Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
INEs,mas alia de la Cox-2
Los datos observacionales han lleva-do a la investigacion de nuevos cono-cimientos acerca del mecanismo deaccion de los AINEs. En este cam-po, respecto a la fisiopatologia de lainflamacion han sido descubiertasdos isoenzimas de la ciclooxigenasa(Cox), la Cox-I y la Cox_2111.
La Cox-I se encuentra en la mayo-ria de los tejidos. Esta involucrada enmantener la homeostasis celular y,especialmente, en la sintesis deprostaglandinas (PG) responsablesde la produccion del moco protec-tor del tubo gastroduodenalll).
La Cox-2 es indetectable en la ma-yoria de los tejidos en condicionesfisiologicas normales. Es inducida,principalmente en los sitios de infla-macion, por accion de citoquinas yendotoxinas. Las PG producidas porla Cox-2 son importantes media-doras de la inflamacion y del dolor'!'.
EI descubrimiento de una Coxinducible, Hamada Cox-2, distinta de
la forma constitutiva, HamadaCox-I,renueva el interes acerca de las dro-gas utilizadas en la terapia de la in-flamacion. La identificacion de laCox-2 induce a pensar en la hipote-sis de que la inhibicion selectiva deesta isoenzima podria reducir la in-flamacion, sin provocar dano a lamucosa gastroduodenal.
Observaciones recientes, sugierenque una de las formas de diferenciarlos AINEs es de acuerdo a la selec-tividad con que pueden inhibir alasisoformas de Cox y consecuente-mente variar en su perfil de tole-rabilidad. De acuerdo a esta teoria,un AINE ideal seria aquel capaz deinhibir selectivamente a la Cox-2 ypreservar la actividad de la enzimagastroprotectora Cox-I. EI diclo-fenaco, es uno de los AINEs mas po-tentes con menos efectos adversosgastrointestinales y que ha demos-trado una inhibicion predominante-mente selectiva de la COX-212.S).Fi-gura 1 y Tabla 1.
Figura 1. Potencia antiinflamatoria de 105 AINEs
FISIOPATOlOGiA DELA INFLAMACION
Rol de las prostaglandinas
Desde 1971, conocemos que el me-canismo de accion de los AINEs esla inhibicion de la Cox con la consi-guiente inhibicion de la sintesis de PGproinflamatorias.
La inflamacion es un proceso fisio-loqico del organismo en respuesta auna aqresion tisular. La lesion celu-lar provoca la liberacion de los fosfo-lipidos (FL) de membrana que sontransform ados en acido araquidoni-co (M) por accion de la fosfolipasaA2. EI M es el sustrato de la Coxque provoca un aumento en la pro-duccion de PG (Figura 2). Las PGprovocan vasodilatacion, aumen-tando el flujo sanguineo y la extra-vasacion de liquido(exudado inflama-torio) hacia los tejidos danados. Estemecanismo es responsable del calor,rubor, y tumefaccion caracteristicosde la inflamacion aguda.
Ademas, las PG sensibilizan las ter-minales nerviosas a la accion de otrosintermediarios, provocando la sensa-cion de dolor. De otro lado, las PGparticipan en la proteccion de la mu-cosa gastrointestinal, inhiben la se-crecion acida y aumentan la secre-cion de moco y bicarbonato, mantie-nen el flujo sanguineo de la mucosagastroduodenal y alteran su per mea-bilidad a los iones H+ (Figura 3).
La interaccion celular neutrofilo/' endotelio esta mediad apor la interaccion de rnoleculas celulares de adhesion ylas molecules de activacion/quimioatraccion. Este nue-vo aspecto de la fisiopatologia de la inflamacion es unnuevo blanco en su manejo farrnacologicov".
Formas de ciclooxigenasaEn 199017,81,se identifico la Cox-2 inducible como unaisoforma diferente de Cox y codificada por un gen dife-rente de la enzima constitucional Cox-l .
La Cox-1 produce PG que a nivel del endotelio son anti-trombogenicas y a nivel de la mucosa gastroduodenal ydel rinon son protectoras de su normal funcionarniento'",
La Cox-2, segunda isoforma, es inducida por estimulosproinfiamatorios y es la enzima responsable de la sinte-sis de PG durante el dano tisular'", Esta enzima se hallaen los monocitos y macro fagos, sinoviocitos, condroci-tos articulares, fibroblastos, celulas endoteliales, osteoblas-tos, celulas mesangiales renales, celulas epiteliales de latraquea y en el foliculo ovarico en la fase preovulatoria.
Figura 2, Cascada del acido araquid6nico
La Cox-2 es inducida por las citoquinas proinfiamatorias,interleuquina-I (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF a)y factor de crecimiento celular (TGF b).
A nivel pulmonar, se ha observado que la expresion de Cox-2 se correlaciona con la liberacion de PG, 10 cual implicaque podria cumplir un rol en las enfermedades respiratoriasde origen infiamatorio como el asma'P'. Tambien se ha ob-servado que en los ovarios, la hormona luteinizante estimu-la la actividad de la Cox-2 por 10 que podria estar involucra-da en la induccion de la ovulacion'!" Ademas, al comienzodel trabajo de parto se presenta un aumento de aproximada-mente 100 veces de Cox-2 en relacion a Cox_11121.
Pareceria que la Cox-2 tiene cierto rol en el crecimiento detumores intestinales, dado que se ha observado una regula-cion de la expresion del gen de la Cox-2 en adenomas ycarcinomas colorrectales humanos'P y algunos datos epi-demioloqicos han demostrado una reduccion significativade la mortalidad en personas tratadas con AINEsI14-171.
Riesgo de complicaciones gastrointestinales (G.I.)
Lancet 19942 Lancet t 9943 Lancet 19946 BMJ5 Gastroenterologv"Garcia & col. Langman & cot Smith & col. 1986·CSM 1993Henry& cor.
n: 1457 casos n: 1444 casas Aiesgos ReaccionesG,!. n: 644casosn: 10,000 control n:2115control estimados pormillen de n:1268control
cada 10,000 prescripcionesprescripciones
Oeds Ratio Oeds Ratio ~~~~~ Odds Ratio____ . __~1?_95%) (IC 9~~/~) a control .. _. .. (IC_~~%!._
Piroxicam 18,0 (8,2-39,6) 13,7 (7,1-26,3) 10,9 58,7 4,8 (2,6-8,7)
Ketoprofeno 5,4 (2,6-11,3) 23,7 (7,6-74,2) 33,2 3,6 (2,0-6,6)
Indometacina 6,3 (3,3-12,2) 11,3 (6,3-20,3) 7,8 2,5 (1,5-8,7)
Naproxeno 3,1 (1,7-5,9) 9,1 (5,5-15,1) 5,1 32,8 2,8 (1,8-4,3)
Diclotenac 3,9 (2,3-6,5) 4,2 (2,6-6,8) 3,2 20,9 1,7 (1,1-2,5)
Ibuprofeno 2,9 (1,7-5,0) 2,0 (1,4-2,8) 6,6 0,7 (0,4-2,4)2,0
Tabla 1, Tolerancia gastrointestinal de 105 principales AINEs
La secuencia de aminoacidos codificada por el ADNmuestra un 60% de homologia entre la secuencia de laCox-I y la Cox-2. El peso molecular y los sitios de unional AA y a los AINEs son similares en ambas enzimas. Noobstante la localizacion de la Cox-I y Cox-2 es diferen-te, de modo que es posible demostrar si la accion espe-cifica de drogas que inhiben selectivamente a la Cox-2son men os perjudiciales para el estomago'?'.
El descubrimiento de la isoforma inducible Cox-2 perm i-te interpretar el perfil de ciertas drogas como diclofenaco,que cuentan con mayor potencia antiinfiamatoria y me-nos efectos colaterales gastrointestinales.
Estimulo f!Siol6gico Estimulo inflamatorio,,: Acido araquid6nicocoxy ~X-2
Prostaglandinas Prostaglandinas
GASTROPROTECCION
-+
INFLAMACION
....-+ Secreci6n de
acido clorhtdrlco
tSecreci6n de mocoy bicarbonato
tFlujo sanguineoAlterala
permeabilidad a W
PROTECCION DE LAMUCOSA GASTRICA
Vasodilataci6n
t Flujo sangurneoExudado
I DOLOR
CALOR RUBOR JTUMEFACCI6N
L. INFLAMACION
Sensaci6nde dolor
I
Figura 3, Prostaglandinas, gastroprotecci6n e inflamaci6n
en•••••1::CONCEPTO COX:Un tema aun no resuelto
No es posible excluir que la Cox-I jue-gue un rol en el proceso de la inflama-cionyes necesario investigarmas a fon-do la relevancia fisiol6gica de la Cox-2en 105tejidos normales. Se ha observa-do que la Cox-I participa en la sintesisde PG en 105macrofaqos (celulasinfla-matorias) de ratasI20). Esto significariaque la isoforma mencionada tambienestariainvolucradaen 105procesos infla-matorios y no exclusivamente en la re-gulacion de la homeostasis celular.Por otro lado, se ha descrito la presen-cia de una cierta cantidad de Cox-2 enlamucosa gastrica de la rata(21) y huma-na(22) asi como en el rifion de la rata(23).
Ademas, la expresion de la Cox-2 enla macula densa de la rata esta regu-lada positivamente en respuesta a larestriccion de sodio, 10 cual sugiereque esta isoforma tam bien cum pieuna funcion reguladora en el rinon.Estudios experimentales en animales,han mostrado que ratones carentes degenes para Cox-1 (hipotetiearnente gas-troprotectora) no desarrollaron ulcerasgastricas y tuvieron una respuesta in-flamatoria alterada(24). Asimismo, rato-nes carentes de genes para Cox-2 (hi-poteticamente proinflamatoria) presen-taron una respuesta inflamatoria nor-malI2S,26). Estos resultados no coincidencon la teoria de que la Cox-I es la enzi-ma fisiol6gicay la Cox-2 participa prin-cipalmente en el proceso inflamatorio.En conclusion, si bien el concepto deinhibicion selectiva de la Cox-2 es alta-mente atractivo para la practice clini-ca, seria muy prematuro aceptar esteconcepto como c1inicamenterelevantedebido alas discrepancias existentesentre 105datos experimentales y 105re-sultados clinicos que requieren una in-vestiqacion mas detallada. Se aceptaque 105efectos adversos de 105AINEsno pueden atribuirse solamente a laCox-2 debido a que, por ejemplo AI-NEs como el diclofenaco y el meloxi-earn, a pesar que actuan preferencial-mente sobre la Cox-2, incluso nimesu-Iida-el unico AINE de accion selectiva
• Piroxicam . Odds Ratio
• Indometacina . Odds Ratio(dosis mayores a 75 mg)
• Ibuprofeno • Odds Ratio(dosis mayores a 1500 mg)
• Ketoprofeno . Odds Ratio
sobre Cox-2- tienen efectos adversosy el fabricante advierte c1aramente quedebe haber especial precaucion en pa-cientes con historia de enfermedad aci-dopeptica, y que estan contraindicadosfrente a la ulcera peptica activa(28).
MECANISMO DEACCION DE LOS AINES
EI Indice de Selectividad Cox
Se ha desarrollado distintos modelosexperimentales in vitro para determi-nar la accion inhibitoria selectiva delos All-lfs contra la Cox-I y la Cox-Z:Los cultivos de celulas endoteliales deaorta bovina, por ejemplo, sirven co-mo fuente de enzima Cox-1 y 105dernacrofaqos J77 4.2 (que tienen esca-sa cantidad de Cox-1) sirven paradeterminar la actividad antiCox-2(18),
Se mide la actividad de 105AINEs co-nocidos sobre una y otra enzima, com-parando la liberacion de PG en cadacultivo. Asi se ha determinado un in-dice de selectividad sequn la concen-tracion necesaria de cada droga parainhibir una u otra isoenzima.
EIindice de selectividad surge de la si-guiente ecuacion: la concentracion dedroga necesaria para inhibir el 50%de actividad de la Cox-2 (IC 50 Cox-2) dividido por la IC 50 de la Cox-I.
IC 50 Cox-2IC 50 Cox-1
Cuanto menor sea la concentracionde droga necesaria para inhibir a laCox-2 (alcanzar efecto terapeutico)mayor sera su accion selectiva.
Asi: J, IC 50 Cox-2 < 1IC50 Cox-1
Un indice de selectividad< 1 siqnifica una actividadpredominantemente se-lectiva sobre la Cox-2.Esto implicaria que, conuna dosis menor a la ne-cesaria para provo carefectos adversos (inhi-bicion de Cox-I) se ob-tiene efecto terapeutico(inhibicionde Cox-2). Por
Droga Cox-1 Cox-2 Cox-21Cox-1
• Piroxicam 0,0005 ± 0,002 0,3 ± 0,7 600• Sulindac 0,4 ± 0,28 40 ± 23,3 100• Indometacina 0,01 ± 0,001 0,6 ± 0,08 60• Aspirina 0,3 ± 0,2 50± 10 166• Diclofenaco 0,5 ± 0,21 0,35 ± 0,15 0,70• Meloxicam 0,6 ± 0,132 0,2 ± 0,06 0,33
Tabla 3_ Indice de selectividad de AINEs
tanto, el grupo de drogas no selectivastendrian un indice Cox-2/Cox-1 > 1y aquellas con selectividad Cox-2 tie-nen un indice < 1. Basado en estahipotesis, 105compuestos con un indi-ce de selectividad < 1 deberian tenermenos efectos secundarios y menorirritacion gastrointestinal.
DROGAS SELECTIVAS YNO SELECTIVASLa Tabla 3 es adaptada de un edito-rial de Lancet?' publicado por Hay-liar en agosto de 1995. De estos da-tos, se desprende c1aramente quedrogas tales como piroxicam, aspi-rina, sulindac e indometacina no soninhibidores selectivos de la Cox- 2; esdecir son inhibidores predominante-mente mas potentes de la Cox-1 quede la Cox-2, 10que explicaria su ten-dencia a provocar mayor riesgo dedario gastrointestinal.
EIdiclofenaco, que tiene un indica deselectividad menor a 1, es decir, conaccion predominantemente selectivasobre la Cox-2 ha demostrado menorriesgo de reacciones adversas gas-trointestinales a traves de diferentesensayos en la practica c1inicaI2-sl.
18,0 (IC 95%: 8,2 - 39,6)
14,4 (IC 95%: 5.7 - 36,4)
6,5 (IC 95%: 2,6 - 16,4)
5,4 (IC 95%: 2,6 - 11,3)'
Farmacos considerados como no selectivos de Cox-2 comparados con
• Diclofenaco(dosis mayores a 100 mg)
Farrnaco considerado predominante selectivo de Cox-2
- Odds Ratio 3,4 (IC95%: 1,4 - 8,5)
Tabla 4. Diclofenaco y AINEs no selectivos
Con estos datos, resulta atrayente su-gerir que, al menos en parte, las ac-ciones antiinflamatorias del diclofe-naco y sus similares se deben a lainhibicion de la Cox-2, mientras quelos efectos indeseables se deben a lainhibicion de la enzima constitutiva(Cox-I), Sequn los datos publicadosen diferentes ensayos experimenta-les el tenidap, el tenoxicam e inclu-so el ibuprofeno tam poco parece serinhibidores selectivos de la Cox-Z, aligual que aspirina, piroxicam, sulin-dac e indometacina'?',No es cierto que el meloxicam ten-ga solo accion selectiva sobre laCox-Z, en forma similar aldiclofenaco, inhibe pre-ferencialmente a la Cox-2, pero enmenor proporcion tambien inhibea la Cox-I por 10 cual deja de sercompletamente inocuov?'.
REFERENCIAS BIBLlOGRAFICAS1. Hayllar J. et al. NSAlDs, Cox-2 inhibitors, and the gut.
Lancet 1995; 346: 521-522.2. Garcia LA, et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding
and perforation with NSAIDs. Lancet 1994; 343: 769-72.3. Langman, et al. Risk of bleeding peptic ulcer associated
with individual NSAIDs. Lancet 1994;343:1075-8.4. Henry 0, et al. Variability in the risk of major gastroin-
testinal complications from nonaspirin NSAIDs. Gastro-enterology 1993; 105: 1078-88.
5. CSM Update. NSAIDS and serious gastrointestinal ad-verse reactions. BMJ 1986; 292: 1190-1.
6. Smith CC et al. NSAIDS and gut toxicity. Lancet 1994;344: 56-57.
7. Xie W, et al. Expression of a mitogen-responsive geneencoding prostaglandin synthase is regulated by mRNAsplicing. Proc Nat Acad Sci USA 1991; 88: 2692-6.
8. SiroisJ, etal. Purification and characterization ota novel,distinct isoform of prostaglandin endoperoxide synthaseinduced by hCG in granulosa cells of rat preovulatoryfollicles. J Bioi Chern 1992; 267: 6382-88.
9. Battistini B, et al. Advances in prostaglandin research.9th Int. Conference on Prostaglandins and Related com-pounds,Florence, June 1994; 12th Int Cong of Phar-macology, Montreal, July 1994. ON & P 1994: 501-12.
10. Mitchell JA, et al. Induction of Cox-2 by cytokines inhuman epithelial cells: regulation by dexamethasone. BrJ PharmacoI1994a; 113: 1008-14.
11. SiroisJ, etal. Characterization and hormonal regulationof the promoer of the rat prostaglandin endoperoxidesynthase 2 gene. J Bioi Chern 1993; 268: 7384-5.
12. Slater 0, et al. Expression of Cox1 and 2 in human fetalat term. Am J Obstet Gynecol1995; 172: 77-82.
13. Eberhardt CE, C et al. Up-regulation of cyclooxygenase2 gene expression in human colorectal adenomas andcarcinomas. Gastroenterology 1994; 107: 1183-8.
14. Logan RF,etal. Effect of aspirin and NSAlDs on colorec-tal adenomas: case-control study. BMJ 1993; 307: 285-9.
15. Rosenberg L. A hypothesis: NSAIDs reduce the incidenceof large-bowel cancer. J Nat Cancer Ins 1991 ;83:355-8.
16. Suh 0, et al. Aspirin use, cancer, and polyps of the largebowel. Cancer 1993; 72: 1171-7.
17. Thun MJ, et al. Aspirin use and reduced risk of fatal coloncancer. N Engl J Med 1991; 325: 1593-1596.
18. Mitchell JA, et al. Selectivity of NSAIDS as inhibitors ofconstitutive and inducible Cox. Proc Natl Acod Sci USA1994; 90: 11693-7.
19. Bennett A, et al. NSAlDs, Cox-2 inhibitors, and the gut.Lancet 1995; 346: 1105-1106.
20. Wilborn J, etal. Expression and role of Cox isoforms inalveolar and peritoneal macro phages. Am J Physiol1995; 268: L294-L301.
21. Iseki S. Immunocytochemical localization of Cox-1 andCox-2 in the rat stomach. Histochem J 1995; 27: 323-8.
22. 0 Neill DP et al. Expression of mRNA for Cox-1 and Cox-2 in human tissues. FEBS Lett 1993; 330: 156-160.
23. Harris RC, et al. Cox-2 is associated with the maculadensa of rat kidney and increase with salt restriction. JClin Invest 1994; 94: 2504-10.
24. Langenbach R. Prostaglandin synthase I gene disruption inmice reduces arachidonic-induced inflammation and indo-methacin-induced gastric ulceration. Cell 1995; 83: 483-92.
25. Morham SG, et al. Prostaglandin synthase-2 gene dis-ruption causes severe renal pathology in the mouse. Cell1995; 83: 473-82.
26. DinchukJE, et al. Renal abnormalities and inflammatoryresponse in mice lacking Cox II. Nature 1995;378:406-9.
27. Allbelda S. Adhesion molecular and inflammatory in-jury, The FASEBJournal 1994, 8: 504-12
28. Brune Kay. Cox-2 Selective NSAlDs: Claims, hopes andreality. Rheumatology 1997, 11(1):3-4
29. Engelhardt G. et al. Meloxicam: Influence on arachi-donic acid metabolism, Biochem Pharm 1996,51: 21-25.
Versatilidad de un lider:Ampalla para uso intramuscular a infusi6n endavenasa
Diclofenaco s6dico
EN INFUSION IV
• Prevenci6n ytratamiento del dolorpostoperatorio
Presentaciones:Ampailas 75 mg/3 mL.Caja par 3 y 25 arnpollas.
Para mayor informacion ver peg. 22-23 y/o dirigirse a la Direcci6n Medica.Novartis es el resultado de la fusion de Sandoz y Ciba
®75
USOIM
• Fase aguda de losprocesos reurncticos
• Inflamaci6n dolorosapostrournotico
• Colicos renales ybiliares
NOVARTIS