

Ainda que numa frequência reduzida no cancro do pulmão, e com uma incidência estimada

em apenas 7% a 15% na totalidade dos pacientes com cancro7, a síndrome paraneoplásica

deverá ser entendida como importante por várias razões:

1) Os sintomas e sinais resultantes desta podem ser confundidos com os efeitos directos

da neoplasia ou como efeitos tóxicos resultantes da terapia.

2) As manifestações paraneoplásicas podem ser a pista inicial da presença de um

processo neoplásico maligno oculto, e em alguns casos, direccionar para um tipo

específico de cancro.


9

3) A actividade do tumor maligno e da síndrome paraneoplásica apresentam usualmente

um curso paralelo, podendo por isso ser utilizadas como marcador da remissão ou

recorrência da neoplasia.

Principais Estruturas susceptíveis de lesão no SPN

Córtex (Sistema límbico, ínsula, gânglios da base)

Tronco Cerebral

Medula

Cerebelo

Gânglios das Raízes Dorsais

Nervo Periférico

Junção Neuromuscular

Sistema Nervoso Autónomo

Retina

Organograma 1. Legenda: SPN – Síndrome Paraneoplásica Neurológica


10

Desenvolvimento:

1. Cancro do Pulmão:

Cancro do pulmão refere-se a tumores que surgem do epitélio respiratório (brônquios,

bronquíolos e alvéolos). Mesoteliomas, linfomas e tumores do estroma (sarcomas) são

diferentes do cancro do pulmão epitelial. Existem quatro tipos de células que dão origem a até

88% das neoplasias pulmonares, de acordo com a classificação da Organização Mundial de

Saúde. Elas são o carcinoma epidermóide, o carcinoma de pequenas células, o

adenocarcinoma (como o bronquioalveolar) e o carcinoma de células grandes. O restante

inclui carcinomas indiferenciados, carcinóides, tumores das glândulas brônquicas e tipos mais

raros de tumor.

Perante um tumor do pulmão, a distinção essencial a fazer é entre um carcinoma das

variedades de pequenas células (CPCP) ou de não pequenas células (CPNCP) (epidermóide,

adenocarcinoma, carcinoma de células grandes, carcinoma bronquioalveolar e versões mistas

destes). Sendo menos importante a identificação dos subtipos histológicos dos CPNCP, já que

as decisões terapêuticas são tomadas com base na primeira classificação.

As distinções histológicas, entre CPCP e o CPNCP consistem nas seguintes: o CPCP (Fig.1)

apresenta células com citoplasma escasso, núcleos pequenos hipercromáticos com padrão de

cromatina fino e nucléolos indistintos com bainhas de células difusas, enquanto as células do

CPNCP (Fig.2) apresentam citoplasma abundante, núcleos pleomórficos com cromatina de

padrão grosseiro, nucléolos proeminentes e arquitectura glandular ou escamosa pavimentosa).


11

Entre as distinções moleculares, o CPCP exibe propriedades neuroendocrinológicas ausentes

no CPNCP, produção de hormonas peptídicas específicas (como hormona

adrenocorticotrópica, vasopressina, factor natriurético atrial, peptídeo libertador de gastrina).

Observam-se ainda diferenças nas alterações dos oncogenes e genes supressão tumoral: os

CPCP apresentam mutações no gene RB em 90% e anormalidade em p16 em 10%, mas nunca

possuem mutações nos genes KRAS ou EGFR, enquanto os CPNCP exibem mutações em

KRAS em 30% e em EGFR de aproximadamente 10%.

Fig.1 Padrão Histológico CPCP Fonte:www.pathology.com.br/capulmcompl.htm

Fig.2 Padrão Histológico CPNCP (adenocarcinoma)

Fonte:www.pathology.com.br/capulmcompl.htm


12

O cancro do pulmão de células pequenas (CPCP) corresponde a cerca de 18-25% de todos os

cancros primários do pulmão. Surge de uma forma agressiva e quase sempre existem

metástases à altura da apresentação do mesmo. A sobrevida nos pacientes não tratados é de

cerca de 3 meses após o diagnóstico, enquanto que com quimioterapia, associada ou não a

radioterapia, a sobrevida prolonga-se para cerca de 1 ano.

As complicações neurológicas surgem como frequentes e importantes causas de mortalidade e

morbilidade nos pacientes com CPCP. As metástases no Sistema Nervoso Central (SNC) são

diagnosticadas mais frequentemente nos CPCP do que nos outros tipos de cancro do pulmão,

com as metástases cerebrais como o tipo preferencial de metástases no SNC.

Taxas de Frequência, incidência ajustada para a idade e sobrevida dos diferentes tipos histológicos do Cancro do Pulmão Tipo histológico Frequência Taxa ajustada Taxa de de malignidade torácica % à idade sobrevida em 5 anos Adenocarcinoma 32 17 17

Carcinoma Bronquioloalveolar 3 1,4 42

Carcinoma Epidermóide 29 15 15

Carcinoma de pequenas células 18 9 5

Carcinoma de células grandes 9 5 11

Fonte: resumido de Travis et al.: Cancer 75:191, 1995

Tabela 1


13

2. Síndromes Paraneoplásicas:

A “síndrome paraneoplásica” traduz-se em sintomas e/ou sinais resultantes dos danos em

órgãos ou tecidos com localização distante do local da neoplasia primária, ou de alguma

metástase resultante dessa neoplasia. As síndromes paraneoplásicas podem afectar

virtualmente todos os órgãos e tecidos, algumas vezes resultando em sinais neurológicos ou

sintomas, mesmo quando o sistema nervoso não é directamente envolvido. O sistema nervoso

pode ser afectado de uma seguintes formas:

1. A desordem paraneoplásica pode danificar um órgão ou tecido não neural causando

efeitos secundários no sistema nervoso: hipercaliémia paraneoplásica causada por

tumor produtor de proteína relacionada com a hormona paratiroideia8 e Síndrome de

Cushing paraneoplásica causada pela produção ectópica de corticotrofina (ACTH)

pelo tumor, provocando encefalopatia e fraqueza muscular9,10.

2. A síndrome paraneoplásica afecta uma estrutura não neural levando a um dano

estrutural directo do sistema nervoso. Exemplo: Síndrome Trousseau 11,12,

consequência da hipercoagulação associada à neoplasia, que pode conduzir a enfarte

cerebral por oclusão arterial ou venosa; infecções oportunistas decorrentes da

imunosupressão provocada pela neoplasia ou pelo tratamento desta, causando

leucoencefalopatia multifocal progressiva13.


14

3. A síndrome paraneoplásica afecta directamente o sistema nervoso sem envolvimento

de outros órgãos.

2.1 Achados Clínicos:

Os sintomas e o curso das síndromes neurológicas paraneoplásicas variam de acordo com as

síndromes paraneoplásicas específicas, mas existem princípios gerais verificam-se em todas:

o A maioria destas síndromes inicia-se de forma aguda ou subaguda, progredindo durante

semanas a meses, com posterior estabilização. Síndromes que se caracterizam por

exacerbações e remissões ou que progridem lentamente durante meses a anos são menos

prováveis de serem paraneoplásicas.

o A maioria ocorre em pacientes sem neoplasia previamente conhecida. O cancro pode ser

de pequenas dimensões ou indetectável até ao início da síndrome neurológica. Os

sintomas neurológicos que se desenvolvem em pacientes que já apresentam doença

metastática são, na maioria das vezes, causados pelas metástases e não por uma síndrome

paraneoplásica.

o A maioria das SPN causa severas alterações neurológicas. Sintomas intermediários, como

neuropatia periférica apenas com parestesias nas extremidades inferiores ou desordens de

desequilíbrio na marcha, não são considerados como paraneoplásicos.

o As SPN envolvendo o SNC estão muitas vezes associadas à evidência de reacção

inflamatória, ex. pleocitose do líquido cefalorraquidiano (que surge precocemente no

curso da doença neoplásica) e elevação de IgG.

o Várias síndromes são tão sugestivas de síndromes paraneoplásicas que o cancro surge

imediatamente como diagnóstico primário. Contudo, é importante reconhecer que


15

anormalidades clínicas, laboratoriais e patológicas idênticas podem ocorrer em pacientes

sem neoplasia associada.

o Muitas SPN são acompanhadas no soro e no líquido cefalorraquidiano de auto-anticorpos

contra os antigénios neurais, que são também expressos no tumor do paciente. Estes auto-

anticorpos, por vezes, definem síndromes clínicas específicas e/ou cancros subjacentes

específicos.

2.2 Abordagem Clínica:

Perante um paciente que apresente uma síndrome paraneoplásica clássica, ou que apresente

uma incapacidade neurológica subaguda que não é explicada pelo exame objectivo ou pelos

exames laboratoriais convencionais, deve suspeitar-se de uma síndrome paraneoplásica.

Dependendo do deficit neurológico, a ressonância magnética, a análise do líquido

cefalorraquidiano, os testes electrodiagnósticos e a medição sérica de anticorpos

paraneoplásicos devem ser realizados. A presença de anticorpos paraneoplásicos é um forte

indicador de estarmos perante uma síndrome paraneoplásica.

Um recente estudo descrito revelou a presença de anticorpos antineurais em apenas 553

pacientes (<1%) numa série de 60.000 pacientes rastreados, na pesquisa de síndromes

paraneoplásicas4.

Na presença de uma síndrome paraneoplásica clássica com anticorpos paraneoplásicos, no

soro, a pesquisa de uma neoplasia subjacente é mandatária, através da tomografia

computorizada (TC) e da tomografia com emissão positrões (PET) utilizando

fluorodeoxiglicose radiomarcada como marcador. O exame diagnóstico complementar mais

sensível é a PET, e a sua associação com a TC aumenta a sensibilidade diagnóstica5,14. Se


16

nenhuma neoplasia for encontrada, o paciente deve ser monitorizado atentamente e os exames

repetidos em intervalos frequentes, até que surjam evidências claras de cancro. O facto de não

serem encontradas evidências de cancro não significa peremptoriamente que a síndrome não é

paraneoplásica. O tumor pode ser demasiado pequeno para ser detectado, ou em situações

raras, o tumor pode desaparecer quando a síndrome paraneoplásica se desenvolve15.

Num paciente com cancro conhecido, uma pesquisa atenta deve ser feita para causas não-

paraneoplásicas para os deficits do sistema nervoso. As metástases são a causa mais comum

desses deficits. A pesquisa de metástases no cérebro, na espinhal medula e nas leptomeninges

deve ser realizada recorrendo a exames de imagem bem como a análise do líquido

cefalorraquidiano. Contudo, se o paciente apresentar sintomatologia clássica e anticorpos

paraneoplásicos positivos, os sintomas podem ser causados pela síndrome paraneoplásica.

A conduta diagnóstica tem por objectivo a confirmação da existência da síndrome

paraneoplásica e a consequente identificação do tumor. Com objectivo de se afastar presença

de metástases ou diagnósticos alternativos, torna-se necessária requisição de marcadores

tumorais no sangue (CA-125), imunoelectroforese de proteínas séricas e urinárias,

mensuração de anticorpos “específicos” (anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-TR, e anti-NM),

exame do LCR, e estudos de imagem.16


17

CCrriittéérriiooss ddee DDiiaaggnnóóssttiiccoo ddaass SSíínnddrroommeess NNeeuurroollóóggiiccaass PPaarraanneeoopplláássiiccaass

((SSPPNN))

Define SPN

1. Síndrome clássica e cancro que se desenvolve com do diagnóstico de desordem

neurológico, no período de 5 anos subsequentes.

2. Síndrome não clássica que resolve ou melhor significativamente depois do

tratamento anti neoplásico sem concomitante imunoterapia, informando que a

síndrome não é susceptível a remissão espontânea.

3. Síndrome não clássica com anticorpos onconeurais (bem caracterizados/ou não)

e neoplasia que se desenvolve num período de 5 anos a partir do diagnóstico de

desordem neurológica.

4. Síndrome neurológica (clássica ou não) com anticorpos onconeurais bem

caracterizados (anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2, anti-Ri, anti-Ma2, ou anti-

amphiphysin) e sem cancro.

Possível SPN

1. Síndrome clássica, sem anticorpos onconeurais, sem cancro mas com alto risco

de tumor subjacente.

2. Síndrome neurológica (clássica ou não) com anticorpos onconeurais

parcialmente caracterizados e sem neoplasia.

3. Síndrome não-clássica, sem anticorpos onconeurais, e cancro presente dentro de

2 anos após o diagnóstico.

Fonte: J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:1135-1140, 2004.

Tabela 2


18

3. Complicações Neurológicas do Cancro do Pulmão

Complicações Neurológicas do Cancro do Pulmão Invasão directa do tumor primário

· Plexopatia Braquial

· Síndrome de Horner

Complicações da doença metastática

· Metástases Cerebrais

· Metástases da Base do Crânio

· Compressão Epidural da Medula Espinhal

· Metástases Intramedulares

· Metástases Leptomeningeais

Síndromes Paraneoplásicas

I. Síndromes endócrinas

· Hipercalcémia Humoral Maligna

II. Síndromes neurológicas

· Encefalomielite (anti-Hu, anticorpos anti-CV2)

· Síndrome Cerebelar

· Retinopatia associada ao cancro (anticorpos anti-revestimento)

· Neuropatia Autonómica

· Síndrome Stiffman (anticorpos anti-anfifisina)

· Neuropatia Sensorial

· Neuromiotonia (síndrome Isaac)

· Síndrome miasténica Lambert Eaton (anticorpos anti-canais de cálcio voltagem-

dependentes)

· Poliomiosite/Dermatomiosite

· Miopatia Necrosante Aguda

Doença Cerebrovascular Complicações relacionadas com a terapia

· Neuropatias Periféricas associadas a Docetaxel, Cisplatina, Navelbine

Tabela 3


19

3.1 Invasão directa do tumor primário

3.1.1 Plexopatia e compressão periférica neural

Os tumores apicais do

pulmão (Pancoast)

acomodam se na proximidade

da raiz dos nervos C8 e T1 e

do plexo braquial (Fig.3),

com a compressão destas

raízes produzindo dor

neuropática envolvendo o

membro superior.

Eventualmente, pode surgir entorpecimento e formigueiros na distribuição sensitiva do nervo

ulnar na mão, bem como fraqueza dos músculos intrínsecos da mão. Se o tumor cresce sem

ser diagnosticado pode desenvolver-se panplexopatia, síndrome de Horner (envolvimento da

cadeia simpática, que se traduz no quadro clínico de enoftalmia, ptose, miose e perda

ipsolateral da sudorese) e compressão epidural da medula espinhal (a partir do crescimento

medial no sentido da medula espinhal). 17

O diagnóstico é usualmente feito pela realização de ressonância magnética (RM) ou

tomografia computorizada (TC) do plexo braquial.

Frequentemente, a radioterapia alivia a dor e interrompe o crescimento posterior do tumor

assim como da progressão da neurológica.17

Raízes

Divisões

Cordões

Ramos

Fig.3 Plexo Braquial

Fonte: http://www.fma.org.mx/Portals/0/educacion/pac/ARDP/plexo_braquial/Image3.gif


20

Outras duas síndromes de compressão neurológica observadas no cancro do pulmão resultam

da compressão do nervo laríngeo recorrente e do nervo vago intratorácico. A compressão do

nervo laríngeo recorrente, ramo do nervo vago, por invasão tumoral directa ou crescimento

dos nódulos linfáticos traduz-se em rouquidão e paralisia das cordas vocais. Quanto à

compressão intratorácica do nervo vago, esta ocasionalmente produz dor em torno da orelha

ipsilateral.17 A terapêutica antineoplásica pode estabilizar e até mesmo melhorar estes

sintomas.18

3.2 Complicações da Doença Metastática

3.2.1 Metástases Cerebrais:

Metástases cerebrais são lesões cerebrais com origem em tumores de tecidos não pertencentes

ao sistema nervoso, que o atingem secundariamente através da implantação de grupos

celulares transportados pelo sangue ou por continuidade quando os tumores se localizam nas

proximidades dos envoltórios do sistema nervoso.

As metástases intracranianas são as complicações neurológicas mais comuns do cancro

sistémico. As metástases podem envolver o cérebro, os nervos cranianos, os vasos

sanguíneos, os seios da dura, a dura-máter, as leptomeninges e as tábuas ósseas do crânio.

Embora o aparecimento de metástases no sistema nervoso condicione um pior prognóstico, os

avanços no tratamento clínico com rádio e quimioterapia, bem como na cirurgia têm feito o

possível para reverter muitos dos sintomas dos pacientes, permitindo-lhes uma vida mais

longa e com melhor qualidade de vida.

Até o presente momento, a incidência aproximada de metástases em pacientes com cancro


21

sistémico é estimada em 20 a 40% no sistema nervoso.

No cérebro, as metástases são mais comummente encontradas na área de junção da substância

branca com a substância cinzenta, sendo a predominância dessa localização explicada pela

mudança de calibre dos vasos sanguíneos que diminuem nesse ponto, fazendo com que os

êmbolos de células tumorais sejam ai retidos. Em consequência disto, aproximadamente 80%

das metástases cerebrais são localizadas nos hemisférios cerebrais, 15% no cerebelo e 5% no

tronco cerebral.

A forma de apresentação mais comum nas metástases cerebrais é dor de cabeça, fraqueza de

um dos lados do corpo, mudança de comportamento, convulsões, ataxia e afasia.

O diagnóstico é feito com relativa facilidade usando-se tomografia computadorizada ou

ressonância nuclear magnética.

O tratamento deve ser adequado caso a caso. As metástases poderão ser únicas e passíveis de

cirurgias e tratamento radioquimioterapêutico (se o tecido for sensível a esses meios), ou

serem múltiplas impedindo a cirurgia, confinando o tratamento somente a radiação ou

quimioterapia. Mas em qualquer dos casos, deve ter se a certeza do tipo histológico do tumor,

fazendo pelo menos uma biopsia.

No caso de metástases múltiplas nas leptomeninges o diagnóstico é muito mais difícil em

virtude do tamanho reduzido das mesmas. Estas não irão aparecer nos exames de imagem

como TC e RMN, sendo então necessário fazer punções lombares repetidas e concentrar as

células do liquidocefalorraquidiano com o intuito de aumentar a probabilidade de se encontrar

células neoplásicas.


22

Pacientes com metástases cerebrais podem ser assintomáticos ou ter sintomas não focais,

como cefaleias, náuseas, vómitos, tonturas ou, então sintomas focais de hemiparésias, deficit

de nervos cranianos ou perda de campo visual.19

O cancro do pulmão é responsável por 39% a 49% de todas a metástases cerebrais 20,21, e

desta percentagem o carcinoma de não pequenas células do pulmão é responsável por cerca de

2/3. As metástases são diagnosticadas no decurso da doença em 20% dos pacientes com

CNPCP, número que aumenta para 40% quando diagnosticadas na autópsia.22 Não existem

características clínicas particulares que as distingam das metástases de outras etiologias,

apesar do cancro do pulmão ser uma importante causa de hemorragia das metástases

cerebrais.

No carcinoma de pequenas células do pulmão, as metástases estão presentes em 10% dos

pacientes no momento do diagnóstico.19 Estas metástases são quase sempre múltiplas e tem

tendência a ser extremamente radiosensíveis, pelo que a radioterapia surge como tratamento

inicial e com alta taxa de sucesso.17

Outras complicações da doença metastática consistem em metástases ósseas com dor e

fracturas patológicas; invasão da medula óssea com citopenias ou leucoeritroblastose;

metástases hepáticas que causam disfunção hepática, obstrução biliar, anorexia e dor;

metástases nos gânglios linfáticos na região supraclavicular e ocasionalmente nas axilas e

virilhas; e síndromes da compressão espinhal em decorrência de metástases epidurais ou

ósseas. São também comuns metástases supra-renais, mas com rara tradução em insuficiência

supra-renal.19


23

4. Síndromes Paraneoplásicas no contexto de Neoplasia Pulmonar

4.1. Síndromes endócrinas:

As síndromes paraneoplásicas causadas pela produção de hormonas polipeptídicas são as

mais frequentemente detectadas e melhor entendidas. Múltiplas hormonas polipeptídicas são

produzidas pelos carcinomas do pulmão (Tabela 4), em particular pelo carcinoma de pequenas

células do pulmão.

4.1.2. Hipercalcémia Humoral Maligna:

O carcinoma do pulmão é o cancro mais comummente associado a hipercalcémia humoral

maligna.7 Esta é relativamente frequente em pacientes com carcinoma epidermóide,

ocasionalmente ocorre em casos de adenocarcinoma, e raramente é encontrada em pacientes

com carcinoma das pequenas células do pulmão.

A proteína relacionada com a hormona paratiroideia (PTHrP) tem sido identificada com um

importante mediador da hipercalcémia humoral maligna. A PTHrP é homóloga da hormona

paratiroideia, pelo que a primeira mimetiza o comportamento da segunda perante os tecidos

ósseos e renais.7

Ralston et al.23, num estudo desenvolvido em 27 pacientes (24 com cancro do pulmão); 8

deles com hipercalcémia à apresentação da neoplasia, e 3 desenvolveram hipercalcémia

posteriormente com o decorrer da doença, demonstraram que os tumores dos oito pacientes

que apresentavam hipercalcémia inicial positivaram fortemente na pesquisa de PTHrP, e


24

dezassete dos dezanove tumores dos pacientes normocalcémicos também apresentaram

resultados positivos na pesquisa de PTHrP. A evolução bioquímica dos pacientes com

hipercalcémia mostrou características consistentes com a acção da PTHrP no osso e no rim, e

4 dos 19 pacientes normocalcémicos apresentavam valores elevados de AMP cíclico,

sugerindo que a PTHrP pode ser libertada para a circulação nos pacientes normocalcémicos

com cancro, em concentrações muito baixas para causar aumento da concentração do cálcio

no soro.


25

Tabela 4¾Hormonas pépticas produzidas pelos Carcinomas Pulmonares7

Hormona adrenocorticotrópica

Vasopressina

Hormona Paratiroideia

Proteína relacionada com hormona paratiroideia (PTHrP)

Polipeptídeo vasoactivo intestinal

Hormona Estimuladora Melanócitos

Gonadotrofina coriónica humana b

Peptídeo natriurético atrial

Factor a de transformação de crescimento (TGF-a)

Factor b de transformação de crescimento (TGF-b)

Interleucina-1a

Factor de estimulação de colónia por granulócito (G-CSF)

Peptídeo libertador de gastrina

Somatostatina

Hormona de crescimento

Calcitonina

Fisalaemina

Enolase neurónio-especifica

Neurofisina

b Endorfina

Neurotensina

Glucagina


26

4.2. Síndromes Neurológicas:

As síndromes paraneoplásicas que envolvem o SNC são relativamente frequentes no cancro

do pulmão, em particular no carcinoma das pequenas células do pulmão. Vários auto-

anticorpos têm sido identificados no soro dos pacientes com síndromes paraneoplásicas

neurológicas (tabela 5).

4.2.1 Encefalomielite

Encefalomielite Paraneoplásica (EMP) é um distúrbio inflamatório do sistema nervoso central

associado a neoplasias distantes, frequentemente acompanhado de neuropatia sensorial

Síndrome Tumor Anticorpo Encefalomielite e CPCP Anti-Hu Neuropatia Sensorial Degeneração Cerebelar Cancro da mama, Anti-Yo Subaguda ovário, CPCP Retinopatia associada.ao cancro (RAC) CPCP Auto-anticorpos da RAC Síndrome Lambert-Eaton CPCP Anti-VGCC Mioclonus e Opsoclonus Neuroblastoma, Anti-Ri CPCP, cancro da mama Fonte: adaptado Levin KH.: Paraneoplastic neuromuscular syndromes.Neurol Clin. 1997 Aug; 15(3): 597-614.

Tabela 5


27

subaguda. Cerca de 80% dos casos de EMP estão associados a neoplasias brônquicas,

principalmente carcinoma de pequenas células do pulmão. Caracteriza-se por um infiltrado

inflamatório e perda neuronal no hipocampo, no tronco cerebral, na medula espinhal e nos

gânglios das raízes dorsais. O quadro clínico é heterogéneo, podendo apresentar-se como

encafalomielite límbica, degeneração cerebelar, mielopatia e neuropatia sensorial subaguda. A

encefalite límbica constitui uma apresentação atípica da síndrome paraneoplásica, que pode

cursar com convulsões.

Abel C.G. et al.24 descreveram um caso clínico de uma mulher de 69 anos que desenvolveu

uma manifestação neurológica infrequente de encefalite límbica como sintoma de

apresentação de um carcinoma pulmonar de pequenas células. Foi avaliada por status

epilepticus parcial não convulsivo e perturbações neuropsiquiátricas. A radiografia e

tomografia computorizada do tórax mostraram linfadenopatia do mediastino e nódulos

pulmonares. Subsequentemente, diagnosticou-se cancro do pulmão de pequenas células por

biopsia do nódulo pulmonar. O estudo do líquido cefalorraquidiano foi normal. O

electroencefalograma crítico mostrou registo ictal, enquanto o electroencefalograma

intercrítico e a ressonância magnética sugeriram uma disfunção temporo-límbica A

determinação de anticorpos anti-Hu foi negativa. Os sintomas neuropsiquiátricos melhoraram

significativamente após quimioterapia sistémica e radioterapia adjuvante. Os estudos seriais

de controlo por ressonância magnética (RM) não revelaram metástases após 3 e 6 meses do

diagnóstico do cancro.

A EL pode representar uma manifestação inicial de cancro do pulmão. Considera-se a

encefalite límbica paraneoplásica um efeito remoto, frequentemente associado a anticorpos

antineuronais (anti-Hu) e CPCP.


28

Concluindo, o status epilepticus pode ser uma forma precoce de apresentação de encefalite

límbica e a ausência de anticorpos anti-Hu não exclui a presença de uma neoplasia subjacente

do pulmão em doentes com diagnóstico clínico de encefalite límbica. O reconhecimento do

espectro clínico de apresentação desta entidade e o tratamento precoce do tumor primário

oferecem a melhor possibilidade de melhoria em doentes com tumor do pulmão e encefalite

límbica.24

4.2.2 Degeneração Cerebelar:

A Degeneração cerebelar caracteriza-se pela presença de sintomas de disfunção cerebelar

(tonturas, alterações visuais, disartria, ataxia), de início subagudo e curso rapidamente

progressivo, levando eventualmente à estabilização, deixando o paciente incapacitado por

uma síndrome pancerebelar. A intensidade dos sintomas varia entre os pacientes, mas é

relativamente constante entre pacientes com o mesmo tipo de tumor e/ou o mesmo tipo de

anticorpos anti-neuronais no soro e/ou LCR.25

Pode ser associada com qualquer tipo de cancro, porém o mais comum é o cancro pulmonar,

particularmente o carcinoma de pequenas células. Podendo também estar associado ao cancro

do ovário ou uterino e aos linfomas (particularmente ao de Hodgkin’s).

Os sintomas neurológicos normalmente precedem na sua maioria o diagnóstico do cancro nos

pacientes, e estes procuram um médico pelos sintomas neurológicos.

Histopatologicamente, verifica-se destruição quase completa das células de Purkinje e

astrogliose, podendo haver alterações desmielinizantes no cerebelo e colunas posteriores da

medula.25

Tipicamente, a doença inicia com alguma descoordenação para caminhar evoluindo

rapidamente por semanas ou meses com ataxia progressiva para caminhar, descoordenação


29

dos braços, pernas e tronco, disartria e frequentemente movimentos irregulares nos olhos.

Após alguns meses a doença atinge o seu pico e então estabiliza. A esse tempo a maioria dos

pacientes não pode caminhar sem serem ajudados e inclusive não se conseguem sentar

sozinhos, não conseguem escrever, não são independentes para comer e a fala é bastante

difícil.

4.2.3 Retinopatia associada ao cancro:

A Retinopatia associada ao cancro é caracterizada por uma rápida perda da visão binocular,

resultante da degeneração dos fotoreceptores. Esta síndrome paraneoplásica ocorre

predominantemente nos pacientes com carcinoma das pequenas células do pulmão7,26, porém

é relativamente rara enquanto manifestação clínica inicial do CPCP.26

Kornguth et al. reconheceram a presença, na circulação, de anticorpos contra as células

ganglionares da retina como a base da perda da visão binocular, na retinopatia associada ao

cancro.26

Jacobson et al.7 sugeriram uma tríade clínica constituída por fotossensibilidade, escotoma

periférico com perda do campo visual, e calibre das arteriolas retinianas diminuído, como

patognomónica da retinopatia paraneoplásica.7

Assim como nas outras síndromes paraneoplásicas, esta tríade pode ser a apresentação inicial

da neoplasia, sendo por isso importante a pesquisa minuciosa da possível presença de CPCP.

Devendo ser retido na mente, que carcinomas extrapulmonares de células pequenas podem

ainda apresentar esta síndrome paraneoplásica.26


30

4.2.4. Neuropatia autonómica:

A neuropatia autonómica paraneoplásica é uma complicação relativamente rara da doença

neoplásica, mas encontra-se frequentemente associada com CPCP.26

O paciente apresenta-se com hipotensão postural, não consegue estar de pé, tem dificuldade

em evacuar, existem anormalidades das pupilas e uma bexiga neurogénica. A síndrome é

geralmente progressiva, mas pode estabilizar ou melhorar com o tratamento do tumor que a

está a causar.

Nesta condição, a dismotilidade gastrointestinal severa manifesta-se como pseudo obstrução

intestinal recorrente ou crónica. Como noutras síndromes paraneoplásicas, a presença de

pseudo obstrução pode preceder a evidência clínica de cancro e requer uma distinção entre a

pseudo obstrução idiopática.26

Sodhi et al.27 descreveram um caso clínico de uma mulher de 60 anos com história de um ano

de disfagia, azia, desconforto epigástrico, náuseas, vómitos, distensão abdominal e

obstipação. Apresentava nos antecedentes pessoais, história de tabagismo, 10 cigarros/dia

durante 40 anos. Nenhum diagnóstico foi concluído à altura. Sendo posteriormente prescrito

um tratamento sintomático, durante o qual era reavaliada pelos sintomas persistentes. Sendo

de referir a ausência de perda peso, anorexia e astenia durante o ano seguinte (já sob

terapêutica sintomática). Cerca de um ano depois, a doente apresentava-se com história de 3

semanas de tosse, expectoração, dores torácicas e agravamento dos sintomas iniciais, já

referidos. Após estudo detalhado foi lhe diagnosticado carcinoma pequenas células do

pulmão, já metastizado. A paciente morreu 6 meses após o diagnóstico.


31

4.2.5. Síndrome de Stiff-man:

Síndrome também designada por síndrome de pessoa rígida, que se caracteriza por rigidez

muscular flutuante e progressiva, associada a espasmos musculares doloroso intermitentes por

vezes desencadeados por um ruído repentino ou movimento. Na electromiografia as unidades

motoras, aparentemente normais, apresentam actividade na ausência de contracção voluntária

dos grupos musculares. Não se observando descargas patológicas. Esta condição parece ser

imunomediada, pois anticorpos contra descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) verificam-se

presentes em 60% dos pacientes.28 Esta desordem pode, portanto, ser relacionada com a perda

da inibição GABA-mediada dos neurónios motores no SNC, pois a síntese de GABA requer

GAD.28

Os pacientes com síndrome de pessoa rígida e neoplasia do pulmão apresentam no soro e

LCR um anticorpo que reconhece una proteína sináptica de 128 kDa de peso molecular ¾

anfifisina.29,30

Existem casos clínicos descritos da coexistência de Síndrome Stiff-man e CPCP, bem como

de outros com associação a outras neoplasias malignas.

4.2.6. Neuropatia Subaguda Sensitiva

A neuropatia periférica é a forma mais frequente de desordem neurológica paraneoplásica

associada aos auto-anticorpos nucleares antineurais tipo1 (ANNA-1, anti-Hu).


32

Na sua maior parte, as pessoas que apresentam esta síndrome não tem diagnóstico de cancro

quando procuram um médico.

Os sintomas iniciais são dor e dormência que usualmente começam nas extremidades distais,

porém podem alcançar os braços e/ou a face. Os sintomas evoluem durante dias ou várias

semanas envolvendo os membros, o tronco e algumas vezes a face condicionando uma severa

alteração sensorial. Os reflexos profundos desaparecem, mas a função motora é preservada. O

líquido cefalorraquiano é tipicamente inflamatório. A electromiografia é frequentemente

normal e os potenciais de acção dos nervos são frequentemente baixos ou ausentes.

4.2.7. Neuromiotonia:

A Neuromiotonia é uma desordem caracterizada por uma actividade motora involuntária

excessiva com actividade contínua das fibras musculares. Ocasionalmente encontra-se

associada a neoplasias malignas, em particular cancro do pulmão e do timo.28

É caracterizada, electromiograficamente, por descargas únicas ou múltiplas na unidade

motora. Os pacientes descrevem rigidez e cãibras multifocais ou difusas, que em alguns

doentes se traduzem em incapacidade física marcada. Alguns pacientes demonstram

associações imunológicas. A neuromiotonia pode sobrepor-se clínica e

electrofisiologicamente à mioquimia, outra forma de actividade contínua das fibras

musculares caracterizada pela actividade muscular contínua involuntária (mioquímia clínica),

atraso do relaxamento muscular, rigidez e aumento da sudorese31, mas sem neoplasia

associada.


33

4.2.8. Síndrome Miasténica Lambert Eaton:

A Síndrome Lambert-Eaton (SLE) caracteriza-se por fraqueza muscular e fadiga pronunciada

na cintura pélvica e na musculatura proximal dos membros inferiores, bem como uma

marcada dificuldade em subir escadas ou em levantar-se de uma cadeira. A disfunção nervosa

autonómica, em especial secura da boca, obstipação, retenção urinária e impotência, são

observadas maioria dos casos.32,33 Por outro lado, a hipotensão postural é rara.33

Na SLE os reflexos tendinosos, ao contrário da Miastenia Gravis, encontram-se diminuídos

ou ausentes, mas respondem a activação tónica.32,34 Na estimulação repetida dos nervos

observa-se o incremento da resposta, padrão que é oposto ao da Miastenia Gravis. O primeiro

potencial evocado é de baixa amplitude, porém com velocidades de estimulação acima de

10Hz ocorre um grande aumento na amplitude do potencial, resposta que resulta da facilitação

da libertação do neurotransmissor em elevadas frequências de estimulação.33

A imunidade humoral desempenha um importante papel patogénico na SLE.35 Estudos

sugeriram que auto-anticorpos IgG inibem a libertação da acetilcolina através do bloqueio

funcional dos canais de cálcio dependentes da voltagem pré-sinápticos no neurónio motor

terminal.36 Enquanto o número de vesículas de acetilcolina pré-sinápticas e o seu conteúdo se

mantém normal, a libertação de acetilcolina é reduzida porque o influxo de cálcio é

dificultado nas junções neuromusculares.34

Os auto-anticorpos parecem também induzir o excesso de produção de acetilcolinesterase,

com adicional redução da activação muscular após a despolarização da junção

neuromuscular.37,38

Estudos anteriores sugeriram que o tempo médio entre o início dos sintomas de fraqueza e o

diagnóstico de um processo maligno é cerca de 10 meses.32


34

Apesar de ser amplamente aceite que a imunossupressão e o tratamento agressivo do processo

maligno têm uma acção benéfica, existem poucos estudos da relação entre a resposta do tumor

e a melhoria da síndrome.39 A resolução dos deficits neurológicos verificou-se nos pacientes

com carcinoma das pequenas células do pulmão sujeitos a tratamento com quimioterapia

combinada.39

Os tumores pulmonares usualmente associados à SLE são o carcinoma das células pequenas,

o carcinoma epidermóide e o adenocarcinoma (diagnóstico histológico). Contudo pode ainda

surgir noutros tipos histológicos.

Demirer et al39 descreveram o caso clínico de uma mulher de 66 anos, com historial de

tabagismo (100 maços/ano), sem astenia, anorexia ou perda de peso, que apresentava sinais

clínicos de Miastenia Lambert-Eaton, sem evidências de processo neoplásico, após

investigação detalhada. Quinze meses depois, foi detectado carcinoma de células grandes do

pulmão. Após quimioterapia sistémica e radioterapia ocorreu regressão do tumor com

melhoria da função neurológica.

Este caso ilustra a necessidade de investigação periódica detalhada de um processo neoplásico

oculto, em pacientes que apresentem esta síndrome, e apoia a associação dos processos

neoplásicos pulmonares com a SLE.

4.2.9. Polimiosite e Dermatomiosite:

A dermatomiosite inclui um grupo heterogéneo de doenças inflamatórias que afecta a pele e

os músculos esqueléticos.40 O quadro clínico clássico é definido por comprometimento


35

cutâneo característico e fraqueza proximal progressiva, associado ao aumento das enzimas

musculares, assim como uma electromiografia e biopsia muscular sugestivas.44

As manifestações cutâneas incluem o heliotropo (rash de coloração eritemato-violácea com

distribuição simétrica periorbital) e as pápulas de Gottron (pápulas ou máculas violáceas

dispostas nas superfícies extensoras das articulações metacarpofalangianas e interfalangianas

proximais e distais). Outras manifestações como as mãos de mecânico ou o rash cutâneo em

"V" na região anterior e posterior do tórax podem estar presentes.41,42,43 A biopsia de pele

pode mostrar inflamação crónica perivascular e perianexial com depósitos de mucina44 e

células CD4+ podem ser encontradas na derme.43

Suspeita-se de comprometimento muscular diante do relato de uma fraqueza simétrica,

proximal e progressiva, manifestando-se como uma incapacidade de subir escadas ou elevar

os braços.42,43,45 As enzimas musculares geralmente estão elevadas, sendo a mais específica a

creatinoquinase, a qual guarda relação com a gravidade da doença.43 Com a evolução, é

comum a presença de disfagia e disfonia pelo comprometimento da musculatura estriada da

faringe e do esófago proximal, o que denota um pior prognóstico pela maior incidência de

complicações broncoaspirativas.42,43 Na biopsia muscular encontra-se um infiltrado

inflamatório perto dos vasos, das fibras musculares, bem como e atrofia das fibras na periferia

dos fascículos.43

A pesquisa de auto-anticorpos mostra um FAN geralmente positivo, porém o resultado não

guarda relação com o diagnóstico ou o prognóstico.43 O anti-Mi2 é específico para

dermatomiosite, porém pouco sensível (positivo em 25% dos casos). 40,43

A associação da dermatomiosite com a neoplasia é conhecida, porém ainda pouco

compreendida.45-48 A neoplasia pode preceder a miosite, surgir conjuntamente ou ser


36

diagnosticada após a sua manifestação clínica, com maior frequência nos três primeiros anos

após o diagnóstico.41,45,47-50 Em alguns casos, a dermatomiosite segue o curso clínico da

neoplasia subjacente, sendo que ambas se manifestam conjuntamente e a primeira melhora

com o tratamento da segunda, o que sugere uma associação paraneoplásica entre

ambas.40,42,45,46,49,50 A pesquisa de uma neoplasia oculta deve fazer parte da investigação de

todo paciente com diagnóstico de dermatomiosite.45,47

Numa análise retrospectiva de 618 pacientes com diagnóstico de dermatomiosite foram

relatados 198 cancros (32% dos pacientes), sendo que em 83 (7%) dos pacientes o diagnóstico

das duas doenças foi feito concomitantemente.49 A investigação de uma possível neoplasia

deve ser direccionada segundo a epidemiologia local, os factores de risco, a idade (maior risco

acima dos 50 anos) e o sexo.42,45,47,48

Num trabalho que estudou 153 casos de cancro de pulmão associado a doença do tecido

conectivo, 21 (13%) tinham dermatomiosite e 3 (2%) polimiosite. Na análise epidemiológica

do grupo em questão observou-se um predomínio de homens (79%) com idade média de 57

anos. Quanto ao tipo histológico, houve uma maior prevalência de carcinoma de pequenas

células (29%) e carcinoma epidermóide (20%), sendo que somente 8,3% dos cancros

relatados eram adenocarcinoma.47,48 Na maioria dos pacientes, a dermatomiosite ou a

polimiosite foi diagnosticada um pouco antes ou conjuntamente com o cancro do pulmão.48


37

Conclusões:

Perante o facto inquestionável do carcinoma do pulmão ter vindo a aumentar, principalmente

nos países mais industrializados, devido a factores de ordem socioeconómica e cultural, esta

patologia impõe-se indubitavelmente com uma forte magnitude no contexto médico actual.

Assim sendo e dado o facto desta neoplasia maligna se caracterizar pelo seu diagnóstico

tardio e de se perspectivar em respostas terapêuticas bastante limitadas, o conhecimento das

síndromes paraneoplásicas poderá ser mais uma “arma” do pensamento médico que permita

um grau de suspeição relativamente elevado. Aumenta-se assim a possibilidade de um

diagnóstico precoce, com a detecção da doença na fase assintomática, ainda com

ressecabilidade do tumor e ausência de metastização a distância, o que se poderá associar a

um aumento da esperança de vida e a uma maior oportunidade de cura.

Na prática, mediante uma síndrome paraneoplásica, o diagnóstico correcto depende de alto

grau de suspeição por parte do médico, além do conhecimento de suas manifestações clínicas

e dos tumores tipicamente a elas associadas. Por anteceder o diagnóstico da neoplasia, a sua

importância reside na oportunidade de identificar e tratar precocemente o tumor, que muitas

vezes é pequeno e escapa à detecção mesmo após avaliações clínicas repetidas.

As síndromes paraneoplásicas neuromusculares representam uma minoria das situações do

foro neurológico surgidas em doentes oncológicos. A causa mais frequente de sintomas e

sinais neurológicos em doentes cancerosos é devida ao efeito de metástases do tumor

primitivo.

Quando relacionados com o carcinoma brônquico, em mais de metade dos casos, os sintomas


38

neurológicos precedem em vários meses as manifestações respiratórias. Em 35% dos casos

precede as manifestações radiológicas.

Contrariamente ao que acontece com outras síndromes paraneoplásicas, a sintomatologia

regride de forma diminuta com a remissão completa do tumor.52

A fisiopatologia não está ainda bem esclarecida, mas a grande maioria dos estudos recentes,

apontam para mecanismos auto-imunes. Outras síndromes poderão ser explicados pela

secreção de peptídeos cerebrais.

A Degeneração Cerebelosa Subaguda é, de entre as alterações paraneoplásicas do SNC, a

mais comum.

Além das já referidas, existem ainda muitas outras situações clínicas enquadradas nas

síndromes neuromusculares, sendo de referir a Mielopatia Necrotizante Aguda, a Esclerose

Lateral Amiotrófica, a Miastemia Gravis, a Miopatia Caquéctica, a Miopatia Endócrina e

Metabólica, entre outras.

Do ponto de vista neurológico, o diagnóstico da SPN é difícil porque o quadro clínico

apresenta-se de forma inespecífica, não havendo um padrão típico, e os sintomas neurológicos

ocorrem alguns meses antes da manifestação clínica do cancro.

Contudo, a detecção dos auto-anticorpos que reagem, quer com os antigénios neurais, quer

com as células tumorais, podem direccionar a pesquisa de um processo maligno subjacente e

ajudar a estabelecer o diagnóstico clínico correcto, sendo que a presença de qualquer um

destes anticorpos implica a pesquisa minuciosa com o intuito de localizar uma neoplasia

subjacente (oculta ou não).

É de salientar, por fim, que esta revisão teve como finalidade rever algumas das Síndromes

Paraneoplásicas associadas ao Carcinoma do Pulmão, as consideradas major pela sua


39

frequência e repercussões, não tendo a pretensão de abranger todas, pela sua multiplicidade e

raridade, o que tornaria esta revisão impraticável. Sabendo que muitas outras serão melhor

estudadas no futuro, esta revisão pretende sobretudo sublinhar a importância das referenciadas

já conhecidas, para que estejam presentes no pensamento médico, na esperança de que uma

vez perante as mesmas, o diagnóstico diferencial mais facilmente perspectivado.


40

Referências:

1. Schottenfeld D, Searle JG (2005) The etiology and epidemiology of lung cancer. In Lung

Cancer. Principles and Practice. Lippincort Williams & Wilkins; 1: 3-24.

2. Parente, B., Queiroga H, Teixeira, E et al (2007) Estudo epidemiológico do cancro do

pulmão em Portugal nos anos de 2000/2002. Rev Port Pneumol, vol.13, no.2, 255-265.

3. John WJ, Foon KA, Patchell RA (1997) Paraneoplastic syndromes. In: Cancer, principles

and practice of oncology, 5th ed, VTJ De Vita, S Hellman, SA Rosenberg (eds), 2397-2422,

Lippingcott-Raven Publishers, Philadelphia, PA.

4. Pittock SJ, Kryzer TJ, Lennon VA.(2004) Paraneoplastic antibodies coexist and predict

cancer, not neurological syndrome. Ann Neurol 56:715-719.

5. Rees JH, Hain SF, Johnson MR, et al (2001) The role of [(18) F] fluoro-2-deoxyglucose-

PET scanning in the diagnosis of paraneoplastic neurological disorders. Brain 124:2223-2231.

6. Wilkinson PC, Zeromski J (1965) Immunofluorescent detection of antibodies against

neurons in sensory carcinomatous neuropathy. Brain, 88: 529-538.

7. Richardson GE, Johnson BE (1992) Paraneoplastic syndromes in lung cancer. Curr Opin

Oncol.; 4(2):323-33.

8. Matsen SL, Yeo CJ, Hruban RH, et al (2005) Hypercalcemia and pancreatic endocrine

neoplasia with elevated PTH-rP: Reporto f two new cases and subject review. J Gastrointest

Surg 9:270.

9. Terzolo M, Reimondo G, Ali A, et al (2001) Ectopic ACTH syndrome: Molecular bases

and clinical heterogeneity. Ann Oncol 12:S83-S87, (suppl 2).


41

10. Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al (2005) Cushing’s syndrome due to ectopic corticotrophin

secretion: Twenty years’ experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol

Metab 90:4955-4962.

11. Cestari DM, Weine DM, Panageas KS, et al (2004) Stroke in patients with cancer –

Incidence and etiology. Neurology 62:20025-2030.

12. Goad KE, Gralnick HR (1996) Coagulation disorders in cancer. Hematol Oncol Clin

Norterh Am 10:457-484.

13. Weber T, Weber F, Petry H, et al (2001) Immune response in progressive multifocal

leukoencephalomyelitis: An overview. J Neurovirol 7:311-317.

14. Linke R, Schroeder M, Helmberger T, et al (2004) Antibody-positive paraneoplastic

neurologic syndromes: Value of CT and PET for tumor diagnosis. Neurology 63:282-286

15. Darnell RB, DeAngelis LM (1993) Regression of small-cell lung carcinoma in patients

with paraneoplastic neuronal antibodies. Lancet 341:21-22.

16. Coppens T, Van den Bergh P, Duprez TJ, Jeanjean A, De Ridder F, Sindic CJ (2006)

Paraneoplastic rhombencephalitis and brachial plexopathy in two cases of amphiphysin auto-

immunity. Eur Neurol.; 55(2):80-3.

17. Wen PY, Schiff D (2003) Neurologic complications of solid tumors.Neurol Clin.

21(1):107-40, viii.

18. Schiff D, Wen PY (2002) Cancer neurology in clinical practice. Totowa: Humana Press,

295-308.

19. Uehara C; Jamnik S & Santoro IL (1998) Câncer de pulmão. Medicina, Ribeirão Preto,

31: 266-276.

20. Delattre JY, Krol G, Thaler HT, et al (1988) Distribution of brain metastases. Arch

Neurol; 45:741-4.


42

21. Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, et al (1996) Brain metastases histology,

multiplicity, surgery and survival. Cancer; 78:1781-8.

22. Postmus PE, Smit EF (1999) Chemotherapy for brain metastases of lung cancer: a review.

Ann Oncol; 10:753-9.

23. Ralston SH, Danks J, Hayman J, Fraser WD, Stewart CS, Martin TJ (1991) Paratyroide

hormone-related protein of malignangy: immunohistochemical and biochemical studies in

normocalcemic and hypercalcemic patients with cancer. J Clin Pathol, 44:472-476.

24. Abel CG, Kochen S, Cirio JJ, Sica REP (2001) Status epilepticus não convulsivo como

forma de apresentação da encefalite límbica, Rev Neurol; 32:734-737.

25. Verschuuren J, Dalmau J (1998) Paraneoplastic disorders. In Antel J, Birnbaum G,

Hartung H-P (eds). Malden: Blackwell Science, 148-171.

26. Schiller JH, Jones JC (1993) Paraneoplastic syndromes associated with lung cancer. Curr

Opin Oncol.; 5(2):335-42.

27. Sodhi N, Camilleri M, Camoriano JK, Low PA, Fealey RD, Perry MC (1989) Autonomic

function and motility in intestinal pseudoobstruction caused by paraneoplastic syndrome. Dig

Dis Sci.; 34(12):1937-42.

28. Levin KH (1997) Paraneoplastic neuromuscular syndromes.Neurol Clin. Aug; 15(3):597-

614.

29. Forsyth PA, Dalmau J, Gruas F, Cwik V, Rosenblum MK, Posner JB (1997) Motor

neuron syndromes in cancer patients. Ann Neurol; 41: 722-730.

30. Graus F, Bonaventrua I, Uchuya M, et al (1994) Indolent anti-Hu-associated

paraneoplastic sensory neuropathy. Neurology; 44: 2.258-2.261.

31. Scola, Rosana Hermínia, et al (1999) Síndrome de Isaacs: relato de três casos. Arq. Neuro-

Psiquiatr. [online]., v. 57, n. 2A [cited 2009-02-08], pp. 267-272.


43

32. O’Neill JM, NMF, Newsom-Davis J (1988) The Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a

review of 50 cases. Brain; 3:577-596.

33. Levin KH (1997) Paraneoplastic Neuromuscular Syndromes. Neurologic Clinics; 15 (3):

597

34. Pascuzzi RM, Kim YI (1990) Lambert-Eaton syndrome. Semin Neurol; 10:35-40.

35. Lang B, Newsom-Davis J, Wray D, et al (1981) Autoimmune etiology for myasthenic

(Eaton-Lambert) syndrome. Lancet; 1:224-226

36. Leys K, Lang B, Johnston I, et al (1991) Calcium channel autoantibodies in the Lambert-

Eaton myasthenic syndrome. Ann Neurol; 29:307-314.

37. Rowland LP (2000) Merrit's Neurology, 10th.

38. Adams, R.D (1997) Principles of Neurology, 6th.

39. Demirer T, Ravits J, Aboulafia D (1994) Myasthenic (Eaton-Lambert) syndrome

associated with pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma. South Med J. Nov;

87(11):1186-9.

40. Dourmishev LA, Dourmishev AL, Schwartz RA (2002) Dermatomyositis: cutaneous

manifestations of its variants. Int J Dermatol.; 41(10):625-30.

41. Lin JT, Lachmann E (2002) Lambert-eaton myasthenic syndrome: a case report and

review of the literature. J Womens Health (Larchmt).; 11(10):849-55.

42. Callen JP (2000) Dermatomyositis. Lancet.; 355(9197):53-7.

43. Dalakas MC, Hohlfeld R (2003) Polymyositis and dermatomyositis. Lancet.;362(9388):

971-82.

44. Del Pozo J, Almagro M, Martínez W, Yebra-Pimentel MT, García-Silva J, Peña-Penabad

C, et al (2001) Dermatomyositis and mucinosis. Int J Dermatol.; 40(2):120-4.

45. Fam AG (2000) Paraneoplastic rheumatic syndromes. Baillieres Best Pract Res Clin

Rheumatol.; 14(3):515-33.


44

46. Stone SP, Buescher LS (2005) Life-threatening paraneoplastic cutaneous syndromes. Clin

Dermatol.; 23(3):301-6.

47. Yang Y, Fujita J, Tokuda M, Bandoh S, Ishida T (2001) Lung cancer associated with

several connective tissue diseases: with a review of literature. Rheumatol Int.; 21(3):106-11.

48. Fujita J, Tokuda M, Bandoh S, Yang Y, Fukunaga Y, Hojo S, et al (2001) Primary lung

cancer associated with polymyositis/dermatomyositis, with a review of the literature.

Rheumatol Int.; 20(2):81-4.

49. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Airio A, et al (2001)

Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based

study.Lancet.; 357(9250): 96-100.

50. Bohan A, Peter JB (1975) Polymyositis and dermatomyositis (first of two parts). N Engl J

Med.; 292(7):344-7.

51. Santos, AJ et al (2003) Acidente vascular cerebral isquémico após quimioterapia com

cisplatina, etoposide e bleomicina: relato de caso. Arq. Neuro-Psiquiatr. [online]., v. 61, n. 1,

pp. 129-133.

52. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. (2000) Treatment of paraneoplastic

neurological syndromes with antineuronal antibodies (anti-Hu, anti-Yo) with a combination

of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. J Neurol Neurosurg

Psychiatry; 68:479-482.

Documents

MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS COMO FORMA DE … Mestrado... · Desenvolvem-se em menos de 1% dos doentes com neoplasias sistémicas, mais frequentemente neoplasia pulmonar de pequenas