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MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS DA INFECÇÃO VIH
Hospital S. António dos Capuchos, CHLC Serviço de Neurologia
Lisboa, 4 Junho de 2012Joana Jacinto Silva – Interna Medicina Interna
Introdução O VIH faz parte da família dos lentivirus:
Embora não sejam neurotrópicos, caracterizam-se pela tendência para causar doença neurológica crónica.
As complicações neurológicas: Ocorrem em mais de 40% dos doentes Forma de apresentação/ doença definidora de SIDA
em 10-20% casos Em 80% das autopsias identificam-se anomalias
neuropatológicas.
Introdução Neuro-invasão precoce
Concomitante com a infecção sistémica
Neurovirulência (todo neuro-eixo) Cérebro, meninges, medula espinal, nervos e
músculos
Expressão clínica em todas as fases da infecção
Apresentação multiforme : Coexistencia de patologias, multiplicidade de
apresentação da mesma doença; Depende de vários factores: estirpe viral,
genética do hospedeiro, grau de imussupressão, história de TAV
Belman, A.L. HIV-1 infection and AIDS. Neurology Clinics, 2002 Nov; 20(4): 983-1011
.
Invasão e Lesão do SNC
Via hematogénea – interior de macrófagos (MѲ) →“Cavalo de Troia”; Virions livres/endocitose (?)
Estirpes Macrofagotrópicas (CCR5 and CCR3 )
Almeida Sergio Monteiro de, Letendre Scott, Ellis Ron. Human immunodeficiency virus and the central nervous system. Braz J Infect Dis 2006 Feb 10(1): 41-50.
Invasão:
Invasão e Lesão do SNC
Capaz de limitar a replicação extensa do VIHAlmeida Sergio Monteiro de, Letendre Scott, Ellis Ron. Human immunodeficiency virus and the central nervous system. Braz J Infect Dis 2006 Feb 10(1): 41-50.
Geralmente, CD4+activados
Acção citotóxica CD8+
Periodo de latência: Infecção latente do SNC - mantida através de céls infectadas do
sistema mono/macrofagocítico (microglia) Localização selectiva no espaço perivascular (MѲ) e no parenquima
encefálico (Mcѳ)
Invasão e Lesão do SNC
↓ CD4+ →→ Diminuição activação CD8 →→Activação macrófagos
Almeida Sergio Monteiro de, Letendre Scott, Ellis Ron. Human immunodeficiency virus and the central nervous system. Braz J Infect Dis 2006 Feb 10(1): 41-50.
Lesão neurológica:
• citocinas neurotóxicas
• stress oxidativo
LESÃO NEURONAL !
Lesão do SNC
Neuropatogenese: Schematic depiction of the role of microglia, macrophages, and cytokines in pathogenesis of CNS HIV manifestations. (Adapted from: Power C, Johnson RT. Neuroimmune and neurovirological aspects of human immunodeficiency virus infection.)
Almeida Sergio Monteiro de, Letendre Scott, Ellis Ron. Human immunodeficiency virus and the central nervous system. Braz J Infect Dis 2006 Feb 10(1): 41-50.
Princípios da neuropatogénse do VIH
A. “Time locking” – Complicações geralmente relacionadas com tempo
de duração da doença e grau de imunossupressão B. “Parallel tracking”
- Co-existência de múltiplas patologias em diferentes partes do SN (cérebro, medula espinal, nervos)
C. “Layering”- Múltiplas complicações na mesma porção do SN
D. “Unmasking”- “Insulto” adicional conduz a descompensação de déficits previamente estáveis
Princípios da neuropatogénse do VIH
• Todo o neuroeixo é afectado
Considerar: Manifestações clínicas Status Imunológico Meios complementares
- Formas de apresentação variada- Diagnóstico difícil
• NOTA: Nem sempre estão relacionadas com VIH !
Sistematizando…Variedade de doenças e manifestações neurológicas
associadas ao VIH…
Grupos nosológicos
Porção do neuro-eixo afectado
Correlação clínico-imunológica
Classificação por grupos nosológicos
Doente VIH +
B
E
C
D
AInfecção VIH – acção directa
Infecções oportunistas
Tumores
Desordens auto-imunes e de reconstituição imunológica
Multifactoriais / iatrogénicas (TAV)
Classificação anatómica
A) Medula Espinhal
B)• Cérebro• Meninges
C) Neuropatias periféricas
A) Patologias da medula espinal
Mielopatia Vacuolar Mielite por CMV Mielite por VZV Linfoma HTLV
B) Patologias do cérebro e menínges
Infecçoes:Meningite AssépticaMeningite CriptocócicaMeningite TuberculosaSifilisMeningite Bacteriana
Tumores:Meningite Linfomatosa (metastática)Menínges
Difuso:Demencia do HIVEncefalite CMV, HSVEncefalite por ToxoplasmaEncefalite por Aspergillus
Focal: ToxoplasmoseLinfomaLEMPTuberculomaCriptococomaEncefalite VZ AVC
Cérebro
C) Neuropatias Periféricas
HIV-associated Peripheral Nervous System Complications NeuroAids ,March 1999, E. A. Wulff and D. M. Simpson
Table 1. Neurologic Complications of HIV and AIDS at Levels of the NeuraxisBrainPrimary HIV and autoimmune• HIV-associated dementia or encephalopathy (children)• Demyelinating syndromes• Parkinsonism and other movement disorders• Sleep disordersNeurologic opportunistic processes• Toxoplasmosis encephalitis, progressive multifocal leukoencephalopathy• Cytomegalovirus and varicella zoster virus encephalitis• Fungal: aspergillus, mucormycosis, histoplasmosis• Bacterial: tuberculosis, syphilis• Neoplasm: primary central nervous system lymphomaMedications• Neuroleptic sensitivityMeningesPrimary HIV and autoimmune• Acute aseptic or chronic meningitisNeurologic opportunistic processes• Cryptococcal meningitis• Bacterial: tuberculosis, syphilis• Neoplasm: lymphomatous meningitisSpinal cordPrimary HIV and autoimmuneNeurologic opportunistic processes• Herpesviruses: varicella zoster virus, cytomegalovirus, Herpes simplex virus• Bacterial: syphilis, tuberculosis• Neoplasm: metastatic lymphoma
Root and plexusNeurologic opportunistic processes• Cytomegalovirus polyradiculitis, syphilis, tuberculosis• Neoplasm: lymphomatous meningitisNervePrimary HIV and autoimmune• Distal symmetrical polyneuropathy• Diffuse infiltrative lymphomatosis syndrome• Acute and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathies• Mononeuritis multiplex• Motor neuron diseaseNeurologic opportunistic processes• Cytomegalovirus mononeuritis multiplex• Varicella zoster virus (multidermatomal)Medications• Nucleosides: didanosine, zalcitabine, stavudine, Dapsone, metronidazole,isoniazid, pyridoxine, vincristineMusclePrimary HIV and autoimmune• Inflammatory myopathyNeurologic opportunistic processes• ToxoplasmosisMedications• Zidovudine, trimethoprim-sulfamethoxazole• Statins
CD4 > 500/mm3 CD4 = 200-500/mm3) CD4 < 200/mm3)
Seroconversão
• Meningite asséptica• Meningoencefalite• S. Desmielinização• Neuropatias pares cranianos e nervos periféricos
Miopatia associada aos anti-retrovirais (AZT) ; meningite assséptica (aguda, recorrente, cronica); perturbações cognitivo-motoras minor; S. linfocitose infiltrativa difusa (DILS); infecções oportunistas; mononeurite multiplex
Demencia do HIVMeningite CriptocócicaToxoplasmoseLEMPMielopatia do HIVCMV- Encefalite - Poliradiculite - Mononeurite Múltipla
Imunodepressão
Correlação clínico-imunológica
Frequente/ os quadros neurológicos não estão VIH relacionados (auto-imune; processo vasculitico)
Correlação clínico-imunológica
(A) CD4+ and viral load over the course of HIV infection. (B) Illnesses specific to stages of HIV-related disease. (Adapted from: Johnson R. Viral infections of the nervous system. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998.)
Métodos diagnósticos
A) AnamneseB) Exame neurológicoC) Exames bioquímicosD) LCRE) Tomografia computadorizadaF) Ressonância magnéticaG) Biopsia cerebral
Condutas Infecção AgudaMielite vacuolarEncefalopatia associada ao VIHAlgumas infecções oportunistas Linfoma primário SNC Lesão central focalNeuropatias PeriféricasS. Reconstituição Imunológica
Infecção aguda
S. Retroviral agudo – presente em até 50% doentes na fase seroconversão (6 semanas) Geralmente semelhante a Sindrome gripal (febre, mialgias, cefaleias)
Alterações do LCR: proteinas ↑; pleocitose linfocitária (doentes sintomáticos e assintomáticos)
Raramente
• Meningite asséptica; Meningoencefalite aguda• S. desmielinizantes : Desmielinização focal do
SNC; Polineuropatia inflamatória desmielinizante aguda (AIDP) ou crónica (CIDP)
• Mononeurite multiplex• Mononeuropatia (pares cranianos VII, X, XII)
Infecção Aguda…Tratar ?
1,000
50,0 00
500,000
1000
100
200
500
CV
CD4
REDUÇÃO CARGA INFECCIOSA AGUDA
• Controle da disseminação• Aquisição competências imunológicas• Limitação actividade inflamatória• Diminuição da imunoactivação intratecal
contínua
Mas… quando parar??
Mielopatia vacuolar Vacuolação não-inflamatória da mielina (+++ corno lateral e posterior) Manifestações:
Progressão subaguda de défices motores e sensitivos (parestesias) Hiperreflexia
Clinicamente e histologicamente idêntica à mielopatia por deficiência severa de vitamina B12 (frequentemente concomitantes)
Tratamento sintomático: Baclofeno; tizanidina Lamotrigina; desipramina Vitamina B12 Auxiliares da marcha
Encefalopatia associada VIH (HIVE)
Resulta da replicação extensa e infiltração a longo-prazo do vírus nos macrófagos e células microgliais do cérebro, causando dano neurológico por mecanismos não totalmente esclarecidos
A.k.a: HIV-1-associated dementia complex (HAD); AIDS Dementia Complex (ADC); HIV encephalitis / HIV Encephalopathy (HIVE); multinucleated giant-cell encephalitis
Se não tratada
Formas severas são muito menos frequentes desde o aparecimento da TAVc
• Prevalência de 5-20%• Incidência anual de 7% após
estabelecimento de SIDA• Doença definidora de SIDA (CDC)
Tipicamente, demência subcortical que se desenvolve ao longo de semanas a meses
Essencialmente é um diagnóstico de exclusão!
Tríade clínica de perturbações motoras, cognitivas e comportamentais
Outras manifestações: cefaleias, convulsões, ataxia, disautonomia (dificuldade na micção urinária, perca da libido sexual, disfunção eréctil)
Encefalopatia associada VIH (HIVE)
Encefalopatia associada VIH (HIVE)
Gravidade da HIVE (Memorial Sloan Kettering Rating Score Clinical Staging System for the HIV-Associated Dementia – Price 1998)
Estadio 0: (normal) função motor e mental normal
Estadio 0.5: (equivoco/subclínico) não há diminuição da capacidade de trabalho ou no desenvolvimento de actividades diárias, modo de andar normal, lentidão nos movimentos oculares e das extremidades
Estadio 1: (médio) capaz de fazer tudo excepto algumas coisas mais exigentes da vida diária ou laboral, pode movimentar-se sem assistência.
Estadio 2: (moderado) capaz de desenvolver actividades básicas mas não consegue trabalhar ou manter actividades diárias, capaz de andar mas pode requerer auxílio.
Estadio 3: (severo) incapacidade intelectual (não consegue seguir as notícias, não consegue manter uma conversa complexa, deficiência psicomotor considerável), instabilidade motor (não consegue andar sem assistência).
Estadio 4: (estadio terminal) a mudez está quase sempre presente. Compreensão social e intelectual num nível rudimentar, paraplegia com incontinência urinária e fecal.
Sintomas e sinais cognitivos e fisiológicos são invariavelmente acompanhados por sinais motores!
• Coadjuvantes:
Maraviroc – CCCR5
Encefalopatia associada VIH (HIVE) - Tratamento
• Terapêutica anti-retroviral
→→ ↓carga viral→→ ↓ actividade viral no SNC
Considerar os fármacos com melhor penetração no SNC (zidovudina-AZT; abacavir; nevirapina)
Nimodipina; OPC 14117; SelegilinaControlo dos factores de risco vascular
• Novos alvos Papel para agentes dopaminérgicos ??
“Scans” (PET; RMN) mostram maiores anomalias nos gânglios basais (? Maior nº microglia) – daí a elevada incidência de sintomas extra-piramidais
Algumas infecções oportunistas – TOXOPLASMOSE CEREBRAL
Principal causa de défice neurológico num doente VIH+ Reactivação da infecção protozoária latente (tb pode afectar
outros órgãos) Manifestações + frequentes:
cefaleias, febre, letargia, déficits focais e convulsões Diagnóstico baseado em estudo imagiológico
TC-CE com contraste Lesões únicas e duvidosas → RNM (diagnóstico diferencial
com linfoma primário SNC→Biópsia Testes sorológicos não são úteis “PCR” no líquor =>promissor Fundoscopia: retinopatia pelo toxoplasma
Algumas infecções oportunistas – TOXOPLASMOSE CEREBRAL
TRATAMENTOFASE AGUDA • 1ª Linha: Pirimetamina+Sulfadiazina
(alternativas: Clindamicina, Trimetropim, Atovaquona, Azitromicina• Folinato de Cálcio• Corticoides ou manitol (SOS)
• Enquanto houver lesões captantes (geralmente 30-40 dias)
FASE DE MANUTENÇÃO
• Pirimetamina + Sulfadiazina(Alternativas: Clindamicina +Pirimetamina; Atovaquona + Pirimetamina ou Sulfadiazina)
• CD4+ > 200 células/mm3 por um período ≥ seis meses + Ausência de sintomas de reactivação + Imagiologia sem actividade
Algumas infecções oportunistas – TOXOPLASMOSE CEREBRAL
Reações adversas: sulfadiazina (rash, febre e prurido), pirimetamina (leucopenia)
Reabilitação física precoce
Agente + frequente: Cryptococcus neoforman Subaguda ou crônica (com ou sem evolvimento sistémico) Manifestações: cefaleia, febre, letargia e coma; pode haver
alguns sinais focais e compromisso dos nervos cranianos!); Sinais meníngeos <20%
Criptococomas =>5-20% dos casos
Algumas infecções oportunistas – MENINGITE CRIPTOCÓCICA
Diagnóstico (no LCR): detecção do antigénio C. neoformans (teste de aglutinação em látex), microscopia direta com tinta china ou exames culturais.
Tratamento: Anfoteracina + Flucitosina (fase aguda); fluconazol (consolidação e profilaxia)
Agente etiológico: Mycobacterium avium-intracellure(+frequente) CD4<100 células/mm3 Clínica: convulsão, alteração do estado mental, febre e sinais
meníngeos Tuberculoma e abscesso em canal medular Diagnóstico: PL, neuro-imagem (TC→ massa única ou múltiplas),
biopsia cerebral
Algumas infecções oportunistas – TUBERCULOSE
Tto. da tuberculose activa tem prioridade clínica !
↓Atrasar inícioTAVc após estabilização (tolerancia: 2
semanas – 2 meses).
Esquemas tratamento similares aos do VIH negativo Fase Inicial: INH + RIF ou RFB + PZA + EMB Fase de Manutenção: INH + RIF ou RFB
Interações:RIF + IPs , RIF + Maraviroc
Algumas infecções oportunistas – TUBERCULOSE
HIV/AIDS treatment and care : Clinical Protocols for the WHO European Region, 2008
Linfoma primário do SNC 1000-4000 mais frequente em VIH+ Não se correlaciona directamente com contagens CD4
(MAS +++ freq. qd CD4<100) Patogénese não esclarecida (mas céls tumorais + para
o EBV) Geralmente - Linfoma Não-Hodgkin células B (+ raro:
Burkitt) Origem no SNC/raramente metástase sistêmica Sintomas são semelhantes ao da neurotoxoplasmose Diagnostico: Neuro-imagem (TC ou RNM)- geral/ lesão
única; mas até 50% pode ser multifocal) * biópsia cerebral →lesões únicas não responsivas ao
tratamento para toxoplasmose
MAU PROGNÓSTICO: sobrevida após diagnóstico entre 3-24 meses
Algoritmo: Lesão central focal
Neuropatias Periféricas
HIV-associated Peripheral Nervous System Complications NeuroAids ,March 1999, E. A. Wulff and D. M. Simpson
Muito frequente em VIH+ (gravidade variável)Patogénese?? – malnutrição e “wasting” nervos periféricos;
neurotoxicidade das citocinas Pode ser secundária a fármacos-ex. AZTEspectro clínico variável: o Parestesias moderadas → → hipersensibilidade e disestesias graveso Descoordenação motora leve → → invalidez completa
PNPS e Miopatia
PNPS e Miopatia
Miopatia: Suspender AZT Se persistente e grave,
curso de corticoide, IGI
PNPS, atenção: D4T, DDI, Zalcitabina Isoniazida, Dapsona Metronidazole DM C arência B12
Neurological Complications of HIV Infection, Justin McArthur, Lancet Neurology, 2005HIV-associated Peripheral Nervous System Complications NeuroAids ,March 1999, E. A. Wulff and D. M. Simpson
Alternativas: Gabapentina Fentanil Transdérmico Lamotrigina Valproato
S. Reconstituição Imunológica
Distúrbio neurológico de novo, ou agravamento de doença neurológica preexistente, após o inicio do TARV, não explicada por toxicidade dos ARV, e acompanhado de aumento dos CD4 e diminuição da CV
Encefalite por ToxoplasmaMeningite por CriptococosTuberculose LEMP
Neurologic immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV/AIDS McCombe et all, Neurology 2009
Recursos
www.hivinsite.com www.clinicaloptions.comwww.nam.org.ukwww.i-base.org.uk www.avert.org.uk www.unaids.com