Marta Llovera Tomas

Grupo de Señalización Celular y ApoptosisDepartamento Ciencias Médicas BásicasUniversitat de Lleida- IRBLleida

Curriculum vitae

Formación académicaTitulación Centro AñoLicenciada en Ciencias Biológicas Universitat de Barcelona 1990Licenciada en Grado Universitat de Barcelona 1992Doctora en Ciencias Biológicas Universitat de Barcelona 1996

Título: Efectes del factor necròtic tumoral- en el recanvi protèic a la rataDirector: Josep M. Argilés Huguet Calificación: ExcelenteDepartamento: Bioquímica y Biología MolecularUniversidad: Universitat de Barcelona

Tesina de Licenciatura

Título: Paper del factor necròtic tumoral- en situacions patològiques associades a pèrdua de massa muscular Director: Josep M. Argilés HuguetCalificación: Apto “cum laude” por unanimidadDepartamento: Bioquímica y Biología MolecularUniversidad: Universitat de Barcelona

Tesis Doctoral

Predoctoral 1990-96 Dept BQ i Bio Mol, UB

Postdoctoral-1 1997-98 VBRC, King’s College London

Postdoctoral-2 1999-2000 INSERM U344, Paris

Postdoctoral-3 2001-actualidad CMB, Universitat de Lleida

Etapas Período Laboratorio

Curriculum vitae

1991-1994 Beca para la Formación de Investigadores, DGR-Generalitat de Catalunya.1991 Ayuda a Proyectos de Iniciación a la Investigación, CIRIT-Generalitat1995 Beca de Colaboración Docente de la Universitat de Barcelona1996 Beca para la investigación de “Fundació August Pi i Sunyer”

Financiación

Titulación Ciclo Asignatura Créditos Teor./Prac.Biologia 1 Bioquímica 6 0/6

Titulación Ciclo Asignatura Créditos Teor./Prac.Biologia 1 Bioquímica 6 0/6

Titulación Ciclo Asignatura Créditos Teor./Prac.Biologia 2 Regulació del Metabolisme Biologia 2 Ampliació de Bioquímica 24 0/24Biologia 2 Bioquímica de la Nutrició

Actividad docente

Curso 1992-93Curso 1992-93 Institución: Universitat de BarcelonaInstitución: Universitat de Barcelona

Curso 1993-94Curso 1993-94 Institución: Universitat de Barcelona Institución: Universitat de Barcelona

Curso 1994-95Curso 1994-95 Institución: Universitat de Barcelona Institución: Universitat de Barcelona

Período 1990-96 Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Universitat de BarcelonaUniversitat de Barcelona

Papel del factor necrótico tumoral (TNF) sobre el metabolismo lipídico del tejido adiposo: modo de acción celular. DGICYT -PB90/0497 1992-1994. IP:Dr J.M. Argilés Huguet Mecanismos moleculares implicados en el proceso de caquexia asociado a un tumor de colon. Marató de TV3 - Fundació August Pí i Sunyer (E00667) 1995-1997. IP Dr. J.M Argilés Huguet Mecanismos implicados en el proceso de caquexia asociado al crecimiento tumoral y al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). CICYT-PB94/0938, 1995-1997. IP: Dr. J.M. Argilés Huguet

Participación en Proyectos:

Llovera M, Garcia-Martinez C, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Muscle wasting associated with cancer cachexia is linked to an important activation of the ATP-dependent ubiquitin-mediated proteolysis. Int J Cancer 61(1):138-41, 1995. Llovera M, Garcia-Martinez C, Agell N, Marzabal M, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Ubiquitin gene expression is increased in skeletal muscle of tumour-bearing rats. FEBS Lett 338(3):311-8, 1994.Costelli P, Llovera M, Carbo N, Garcia-Martinez C, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) is unable to reverse cachexia in rats bearing an ascites hepatoma (Yoshida AH-130). Cancer Lett. 95(1-2):33-8, 1995.Llovera M, Garcia-Martinez C, Costelli P, Agell N, Carbo N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Muscle hypercatabolism during cancer cachexia is not reversed by the glucocorticoid receptor antagonist RU38486. Cancer Lett. 99(1):7-14, 1996

Publicaciones:

Período 1990-96 Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Universitat de BarcelonaUniversitat de Barcelona

Llovera M, Carbo N, Garcia-Martinez C, Costelli P, Tessitore L, Baccino FM, Agell N, Bagby GJ, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Anti-TNF treatment reverts increased muscle ubiquitin gene expression in tumour-bearing rats. Biochem Biophys Res Commun. 221(3):653-5, 1996Llovera M, Garcia-Martinez C, Lopez-Soriano J, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Garcia I, Argiles JM. Protein turnover in skeletal muscle of tumour-bearing transgenic mice overexpressing the soluble TNF receptor-1. Cancer Lett. 130(1-2):19-27, 1998 Llovera M, Garcia-Martinez C, Lopez-Soriano J, Carbo N, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Role of TNF receptor 1 in protein turnover during cancer cachexia using gene knockout mice. Mol Cell Endocrinol. 142(1-2):183-9, 1998.Garcia-Martinez C, Llovera M, Agell N, Lopez-Soriano FJ, Argiles JM. Ubiquitin gene expression in skeletal muscle is increased during sepsis: involvement of TNF-alpha but not IL-1. Biochem Biophys Res Commun. 217(3):839-44, 1995.Costelli P, Garcia-Martinez C, Llovera M, Carbo N, Lopez-Soriano FJ, Agell N, Tessitore L, Baccino FM, Argiles JM. Muscle protein waste in tumor-bearing rats is effectively antagonized by a beta 2-adrenergic agonist (clenbuterol). Role of the ATP-ubiquitin-dependent proteolytic pathway. J Clin Invest. 95(5):2367-72, 1995Costelli P, Llovera M, Lopez-Soriano J, Carbo N, Tessitore L, Lopez-Soriano FJ, Baccino FM, Argiles JM. Lack of effect of eicosapentaenoic acid in preventing cancer cachexia and inhibiting tumor growth. Cancer Lett. 97(1):25-32, 1995

Publicaciones:

Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Universitat de Barcelona Período 1990-96 Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Dep. Bioquímica i Bio. Mol.

Universitat de BarcelonaUniversitat de Barcelona

Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Universitat de Barcelona Período 1990-96 Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Dep. Bioquímica i Bio. Mol.

Universitat de BarcelonaUniversitat de Barcelona

HipótesisHipótesisEl TNFEl TNF induce la mobilización de la proteína muscular que tiene lugar induce la mobilización de la proteína muscular que tiene lugar

en la caquexia cancerosaen la caquexia cancerosa

proteolyticsystem?

Tisdale MJ 2002

¿Qué sistema proteolítico está implicado en el desgaste muscular?¿Qué sistema proteolítico está implicado en el desgaste muscular?

Período 1990-96 Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Universitat de BarcelonaUniversitat de Barcelona

INTRACELLULAR PROTEOLYTIC SYSTEMS

LYSOSOMAL CYTOSOLIC

CathepsinsCa2+-dep. ATP/Ub-dep.Calpains Proteasome

Expresión de ubiquitina en músculo Expresión de ubiquitina en músculo de ratas portadoras de un tumorde ratas portadoras de un tumor

EDL muscle proteolysis in vitro

Período 1990-96 Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Universitat de BarcelonaUniversitat de Barcelona

¿Está el TNF¿Está el TNF implicado en la inducción de la expresión de Ubiquitina en la implicado en la inducción de la expresión de Ubiquitina en la caquexia cancerosa?caquexia cancerosa?

Efecto de la inoculación del tumor LLC en ratones KO Efecto de la inoculación del tumor LLC en ratones KO para el receptor 1 del TNF para el receptor 1 del TNF

25 mg/Kg anti-TNF s.c diariamente (6 días)

Tratamiento con anticuerpos anti-TNF Tratamiento con anticuerpos anti-TNF para bloquear el TNF circulantepara bloquear el TNF circulante

El TNF es mediador de la activación del sistema proteolítico dependiente de ubiquitina en animales portadores de un tumor.

Período 1990-96 Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Dep. Bioquímica i Bio. Mol.Universitat de BarcelonaUniversitat de Barcelona

Otras situaciones patológicas de pérdida de masa muscular: SIDAOtras situaciones patológicas de pérdida de masa muscular: SIDA

Conclusiones:Conclusiones:Implicación de la proteólisis dependiente de Ub en situaciones patológicas de pérdida de masa muscularPapel mediador del TNF- en la activación de la proteólisis muscular dependiente de ubiquitina en la caquexia cancerosa

Postdoctoral-1 1997-98 VBRC, King’s College London

Predoctoral 1990-96 Dept BQ i Bio Mol, UB

Postdoctoral-2 1999-2000 INSERM U344, Paris

Postdoctoral-3 2001-actualidad CMB, Universitat de Lleida

Etapas Período Laboratorio

Curriculum vitae

Financiación

Beca de Formación de Personal Investigador en el extranjero. Ministerio de Educación y Ciencia (1/10/1996-31/09/1998)

Llovera M, Pearson JD, Moreno C, Riveros-Moreno V. (2001)Impaired response to interferon-gamma in activated macrophages due to tyrosine nitration of STAT1 by endogenous nitric oxide. Br J Pharmacol, 132(2):419-426.

Publicaciones

Período 1997-98 Vascular Biology Research C. Vascular Biology Research C. King’s College LondonKing’s College London

¿Puede una elevada producción de peroxinitrito interferir en las vías de señalización activadas por IFN?

Período 1997-98 Vascular Biology Research C. Vascular Biology Research C. King’s College LondonKing’s College London

CTL LPS 32 h - + - + + IFN- - - - + L-NMMA

kDa

250 -

98 -

64 -

50 -

36 -

30 -

Nitrite accumulated (nmoles/106 cells)

Control 2 0.1IFN 63 1.68LPS 103 1.54LPS + IFN 295 9.3

LPS + IFN + L-NMMA 45 2.3

¿Puede una elevada producción de peroxinitrito interferir en las vías de señalización activadas por IFN?

Período 1997-98 Vascular Biology Research C. Vascular Biology Research C. King’s College LondonKing’s College London

Control LPS + IFN 32h IFN 15 min IFN 15 min

NO2-Tyr

P-STAT1

STAT1

kDa

- 98- 64- 50- 36

IEF

SDS-PA

GE

- 98- 64- 50- 36

- 98- 64- 50- 36

P-STAT1

STAT1

La producción sostenida de NO provoca la inhibición de la vía de señalización activada por IFN , debido a la nitración en tirosina de STAT1 y el consecuente bloqueo de su fosforilación