Mecanismos de defesa contra infecçõesmos de Defesa Contra Infecções

12/06/2015 JornaldePediatriaPginadeimpresso

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Mecanismosdedefesacontrainfeces

BeatrizTavaresCostaCarvalho,VctorNudelman,MagdaMariaSalesCarneiroSampaio

JPediatr(RioJ)199874(Supl.1):S3S11

RESUMO

Objetivo:Oobjetivodestarevisoapresentardeformasimplificadaalgunsaspectosdaaodosistemaimunolgicofrenteaosmicroorganismos.

Mtodos:Foramrevistosartigosdeliteratura,especficosdarea,selecionandoseaspectosmaisinteressantesparaopediatra.

Resultados:Descrevemosnoartigoarespostadosistemaimunolgicofrenteaosdiferentesantgenos,assimcomoasfunesdeclulasecitocinasnelaenvolvidas.Tentamostambmenfatizarascaractersticaspeculiaresdarespostaimunenorecmnascidoenacriana.

Concluso:Oconhecimentodosmecanismospelosquaisosistemaimunolgicoatuadevitalimportnciaparaqueopediatrapossaentenderadefesacontrainfeceseaimaturidadedecorrentedaidade.

Introduo

Emboraonossoorganismosejaconstantementeexpostoaagentesinfecciosos,adoenainfecciosarelativamenterara.Arespostaimuneadequada,decertomodo,garantiadeintegridadeeresistnciadoorganismoainfeces.realizadapelosistemaimunolgico,representadodidaticamentepelosmecanismosespecficosenoespecficosqueatuamdemodosincronizadoedefendemoindivduocontrainfeces,almdepromoveremvigilnciacontratumoresearejeiodeenxertosnocompatveis.Vriosfatorespodeminterferirnarespostaimune,tornandoamenoseficaz:idade,ambiente,fatoresgenticos,anatmicos,fisiolgicos,metablicosemicrobianos.Fazempartedosmecanismosimunesnoespecficosouimunidadeinataosistemacomplementoeosistemafagoctico(1,2).Estesdoissistemasdesenvolvemseindependentementedapresenadeinfecesenosoprovidosdeespecificidadeparaumdeterminadomicroorganismo.Adefesainespecficaaprimeiraaserativadaatravsdosfagcitosepermiteexcluiroagenteagressorsemquehajadanotecidualnamaioriadasvezes.Poroutrolado,ossistemasimunolgicosespecficos,ouimunidadeadaptativa,socompostospeloslinfcitosB,produtoresdeanticorpos,epeloslinfcitosT.Ainteraoadequadadestesdiferentesmecanismosdedefesalevaprevenooueliminaodasinfeces(3).

Umaprovadaevoluodosistemaimunolgicooconstantecontatocommicroorganismosinvasoreseararaocorrnciadedoena.Osistemaimunolgicodohomemdesenvolveuestratgiasquepermitem:

1.distinoentreantgenosexternoseestruturasprpriasdoorganismo2.reconhecimentoespecficodosantgenosexternos3.mobilizaodemecanismosefetoresqueeliminemessesantgenos.

Amaioriadosmicroorganismosdetectadaedestrudaemalgumashoraspormecanismosdo



sistemaimunenoespecficoequenorequerumperodolongodeinduo:sochamadosdemecanismosdaimunidadeinata.Nocasodomicroorganismoburlarestaprimeiralinhadedefesa,ocorrerarespostaimuneadaptativacomgeraodeclulasefetorasantgenoespecficas,queatingirooalvo,especificamente,eproduziroclulasdememriaqueatuaronaprevenodohospedeiroainfecessubseqentespelomesmoagente.Nafalhaoudeficinciadealgunsdessessistemasdedefesa,teremosmaiorfreqnciadeinfeces,caractersticadasimunodeficinciasprimriase/ousecundrias,esuagravidadepodeservarivelnadependnciadavirulnciadoagenteetiolgicoedograudecomprometimentodosistemaimune(4).

Diferentespatgenosestimulampredominantementeumououtromecanismosdedefesa:

bactriasextracelularesevrus:complemento,anticorposefagocitosebactriasintracelulares,fungoseparasitas:linfcitosT,moncitosemacrfagosvrusintracelulares:clulasnaturalkiller(NK),linfcitosTcitotxicostoxinas:anticorpos.

Nagrandemaioriadasvezes,asagressesmenoresaoorganismoterminamnumaprimeiraetapa,estimulandoapenasosmecanismosdedefesainespecficos,semquehajamanifestaodedoena.

Aseqnciadodesenvolvimentodosistemaimuneexplicaopadrodesusceptibilidadeparadiferentespatgenosnosprimeirosanosdevida.Infecespersistentesougraves,causadaspormicroorganismosintracelularessorarasemcrianassaudveis,independentementedaidade,oquedemonstraqueaimunidademediadaporlinfcitoTjestbemdesenvolvida,comomecanismodedefesadohospedeiro,desdeonascimento(3).AmbososlinfcitosTCD4+eCD8+estoemnmeroelevadoduranteosprimeirosanosdevidae,gradualmente,essenmerodeclinanaidadeadultaevelhice(5).Linfcitosdecordoumbilicaljsocapazesderesponderamitgenos(6).Entretanto,apresentamumrepertrioantgenoespecficomuitolimitado,umavezqueaindanotiveramcontatocomantgenos.

Asusceptibilidadeainfecesbacterianassistmicasegravesnosprimeirosmesesdevida,provavelmente,refleteaimaturidadefuncionaldossistemascomplementoefagocticonestafaixaetria,principalmentesenohouveranticorposmaternosespecficosparaoagenteinfectante(7).Muitopoucasinfecesbacterianassistmicasocorremapsamaturaofuncionaldossistemascomplementoefagoctico,quesedporvoltados6mesesdevida.Noentanto,infecesbacterianaslocalizadas,comoaotitemdia,deinstalaosubseqenteainfecesviraisoucondieslocaisfavorveis,podemserfreqentesemalgumascrianas(8).Poroutrolado,asinfecesviraisaumentamconformedecresceonveldeIgGmaternatransmitidacrianaporviatransplacentria,chegandoaumataxade11,8episdiosdedoenarespiratriaporcriana/ano,emcrianasdeat5anosdeidade,nacidadedeSoPaulo(9).Apsestaidade,podeseesperar1a2infecesviraisporano,enquantosorarasasinfecesbacterianassemcausapredisponentedohospedeiro(3).

Imunidadenoespecfica

constitudaporumasriedemecanismosesubstnciasqueseroativadosindependentementedascaractersticasdoagenteinfectantee,portanto,nonecessitamdesensibilizaoprvia.Integramessesistemaasbarreirasmecnicas(pele,mucosas),lisozima,lactoferrina,fibronectina,sistemadocomplemento,interferonseafagocitose.

Asuperfcieepitelialdocorposervecomoumabarreiraeficienteparaamaioriadosmicroorganismos.Quandoestesconseguemtranspla,ainfecoocorre.Patgenosextracelularessedisseminampelossistemaslinfticoesanguneo,osintracelularessemultiplicamatravsdainteraoclulaclula,sejaportransmissodiretadeumaclulaparaoutraoupelaliberaodefluidoextracelularereinfecodeclulasdistantes(7,10).Bactriasextracelularesso



normalmentesusceptveisfagocitose,ealgumasdesenvolvemmeiosderesistncia.Porexemplo,cocosencapsuladosgrampositivoscrescemnoespaoextracelulareresistemfagocitosepelapresenadesuacpsuladepolissacrideentretanto,aopsonizaofacilitaafagocitose.Osrecmnascidos(RN),sobretudoosprematuros,porapresentaremadelgaamentodapelecomoumtodo,commenorproduodessassubstnciasbactericidas,estomaispropensosaapresentarpiodermites(7).

Oprimeiromecanismocapazdeeliminarmicroorganismosinvasoresdasuperfcieepitelialafagocitoserealizadaporfagcitospolimorfoemononucleares(11).Noinciodeumprocessoinfecciosobacteriano,nohavendoanticorposespecficos,ospolissacardesdasuperfciebacterianaativamaviaalternativadocomplemento(12).

Osistemacomplemento(C)representadoporumconjuntodeprotenaspresentesnosoroeestveisapartirdeuminibidor(C1INH).QuandoativadooC,querpelaviaclssica(complexoantgenoanticorposIgM,IgG1,IgG2ouIgG3)oualternativa(apartirdeC3lipopolissacardes,toxinasbacterianas,etc.),culminacomaformaodeumcomplexoquefacilitaalisedamembranacelular.AativaodocomponenteC3bdesencadeiaumareaoemcascataque,ativandooutrasfraes,formaoscomponentesdeataquemembrana(C5C9)quelisaabactria.

Almdisso,durantesuaativao,fragmentosativadossoliberadoseproporcionamatividadequimiotticaedequimioadernciadefagcitos,aumentodapermeabilidadevascular,entretantasoutras.AativaodoCpelaviaalternativaeoengolfamentodomicroorganismopormacrfagosteciduaisocorrenasprimeirashoras,nolocaldainfeco.Pequenasinfecesbacterianassoeliminadasporestesmecanismossemamanifestaodedoenataisinfecessubclnicaspodemsersuficientesparainduziremaformaodeanticorposprotetores,aimunidademediadaporclulasouambos(3,12).

AsconcentraesdosdiferentescomponentesdoCnosanguedoRNatermoatingemvaloresentre50%e70%dosobservadosemadultosnormais,comexceodeC9,cujosnveissode16%.Aofinaldoprimeiroanodeidade,todososcomponentesatingemvaloressemelhantesaosdeadultosnormais.EssesbaixosnveissricosdoscomponentesdoCemrelaoaosdeadultossoparcialmenteresponsveispelaatividadeopsnicareduzidadosorodoRN,menorcapacidadeemlisarbactriasGramnegativasealgunsvrus,menorgeraodeprocessoinflamatrioassimcomoquimiotaxiadiminudadepolimorfonuclearesemoncitos(13).Osistemamacrfagomoncito,almdeparticiparativamentedafagocitoseeremoodepartculasestranhas,temparticipaofundamentalnoprocessamentoeapresentaodeantgenos,essenciaisparaasntesedeanticorposereaesmediadasporclulas.Apsafagocitose,essasclulasapresentadorasdeantgenossocapazesdeexteriorizaremsuamembranaosmaisvariadosantgenose,aseguir,apresentlosaoslinfcitosT,sempreemassociaoaosantgenosdocomplexoprincipaldehistocompatibilidade(MHC)classeII,presentesempoucasclulas,taiscomomacrfagos,clulasdendrticas(sistemalinfide),clulasdeLangerhans(pele),clulasdeKupfer(fgado),clulasmicrogliais(sistemanervosocentral)elinfcitosTfacilitadores(2).

Umaimportantefunodosistemaimuneinatoorecrutamentodemaisemaisclulasfagocticasemolculasefetorasparaolocaldeinfecoatravsdaliberaodecitocinasedemediadoresinflamatriosproduzidosprincipalmentepormoncitosemacrfagosativados.Emcondiesnormais,osleuccitoscirculamlivrementenointeriordosvasossanguneos.Emprocessosinflamatrios,ondeocorredilataodosvasos,reduodavelocidadedefluxo,osleuccitosinteragemcomasuperfciedoendotliovascular.Essainteraorealizadapelasmolculasdeadesoquepassamaserexpressasemmaiorquantidadeapsestmulolocal.Dessaformahmaiorrecrutamentodeclulas.Comessasalteraes,humaumentodapermeabilidadecapilar,levandoaoacmulolocaldefluidos,assimcomoacmulodeimunoglobulinas,Ceoutrasprotenasinflamatrias.Ascitocinasliberadasexercematividadescomplementaresnolocaldainfeco.Porexemplo,ainterleucina(IL)1ativaoendotliovascular,ativalinfcitosefacilitaoacessode



clulasefetorasaolocalaIL8umfatorquimiotticoparaleuccitos,tambmfacilitaachegadadeclulasefetoraseaumentaaexpressodasmolculasdeadeso.Ofatordenecrosetumoral(TNF)aaumentaapermeabilidadevascularfacilitandoaentradadeIgG,Cedeclulas.AIL6ativaoslinfcitosaumentandoaproduodeanticorpoeaIL12ativaasclulasNK(14,15).

Amigraodosleuccitosparaforadovasodenominadadeextravasamento.Esseprocessofeitoemquatroetapas(14):

1ligaodosleuccitosaoendotlioatravsdainteraodemolculasdeadesodogrupodasselectinas

2interaomaisfortedoleuccitosuperfcieendotelialatravsdaexpressodemolculasICAM1comoreceptorLFA1noleuccitonesteestgioosleuccitosjestofortementeaderidosaoendotlio

3diapedeseoleuccitomigraeatravessaoendotlio

4migraoosleuccitosmigramparaotecidoatravsdeumgradientedeconcentraoinduzidoporcitocinascomo,porexemplo,IL8.

Duranteumarespostainflamatrialocal,vriostiposdeclulasaseacumulamparaestabelecerumadefesaadequada(15).Emtecidosinvadidosporbactrias,orpidoacmulodeneutrfilosfundamentalparaimpedirocrescimentobacterianoeaconseqenteinfeco.Alocomoodosneutrfilosocorredevidoquimiotaxia,ouseja,migraodirecionada,determinadapelapresenadesubstnciasquimioatraentes.Assubstnciasquimiotticasmaisimportantessoencontradasnosorohumano.

Apsosfagcitosatingiremostioinflamatrio,omecanismodafagocitosepassaaseraprincipallinhadedefesacontraospatgenosqueultrapassaramasbarreirasmecnicas.Osfagcitoscirculantessoosneutrfilos,eosinfilosemoncitos,eosteciduaissoosmacrfagos.Apsadernciasuperfciedosfagcitos,osmicroorganismossointeriorizadose,comaformaodolisofagossoma,sodestrudosporaodasenzimaslisossomais.Bactriasencapsuladas,paraseremfagocitadas,necessitamseropsonisadas(16,17).

Outrasbactrias,denominadascatalasepositivas,porexemplo,Staphilococcusaureus,paraseremdestrudas,necessitamdapresenadeguaoxigenadaintracelular,produtoliberadopelaativaodoshuntdahexosemonofosfato(16).

Apsafagocitose,macrfagosemoncitossoativadoseproduzempolipeptdeoqueatuacomohormnioindutordarespostainfecciosaeinflamatriadohospedeiro,denominadointerleucina1(IL1).Localmente,aIL1promovevasodilataoemaiorafluxodeclulasfagocitrias,fatoresquimiotticos,opsoninas,animaisvasoativas,entreoutras.Nohipotlamoanterior,aIL1aumentaatemperaturacorpreaeassimcontrolaocrescimentodomicroorganismo.AIL1atuasobreamedulasseafavorecendoaliberaodeneutrfilosjovensparaosangueperifrico,aumentandoasuaatividademetablicaefuncionandocomofatorquimiotticoparaneutrfiloselinfcitosT.Sobreosgranulcitosinduzaliberaodelisozimaedelactoferrina,diminuindoassimadisponibilidadedeferroparaasbactriasdeledependentesparaseucrescimento.Atuaaindaanvelheptico,aumentandoaproduoeliberaodasprotenasdefaseaguda,importantesnamodulaodasrespostasimuneeinflamatrialocal.PorativarlinfcitosBeTfacilitadores,aIL1tambmparticipadarespostaimuneespecfica.InduzaproliferaodoslinfcitosBe,conseqentemente,maiorsntesedeanticorposeativaodelinfcitosT,promovendoasuaativaoeproduodeoutraslinfocinas(18,19).

Osmecanismosdedefesanoespecficossoimportantesnocombateainfecesporbactrias,vrusefungos.Atuamdemaneirasincronizadadificultandoasuapenetraoemultiplicaono



hospedeiroe,conseqentemente,suadisseminao.Clulasinfectadasporvrusproduzemprotenasconhecidascomointerferon(INFaeINF),porqueelasinterferemcomareplicaoviral.EstasprotenasinibemareplicaoviralativandogensquedestroemomRNAviralinibindoatranslocaodaprotena(10).

Imunidadeespecfica

Aimunidadeadaptativaouespecficadesenvolveseapsaapresentaodecomponentesantignicosdomicroorganismoporclulasapresentadorasdeantgenos(macrfagos,clulasdendrticas,linfcitosTeB)(20).Emrespostaestimulaopelosantgenosbacterianos,asclulasapresentadorasdeantgenointeragemcomasmolculasdesuperfciedelinfcitosTauxiliares(CD4+),ocorrerendoproliferaoesecreodelinfocinas,queserocruciaisdurantetodooprocessodarespostaimune.UmadessaslinfocinasoINFg,queativaosmacrfagos(21).Estes,aoseremativadospeloslinfcitosTgeramprodutosessenciaisdestruiodepatgenosintracelularesquenosoeliminadosapsingestodaprimeiraetapa.NainteraocomantgenosdelinfcitosTCD8+(citotxicos),socapazesdematarclulasinfectadasporvrus.AligaodeumantgenosimunoglobulinasdesuperfciedeclulasBasestimulamepromovemasuaproliferaoediferenciaoemclulasprodutorasdeimunoglobulinas.AproduodeanticorposespecficosamuitosantgenosmicrobianosdependentedainteraodaclulaBcomolinfcitoTCD4+.Osanticorposatuamcontraopatgenopormecanismosdeopsonizao,neutralizao,fixaodeCeADCC(citotoxicidadecelulardependentedeanticorpo)(18).Almdisso,aIgGeaIgMativamoComplementopelaviaclssica,levandoalisedebactriasusceptvel(12).

Afunoinicialdarespostaimuneadaptativafrenteaumainfecocontrolla,livrandosedoagenteinfeccioso.Entretanto,deveproveraoorganismoproteocontraesteagente,evitandoumareinfeco.Aimunidadecontraareinfecodenominadaimunidadeprotetoraeomecanismopeloqualasvacinasatuam.AimunidadeprotetorarequeraexistnciadeanticorposprformadoseclulasTefetoras.Porexemplo,aproteocontraapoliomieliterequeraexistnciadeanticorposaestevrus,jformados,queatuaroneutralizandoesteagente,impedindoqueeleatinjaasterminaesnervosascomconseqentedanomotorirreparvel(8,10).

Imunidadecelular

Emtornodaoitavasemanadevidaintrauterina,clulasprimitivastotipotentesmigramemdireoaotimofetal,onde,sobaaodehormnio(s)produzido(s)pelasclulasepiteliais,sofremintensaproliferaoematurao,transformandoseemlinfcitosT.Estes,aosaremdotimo,vocolonizarosrgoslinfidesperifricose,nasegundasemana,jpodemserencontradosnosangueperifrico.EsseslinfcitosTfetaismostramcapacidadefuncionaljna12semanadegestao,quandosocapazesderesponderinvitroaoestmulomitognicoeblastognicodafitohemaglutinina(PHA)(7).Apresenademolculasdesuperfcie(clustersdediferenciaoouCD),identificadasatravsdeanticorposmonoclonais,tempossibilitadoestabelecerumpadroevolutivodesseslinfcitos.Nosangueperifrico,doslinfcitosTtotais(CD3+),cercade65%expressamfentipoCD3/CD4esodenominadosdeauxiliares/indutoreseosrestantessoportadoresdosCD3/CD8esodenominadossupressores/citotxicos.Pequenaporcentagemdoslinfcitoscirculantes,pornoexpressarememsuasuperfcieCDoumolculasdeimunoglobulinas(Ig),conhecidacomoclulanula(noT,noB)(22).AmaturidadedarespostacelularnoRNcomprovadapelosucessodavacinaoneonatalcontraatuberculoseevarola,bemcomopelacapacidadederejeitartransplantesdepelehomloga.OnmeroabsolutodelinfcitosTnosangueperifricodosRNmaiorqueodeadultos(5,22).

Algumasbactrias,aoseremfagocitadas,permanecemintactasnointeriordosmacrfagos(bacilosdatuberculose,hansenase,listeriose,etc.).Aaobactericidae/oubacteriostticadessesmacrfagosserdecorrentedaliberaodefatoresativadoresequimiotticos,almdevriasinterleucinas(IL)secretadaspeloslinfcitosTapsseremativados.Emconseqnciadisso,



teremos,emalgumasocasies,aformaodegranulomasquecontrolaroocrescimentodessesmicroorganismos.ClulasTinflamatriasrecrutammacrfagospordoismecanismos.Primeiro,estimulamosfatoresdecrescimentohematopoiticos(IL3eGMCSF),osquaisiroestimularamedulasseaaproduzireliberarclulasfagocticas.Segundo,aslinfotoxinasTNFaeTNFsecretadaspeloslinfcitosnolocaldainflamao,alteramasuperfciedasclulasendoteliaisatravsdaexpressodemolculasdeadesodemodoapermitiraadesodofagcitoaoendotlio,enquantooutrascitocinasatuamnodirecionamentoemigraodestesfagcitos(10,14).

OslinfcitosTCD4+,deacordocomopadrodecitocinasqueproduzem,sosubdivididosemduassubpopulaes:clulasTH1quecaracteristicamenteproduzemINFgeIL2,eclulasTH2,quesecretamIL4,IL5eIL10(23).LinfcitosTinflamatriosCD4+(padroTH1)elinfcitosTauxiliadoresCD4+(TH2),ambos,expressamocoreceptorCD4ereconhecemfragmentosdeantgenosdegradadosdentrodevesculasintracelulares,apresentadosnasuperfciedaclulaatravsdamolculadeclasseIIdoMHC.OslinfcitosTH1ativammacrfagosqueliberamINFg,permitindoadestruiodomicroorganismointracelularmaiseficientemente.AsclulasCD4+(TH2)ativamlinfcitosBatravsdasecreodasIL4,IL5eIL6,quevosediferenciaremplasmcitoseproduzirimunoglobulinas,molculasefetorasdarespostaimunehumoral.LinfcitosTcitotxicos,quandoativados,liberamperforinaseproteasesassimcomooINFg,dessamaneiramatamclulasalvoqueliberamfragmentosantignicosdepatgenoscitoslicos,principalmentevrus,ligadosmolculadeclasseIdoMHCdasuperfciecelular(10,18)(Figura1).

Figura1DiferenciaoefunesefetorasdeLinfcitosTCD4+

Bactriasintracelularesapresentamcaractersticasprpriascomobaixatoxicidadeelocalizaointracelular.Nessascondies,arespostaimuneelaboradapeloorganismopredominantementecelular.AativaodemacrfagosporprodutosgeradosnolinfcitoTumpassoessencialparaaeliminaodepatgenosintracelularesquenoforameliminadosapsafagocitose(24).Osmacrfagosteciduaisativadosconseguemeliminarboapartedosmicroorganismosintracelulares.Aproduoderadicaisdeoxignioporessasclulasapresentaaltopodermicrobicida.OslinfcitosTsoosmediadoresespecficosparaaaquisioderesistnciacontrabactriasintracelulares.OslinfcitosTCD4+,quereconhecempeptdeosantignicosnocontextodeclasseIIdoMHC,sopotentesprodutoresdecitocinascomooINFgeoTNF,almdeIL4,IL10eoTGF,quepromovemaativaodemacrfagos,almdeexpressarematividadecitoltica.OslinfcitosTCD8+,aocontrriodosCD4+,reconhecemantgenosligadosmolculadeclasseIdoMHC.Apresentamatividadecitolticaespecficae,dessaforma,socapazesdelisarmacrfagosinfectados(10).

Deummodogeral,aimunidadeparabactriasintracelularesmediadapredominantementeporclulaspadroTH1.Bactriasintracelularescontmumavariedadedemolculascompotentesatividadesimunomodulatrias.AestimulaodessescomponentesativaasecreodoTNFaedaIL12pormacrfagos.AIL12importantenaativaodeclulaspadroTH1eoTNFajuntocomaIL12servemcomocoestimuladoresdasclulasNKquesoprodutorasdeINFg.Esta



ltimacitocinaimportantenadiferenciaodoslinfcitosparapadroTH1(19).

Osvrusso,obrigatoriamente,patgenosintracelulares.Ossereshumanos,freqentemente,adquiremvruspelasuperfciedemucosa.Normalmentesoidentificadospelosistemaimunolgicoapsinvasonoorganismo.Oslinfonodosregionaissooslocaisondeocorreamultiplicaodessesvrus.Porocasiodainteraocomoantgeno,linfcitosTCD8+diferenciamseemclulascitotxicascapazesdelisaremclulasdohospedeiroinfectadasporvrus(7).Issocontribuiparaaeliminaodainfecoviralumavezqueosvrusliberadosdaclulahospedeiraficamexpostosaaodeanticorpos,Ceclulasfagocitrias.Atravsdainteraoentreasclulasapresentadorasdeantgenos,clulasauxiliadorasesupressorasqueseestabelecerarespostaimunecelular.Estatambmdenominadademediadaporclulasoudehipersensibilidadetardiaeresponsvelpelasdefesascontravrus,fungos,protozoriosebactriasintracelulares,rejeiodeenxertosevigilnciacontratumores.AproteopodeocorrerporaocitotxicadiretadoprpriolinfcitoTouatravsdemecanismosamplificadoresobtidosporaodelinfocinas.Nasinfecesvirais,aproduodeINF,linfocitotoxinas,fatorinibidoreativadordemacrfagos,fatordetransfernciaedeoutraslinfocinasexercepapelimportantenoseucontrole.Asclulas,umavezparasitadasporvrus,exprimiropartculasdestenasuasuperfciee,atravsdaativaodelinfcitosTeproduodelinfocinas,promoverodestruiodaclulainfectadaporaocitotxicadireta(19).

AsclulasNKsomuitoimportantesnacitotoxicidadecelulardependentedeanticorpo(ADCC).Essasclulastmcapacidadedematarclulastumoraisenadefesacontrapatgenosintracelulares,especialmenteoHerpesvruseaListeriamonocytogenes.Emboraessasclulaspossamdestruirasclulasinfectadas,essaatividadeaumentadaem20a100vezesquandohassociaodefatorescomoINFa,INFgeIL12(18).

Imunidadehumoral

AimunidadehumoralrepresentadaporlinfcitosBeoRNosapresentaemsangueperifricoemnmerosemelhanteaodeadulto.EmboraasclulasprBjpossamseridentificadasemfgadofetalhumanoporvoltada7aou8asemanasdegestao,emcondiesdenormalidade,ofetonoproduzanticorposeosplasmcitossoraros(25).

Apscontatocomoantgeno,oslinfcitosBdiferenciamseemplasmcitos,clulasenvolvidasnasnteseeexcreodasimunoglobulinas(Ig)circulantes,queexercemfunodeanticorpo.Nafasefinaldeamadurecimento,estasclulasBexteriorizamemsuamembranamolculasdeIgdamesmaclasseparaaqualforamdiferenciadasparaproduzir.ExisteumaseqnciadematuraoetodasasclassesdelinfcitosBsoderivadasdeprecursorescomIgMnamembrana,comdiferenciaoparalinfcitosBespecficosparaIgD,IgM,IgG,IgAeIgE.

AligaodeumantgenocomIgpresentesnamembranadelinfcitosBlevadivisoediferenciaodestasclulasemplasmcitos.AproduodeanticorposespecficosavriosantgenosmicrobianosdependentedainteraocomlinfcitosTCD4+especficosparaoantgenoemquesto(10).AmaturaodessasclulasocorrenamedulasseaeindependentedeantgenosedeclulasT.Amaturaoeproliferaocelulardirigidapelocontatoclulaclula(atravsdasmolculasdeadeso)ecitocinaspresentesnomeioambiente,comconseqenteproduodeanticorpo,umafasedependentedeantgeno(18,26).

AinteraodoantgenocomessesreceptoresespecficosiniciaumprocessodeproliferaoediferenciaoquelevaaodesenvolvimentodeclulasdememriaeplamcitosprodutoresdeIg.AIgMaprimeiraIgaserproduzidafrenteaumainfeco,temmeiavidacurtaeapredominantenarespostaprimria.JaIgGapredominantenarespostasecundria(1).Entretanto,aclassedeIgproduzidadependedaidade,dotipodeantgenoaoqualsetemcontatoedaviadeinoculaodesteantgeno.Paraqueocorraproduoadequadadeimunoglobulinas,ha



necessidadedainteraodoslinfcitosBcomoslinfcitosTCD4+.EstesirosecretarlinfocinasessenciaisnadiferenciaoadequadadoslinfcitosBparaplasmcitos.Dessemodo,odesenvolvimentodeanticorposespecficosdependentedaexposiodoantgeno,daclulaTCD4+edamaturaodoslinfcitosB.Todoesseprocessodeamadurecimentodosistemaimunelevaumtempo,deformaquelactentessocapazesderesponderaantgenoscujaestruturaqumicasejamprotenas(vrus,algumasbactrias)e,porisso,soimunizadosprecocementecontraessesagentes(1).Entretanto,atos2anosdeidade,olactenteapresentadificuldadeemmontarumarespostaimuneadequadaabactriascujascpsulassejampolissacrides(Haemophilusinfluenzae,Streptococcuspneumoniae),motivopeloqualessapopulaotoacometidaporestesagentes(27,28).

Osanticorpossecretadosligamsebactriaquesobreviveuaosmecanismosdedefesanoespecficos,produzindoopsonizaoadicionalparaumafagocitosemaisefetiva(29).Almdisso,imunoglobulinasdasclassesIgGeIgMativamosistemaCatravsdaviaclssica,quelevalisedebactriassuscetveis(12).Numprazode3a6diasapsainfecoinicial,anticorpossricosespecficosjpodemserdetectadosecontribuemdiretamenteparaamplificaromecanismodedefesadohospedeiro,promovendoaeliminaodemicroorganismosquesobreviveramsdefesasnoespecficas(3).Casoainfeconosejatotalmenteeliminada,aativaocontnuadasclulasfagocitriaspodecausardanotecidualatravsdaliberaoderadicaisdeoxignio,proteaseseoutrosmediadoresinflamatrios(30).

Duranteagestaoexisteumapassagemtransplacentria,deanticorposdaclasseIgG,dameparaofeto.EssetransporteocorrepelapresenadereceptoresparaIgGmaternapresentesnotrofoblasto.Atransfernciaocorredemodomaisacentuadomedidaqueagestaoseaproximadotermo,demodoquerecmnascidosprematurosapresentam,aonascimento,nveisdeIgGinferioresaosrecmnascidosatermo(31,32).Dentreas4subclassesdeIgG,aIgG1eaIgG3apresentamtransfernciaplacentriademodosemelhante,aocontrriodaIgG2,que,mesmoaotermo,orecmnascidoapresentaemnveismaisbaixosemrelaoaomaterno(33).Essesanticorposmaternosvosendonaturalmentecatabolizadospelorecmnascido,deformaque,porvoltadosextomsdevida,essesanticorposmaternosestopraticamenteausentes.EssesanticorposdaclasseIgGrefletemaexperinciaantignicamaternaeprotegemorecmnascidocontrainfeces(7).

AimunoglobulinasricamaisabundanteaIgG,seguidadaIgAeIgM.AIgEencontradaemconcentraesbeminferioressoutrasmuitoemborasuaaobiolgicasejaimportante.Paraqueocorraoswitchdeclasse,ouseja,olinfcitoBapresenteoutrasclassesdeimunoglobulinasemsuasuperfcie,necessriaaparticipaodelinfcitosTCD4+.NainteraoentreolinfcitoTCD4+padroTH2,eolinfcitoBvaihaverliberaodecitocinas,e,deacordocomopredomniodealgumasdelas,olinfcitoBirproduzirumaououtraclassedeimunoglobulina.Porexemplo,sehouverproduodemaiorquantidadedeIL5oudeTGFb,oslinfcitosBvosediferenciarnumplasmcitoprodutordeIgA.ApresenadaIL4importanteparaproduodeIgEeassimpordiante(Figura2).

Figura2FunodascitocinasnadiferenciaodoslinfcitosB



Osanticorposcontribuemparaproteodohospedeirodequatroformas:

1neutralizao:vrusebactriasintracelulares,osquaisnecessitamficarnointeriordasclulasparacrescer,seespalhamatravsdocontatoclulaclula.Osanticorpospodemneutralizaresteprocessoetambmatuamnaproteocontratoxinas

2opsonizao:facilitaafagocitosedoantgenoatravsdaligaocomoantgenopeloreceptorFabecomofagcitoligandoseaestepeloreceptorFc

3ativaodoC:oanticorpoativaosistemaCquetambmvaiopsonizaroantgenoparasermelhorfagocitado.Almdisso,asprotenasdoSistemaCpodemlisardiretamenteopatgenoatravsdadestruiodesuasmembranas

4ADCC(citotoxicidadecelulardependentedeanticorpo):oanticorpoligaseclulaalvopelofragmentoFabeaclulasNKpeloreceptorFc.Dessaforma,essasclulassocapazesdedestruiroantgeno.

Osanticorpossonotveisnoapenaspeladiversidadedeligaoaoantgenoqueapresentam,mastambmpelaversatilidadequeessasmolculasapresentam.Aespecificidadedoanticorpodeterminadapelostiodeligaoaoantgeno(Fab),enquantoaoutraporodamolcula(Fc)ondeseligaaumasuperfciequepossuareceptorparaestaestatura.Aaoefetoradoanticorpodeterminadapelaclassedeimunoglobulina(2).

AIgGummonmero,aimunoglobulinademaiorconcentraoplasmtica,correspondendoacercade80%dasimunoglobulinassricaseaclasseprincipaldasdefesassorolgicasdocorpo.Possuiatividadeantibacteriana,antiviraleantiprotozorios.Emcondiesdenormalidade,avelocidadedesntesedaIgGde35mg/kg/diaoqueequivalea2g/diadeIgGsintetizadaporumadultocompesode70kg.AmeiavidaplasmticadaIgGde23diassendoaprotenadevidamaislonga(7).AIgGsubdivididaem4subclasses(IgG1,IgG2,IgG3eIgG4)quediferemumadasoutraspelasequnciadosaminocidosdacadeiapesadaeporsuaspropriedadesbiolgicas(34).

TodasassubclassesdeIgGpodemfixarC,excetoaIgG4.AIgG1,aIgG2eaIgG3podempromoverafagocitose,iniciaraquimiotaxia,induziraliberaodeanafilatoxinaselisarclulasalvo(34).EmboratodososquatroisotiposdesubclassedeIgG,quandoligadosaoAg,possammediaraligaocomfagcitos,apenasaIgG1eaIgG3socapazesdeativaraviaclssicadoC35.

OsanticorposdasubclasseIgG1eIgG3so,namaioriadasvezes,timodependentesedirecionadosaantgenosproticos.Atingemnveissemelhantesaosdeadultoaos2anosdeidade.



AIgG1correspondeacercade6070%daIgGsricatotal,enquantoaIgG3,acercade48%dototal.AIgG2temimportanteparticipaonarespostahumoralcontraantgenosdeparedesbacterianas(carboidratosepolissacrides)quesotimoindependentes.aquemaisdemoraaalcanarnveldeadulto,porvoltadaadolescncia.Contribuicomcercade14a30%dosnveisdeIgGtotal(28,36).

OsanticorposdaclasseIgMnoatravessamaplacentaeassimnoconferemproteoaoRNcontraantgenossomticosdebactriasGramnegativas(Salmonellasp,Shigellasp,E.coli).NveisdeIgMacimade20mg/dlemsanguedecordososugestivosdeinfecointrauterinaeadeterminaodeIgMespecfica(p.ex.:rubola,toxoplasmose,sfilis,doenacitomeglica)aconfirma.

AocontrriodasclulasBprodutorasdeIgG,asdeIgMestoemnmeronormalnorecmnascidoe,quandoadequadamenteestimuladasinvitro,socapazesdesintetizarIgM.aclassedeanticorpoquepredominanarespostaimuneprimria.AIgMtempotenteaoativadoradoCcontudo,porcausadoseutamanho(pentmero),ficarestritaaocompartimentointravascular(29).

AIgAnoatravessaaplacentaeestpresentenosanguedecordoempequenaporcentagemdeRNnormais.AprincipalfunodessaclassedeIgexercidanassecreesdostratosrespiratrioegastrointestinal,sobaformadeIgAsecretora(IgAS)(31,37).

EmboraaIgAsejaencontradaemtecidosenosoro,suaprincipalfunonadefesadasmucosas.capazdeativarosistemaCpelaviaalternativa,masincapazdeativaraClssicaetematividadebactericidaquandocombinadacomalisozimaeoC.AIgApresentenassecreesdenominadaIgAS(IgAsecretora).AsfunesdaIgASincluemneutralizaodevrus,inibiodeadesodebactriaaoepitlioeimuneexcluso.Podetambminibirainternalizaooumesmoareplicaointracelulardecertosvrus.UmadasfunescruciaisdaIgASaprevenoeacolonizaodebactriasaoepitlio.

AIgASdimricaeproduzidaemnveldemucosaporplasmcitoslocais.Aoatravessaraclulaepitelial,duasmolculasdeIgAunidaspelacadeiaJjuntamseaumcomponentesecretor,passandoparaaluzdamucosacomoIgAS.Esteelaboradomecanismodedefesalocalnototalmentedesenvolvidonorecmnascido,quedeveobrigatoriamenterecebercolostroeleitematerno,muitoricosemIgAS,conferindoimunidadepassivalocal.AIgASneutralizavrus,algumasbactriase,formandocomplexoscomprotenasdadieta,impedeaabsorodasmesmas.AavaliaoquantitativadaIgASemsalivapormtodosextremamentesensveistemdemonstradoasuapresenanamucosajapartirdasegundasemanadevida(37,38).Entretanto,satingenveissemelhantesaosdeadultoporvoltade7a8anosdeidade(39).

AIgEtambmnoatravessaaplacentaeoprincipalanticorpoenvolvidonasdoenasalrgicas.NessaclassedeIgestopresentesosanticorposaparasitasintestinais(helmintos),oquejustificaaltosnvessricosdeIgEemindivduosnoalrgicos.Asuasntesecontroladapormecanismosmltiplos,emboraaIL4assumagrandeimportncia(23).

ApsoprimeirocontatodoantgenocomolinfcitoTouBocorrearespostaprimria.Nocasodaimunidadehumoral,anticorposespecficossodetectadosnacirculaoapsoperododesetea10dias,eesseanticorpopredominantementedaclasseIgM.Partedasclulascompetentes,apsarespostainicial,transformaseemlinfcitosdememria.Estes,numsegundocontatocomomesmoantgeno,produzemumamaiorquantidadedeanticorposnumprazocurto(doisaquatrodias),caracterizandoarespostasecundrianaqualaIgGaIgpredominante.OmesmoocorrecomoslinfcitosT40.

Arespostaimunedohospedeiroaosmicroorganismosfuncionacomoumarededeinteraescomfunesquefreqentementesesobrepem,podendomuitasvezeshaverredundncianos



mecanismosparaconteroucontrolarainfeco.Poroutrolado,aespecializaodecertosmecanismosdarespostaimunecontramicroorganismospodeserdemonstradaemhospedeiroscomimaturidadeoudefeitosgenticosouadquiridosdefunesespecficasdosistemaimunolgico,quenoostornamuniversalmentesuscetveisatodasasclassesdeagentesinfecciosos.

BeatrizTavaresCostaCarvalhoProfAdjuntodaDisciplinadeAlergia,ImunologiaClnicaeReumatologiadoDepartamentodePediatriadaUNIFESPEPM.

VctorNudelmanMestreemPediatriaePesquisadorassociadodaDisciplinadeAlergia,ImunologiaClnicaeReumatologiadoDepartamentodePediatriadaUNIFESPEPM.

MagdaMariaSalesCarneiroSampaioProfTitulardeImunologiadoInstitutodeCinciasBiomdicasdaUSP.

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Endereoparacorrespondncia:Dra.BeatrizTavaresCostaCarvalhoDisciplinadeAlergia,ImunologiaClnicaeReumatologiadaUNIFESPEPMRuadosOtonis,725VilaClementinoCEP04025002SoPauloSP

Refernciasbibliogrficas

Ttulodoartigo:"Mecanismosdedefesacontrainfeces"

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