Mecanismos de Toxicidad

Toxicidad

• Actividad tóxica concreta y específica, vinculada a la estructura química de una sustancia exógena (xenobiótico) al organismo por su interacción con moléculas endógenas.

Clasificación

Toxicidad de un xenobiótico

Directa Indirecta

Toxicidad de un xenobiótico:

• Directa: Efecto nocivo es producido por la estructura primaria del xenobiótico.

• Ej: toxinas proteicas , sustancias alcaliodes , agentes alquilantes.

Toxicidad de un xenobiótico:

• Indirecta: efecto tóxico es provocado por un metabolito del xenobiótico.

• Ej: 2-5 hexanodiona (metabolito del hexano).

• Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando daño en nervios periféricos.

Manifestación del daño

tóxico

Tipos de toxicidad

1. Inmediata

2. Diferida

• Inmediata: efectos producidos por una sola dosis de exposición. Los efectos nocivos aparecen en un periodo menor a los 25 días.

• Diferida: Aparición de efectos tóxicos después de una exposición prolongada del xenobiótico.

Subcrónica ( 30 – 90 días) Crónica (> 90 días ).

Mecanismos básicos de toxicidad.

Acciones sobre

Estructura celular

Función celular

Destrucción o muerte celular.

Lesiones en la membrana

(hepática, nerviosa, etc).

Daños en: RE, Mit, Lisosomas,

Citoesqueleto, DNA.

Modificación de:

Permeabilidad de la membrana.

Las actividades enzimáticas.

Alteraciones en la reproducción

Celular.

Afección de la estructura celular

Alteraciones en las estructuras proteicas:

• Destrucción de la célula o de la membrana celular.

• Órganos subcelulares (mit, RE), que darán lugar a trastornos en la actividad metabólica y energética ( ATP y lactato, con un consecuente aumento en la acidez intraceluar).

Muerte Celular Causa Denominación Mecanismo Agentes

Genética

(natural)

Apoptosis

Endonucleasa: ADN

Dioxinas

Corticoides

T-Butilestaño

Tóxica

Oncosis

Peroxidación

GSH, ATP Ca

Ruptura de

membrana y

citoesqueletos

Cl4C

Quinonas

Peróxidos

Paraquat

Algunas sustancias como 2,3-Dimetil-1,4-naftoquinona:

Bajas [ ]´s (10µM) inducen proliferación celular.

[ ]´s medias (30µM) produce apoptosis.

[ ]´s altas (100µM) origina necrosis.

Alteraciones de la función celular

Modificaciones en la permeabilidad de la membrana.

Afectando entrada y salida de nutrientes, moléculas e iones.

Ej: Na, K, Ca responsables del impulso nervioso.

Alteraciones de la función celular

Modificaciones en la actividad

enzimática.

Por afección de una enzima o sistema enzimático.

Alterando procesos respiratorios, energéticos, nerviosos, entre

otros.

Principales tóxicos enzimáticos

1. Moléculas orgánicas que bloquean los lugares activos de la enzima, Ej. Inhibición de la acetilcolinesterasa por compuestos organofosfarados.

2. Elementos metálicos que bloquean los grupos tioles (-SH) enzimáticos. Ej. Hg, Pb, Cu que bloquean las deshidrogenasas involucradas en la respiración celular.

Principales tóxicos enzimáticos

3. Sustancias metalprivas. Sustancias que se unen a elementos necesarios para la función enzimática (SOD, citocromos, glutation reductasa).

Modificaciones de la reproducción (celular

o del individuo)

• En el material no genético provocando alteraciones citotóxicas que afectan la mitosis. Ej. La colchicina, que impide la formación del huso acromático.

• Material genético. Afectándose la síntesis de proteínas. Dando lugar a:

Alteraciones transmisibles a la descendencia. Si se afecta el DNA de células germinales.

Alteraciones no transmisibles a la descendencia, si se afecta

el DNA de células somáticas.

Clases de mecanismos

A. Mecanismos mediados por receptores (acción específica).

B. Mecanismos no mediados por receptores (poseen acción específica e inespecífica).

C. Procesos desencadenados por reacción inmunitaria, a través de mecanismos mediados o no por receptores.

Mecanismos mediados por receptores

1. Modificaciones enzimáticas

• Diminución de la actividad enzimática: represión génica, cambios en el pH y temp, competición por el sitio activo.

• Aumento en la actividad enzimática: por activación de proenzimas, proteínas reguladoras

Mecanismos no mediados por receptores

Acción específica basada en:

• Interacciones con moléculas pequeñas e iones con formación de quelatos.

• Reemplazo o sustitución de constituyentes celulares por xenobióticos (K por Li, Ca por Pb, etc.)

• Suplantación de metabolitos por antimetabolitos, que interrumpen procesos metabólicos.

Mecanismos no mediados por receptores

Acción inespecífica basada en:

• Alteraciones reversibles. Cambios en la permeabilidad de la membrana. Ej. Debidos a la acción de los anestésicos.

• Alteraciones irreversibles. Por acciones destructivas de carácter cáustico u oxidante.

1. Causticación. 2. Uniones químicas entre xenobióticos y biomoléculas.

3. Alteración en la homeostasis del Ca.

Causticación Supone una desorganización de los

componentes celulares . Básicamente una quemadura química.

Los agentes cáusticos destruyen o desorganizan la arquitectura celular al desnaturalizar las proteínas.

Uniones químicas entre xenobióticos y biomoléculas

Xenobióticos y biomoléculas unión covalente.

Las biomoléculas experimentan reacciones de alquilación o arilación. Ej. Radicales libres.

Alteración en la homeostasis del Ca

a. Entrada y salida bomba de Ca

Regulación b. Captación por R. endoplásmico

c. Captación por mitocondrias

Su exceso activa a:

PROTEASAS

Endonuclasas--------- DNA

Caspasas-------------- Citoesquleto

Calmudilina---- - Proteinquinasas--------- Fosforilasa------- degradación de glucógeno

FOSFOLIPASAS

Fosfolipasas A2---------- Hidrólisis de fosfolípidos de membrana--------- Liberación de

lisofosfolípidos (citotóxicos)

Mecanismos inmunitarios

Los xenobióticos son capaces de modular la

función del sistema inmunitario de 3 formas

diferentes:

A. Bloqueándolos.

B. Estimulándolos ( provocando hipersensibilidad o alergias).

C. Distorsionándolos originando autoinmunidad.

Capacidad inmunodepresora

Agente

Acción

Agentes alquilantes

Interferencia en síntesis de DNA y RNA

Cefolosporinas

Inhibición de linfocitos T

Dioxinas

Disminución de linfocitos T y B

Glucocorticoides

Interferencia en la transcripción

Luz UV

Lesión DNA

Talidomida

Inhibición en la expresión de moléculas de adhesión

en superficies de hematíes

2do. Mecanismo

• El xenobiótico actúa como antígeno o como hapteno.

• Los haptenos son sustancias que forman enlaces covalentes con proteínas transportadoras, la molécula resultante es considerada como extraña y actúa como antígeno.

• Ej. Los metales (Ni, Cr) son causantes de muchas alergias al oxidar a las proteínas para formar quelatos; el Ni se une a restos de histidina y cisteína

Factores moleculares que influyen en la toxicidad de una sustancia

1. Constante y grado de ionización.

2. Acción caótropa o desestabilización de membrana.

3. El peso atómico o molecular.

4. Particularidades estructurales.

Constante y grado de ionización

El pH es determinante para que una sustancia atraviese las membranas biológicas.

PH ácidos las bases débiles están ionizadas por lo que su grado de absorción será menor.

Ej: CN- al formar parte de un complejo molecular como el ferro o ferricianuro su acción tóxica se atenúa.

Acción caótropa o desestabilización de membrana

• Acción caótropa: capacidad de algunas sustancias de integrarse dentro de la estructura de las membranas biológicas, modificando con ello su funcionalidad.

• Efecto reversible: anestésicos locales.

• Efecto irreversible: hemolisis por detergentes.

Peso atómico o molecular

Elementos o moléculas de mayor peso atómico o molecular son más tóxicos. Excepción de los

halógenos:

F>Cl>Br>I

Particularidades estructurales

• La existencia de una insaturación en la cadena carbonada acentúa la actividad tóxica.

• Ej. Acroleína es más tóxica que el propanal.

H3C=CH-COOH H3C-CH2-COOH

Acroleína Propanal

• Compuestos con simetría estructural presentan efecto tóxico que los asimétricos no.

• Ej. El carácter irritante de la forma asimétrica de la dicloropropanona.

ClH2C-CO- ClH2C H3C-CO-CHCl2

• La disposición espacial hace que las formas levo sean más tóxicas que las dextro. Y las estructuras con doble enlace cis suelen ser más tóxicas que las trans.

H-C-COOH HOOC-C-H

H-C-COOH H-C-COOH

Ac. Maléico (cis) Ac. Fumárico (trans)