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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PARMAFACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA
CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN MEDICINA E CHIRURGIA
DIPARTIMENTO DI ANATOMIA UMANA, FARMACOLOGIA E SCIENZE MEDICO-FORENSI
SEZIONE DI FARMACOLOGIA
MECCANISMI MOLECOLARI E IMPORTANZA
NELLA PRATICA CLINICA
DELLE PRINCIPALI INTERAZIONI TRA FITOTERAPICI
E FARMACI TRADIZIONALI
Relatore: Chiar. Prof.
GABRIELLA CORUZZI
Laureando
RICCARDO BOERI
ANNO ACCADEMICO 2007-2008
Indice Generalità .........................................................................................................................6
I. Definizione di Fitoterapici ........................................................................................6
II. Cenni storici...........................................................................................................10
III. Diffusione dell’uso dei Fitoterapici......................................................................12
IV. Posizione dei medici di medicina generale ed ospedalieri....................................14
Metodiche di preparazione dei fitoterapici.....................................................................16
Evidenze di efficacia della fitoterapia............................................................................20
I. Effetto placebo.........................................................................................................23
Tossicità .........................................................................................................................27
I. Cenni di tossicologia...............................................................................................27
I.a) Attivazione metabolica....................................................................................29
I.b) Cancerogenesi chimica....................................................................................29
II. Tossicità delle piante..............................................................................................30
II.a) Tossicità intrinseca.........................................................................................32
II.b) Adulterazioni..................................................................................................36
II.c) Contaminanti..................................................................................................37
Interazioni fra fitoterapici e farmaci tradizionali............................................................39
I. Tipi di interazione .................................................................................................40
II. Fattori che favoriscono l’interazione......................................................................41
III. Meccanismi di interazione..................................................................................43
IV. Farmacocinetica....................................................................................................44
IV.a) Metabolismo dei farmaci...............................................................................47
IV.b) Glicoproteina P..............................................................................................54
V. Farmacodinamica...................................................................................................58
VI. Interazioni tra piante medicinali e farmaci...........................................................59
Farmacovigilanza e fitovigilanza....................................................................................64
I. Reazioni avverse......................................................................................................65
II. Identificazione di una ADR....................................................................................67
III. Normativa italiana sulla farmacovigilanza...........................................................68
IV. Progetti regionali di fitovigilanza..........................................................................69
V. Differenze fra il processo di commercializzazione di un medicinale e di un
preparato a base di piante medicinali..........................................................................70
V.a) Medicinale......................................................................................................70
1
V.b) Prodotto a base di piante medicinali...............................................................71
Parte monografica............................................................................................................73
I. Hypericum perforatum L. (Iperico o erba di S. Giovanni)......................................74
I.a) Caratteristiche botaniche.................................................................................74
I.b) Principi attivi...................................................................................................74
I.c) Usi ed evidenze di efficacia.............................................................................75
Attività antidepressiva......................................................................................75
Attività antimicrobica e antivirale....................................................................77
Fototossicità......................................................................................................77
I.d) Farmacocinetica clinica...................................................................................77
I.e) Effetti indesiderati............................................................................................78
I.f) Posologia..........................................................................................................78
I.g) Interazioni farmacocinetiche...........................................................................78
I.h) Interazioni farmacodinamiche.........................................................................83
II. Citrus X paradisi Macfad. (Pompelmo).................................................................85
II.a) Caratteristiche botaniche................................................................................85
II.b) Principi attivi..................................................................................................85
II.c) Usi ed evidenze di efficacia............................................................................86
II.d) Farmacocinetica clinica..................................................................................87
II.e) Interazioni farmacocinetiche..........................................................................87
III. Allium sativum L. (Aglio).....................................................................................94
III.a) Caratteristiche botaniche...............................................................................94
III.b) Principi attivi.................................................................................................94
III.c) Usi ed evidenze di efficacia..........................................................................96
Attività sui lipidi circolanti...............................................................................96
Attività sulla pressione sanguigna....................................................................97
Attività profibrinolitica.....................................................................................97
Attività antiaggregante piastrinica....................................................................98
Attività ipoglicemizzante..................................................................................98
III.d) Effetti indesiderati.........................................................................................99
III.e) Posologia.......................................................................................................99
III.f) Interazioni farmacocinetiche.........................................................................99
III.g) Interazioni farmacodinamiche....................................................................100
IV. Ginkgo biloba L. (Ginkgo)..................................................................................101
2
IV.a) Caratteristiche botaniche.............................................................................101
IV.b) Principi attivi...............................................................................................101
IV.c) Usi ed evidenze di efficacia.........................................................................102
Azione sul sangue e sui vasi sanguigni...........................................................102
Azione come antiossidante.............................................................................104
Azione sul SNC..............................................................................................104
IV.d) Effetti indesiderati.......................................................................................105
IV.e) Posologia.....................................................................................................106
IV.f) Interazioni farmacocinetiche........................................................................106
IV.g) Interazioni farmacodinamiche.....................................................................106
V. Panax ginseng C. Meyer (Ginseng).....................................................................108
V.a) Caratteristiche botaniche..............................................................................108
V.b) Principi attivi................................................................................................108
V.c) Usi ed evidenze di efficacia..........................................................................108
Effetti adattogeni............................................................................................109
Effetti antiossidanti.........................................................................................110
Altri effetti......................................................................................................110
V.d) Effetti indesiderati........................................................................................110
V.e) Posologia.......................................................................................................111
V.f) Interazioni farmacocinetiche.........................................................................111
V.g) Interazioni farmacodinamiche......................................................................111
VI. Echinacea............................................................................................................111
VI.a) Caratteristiche botaniche.............................................................................111
VI.b) Principi attivi...............................................................................................112
VI.c) Usi ed evidenze di efficacia........................................................................112
Attività immunostimolante.............................................................................112
Attività antivirale............................................................................................113
VI.d) Effetti indesiderati.......................................................................................114
VI.e) Posologia.....................................................................................................114
VI.f) Interazioni farmacocinetiche.......................................................................114
VI.g) Interazioni farmacodinamiche....................................................................115
Interazioni fra erbe e farmaci: l'esempio del warfarin..................................................116
I. Meccanismo d'azione.............................................................................................116
II. Farmacocinetica....................................................................................................118
3
II.a) Interazioni farmacocinetiche........................................................................119
II.b) Interazioni farmacodinamiche......................................................................121
Conclusioni...................................................................................................................124
4
Generalità
Fitoterapia dovrebbe indicare la pratica di curare le malattie utilizzando i
fitoterapici. Pur essendo spesso considerata una forma di medicina non convenzionale,
costituisce invece una branca della farmacologia che studia le caratteristiche
farmacologiche del fitocomplesso, cioè di tutte le sostanze attive contenute nella
preparazione di una pianta, e valuta l’efficacia in determinate condizioni patologiche di
estratti standardizzati per garantirne la composizione [1]. Fa quindi parte a pieno titolo
della medicina scientifica, anche se purtroppo le evidenze di efficacia e tossicità sono
disponibili solo per un ristretto numero di piante medicinali, a fronte di una quantità
sempre crescente di prodotti immessi in commercio. E' raramente inserita nei
programmi dei Corsi Universitari delle Facoltà di Medicina e Chirurgia, quindi la sua
conoscenza non rientra nel bagaglio culturale della maggior parte dei Medici italiani. E'
però utilizzata da milioni di persone che spesso seguono anche terapie farmacologiche
“tradizionali”, che possono interagire negativamente con le erbe medicinali.
I. Definizione di Fitoterapici
A rigore di definizioni la fitoterapia dovrebbe indicare la pratica di curare le
malattie utilizzando i fitoterapici. Si tratta quindi di una branca della farmacologia che
studia le caratteristiche farmacologiche del fitocomplesso, cioè di tutte le sostanze attive
contenute nella preparazione di una pianta, e valuta l’efficacia in determinate condizioni
patologiche di estratti standardizzati per garantirne la composizione [1].
La definizione di fitoterapici adottata dallo Stato Italiano (recependo la Direttiva
Europea 2001/83/CE) è [2]:
“ogni medicinale che contiene esclusivamente come sostanze attive una o
5
più sostanze vegetali o una o più preparazioni vegetali, oppure una o più
sostanze vegetali in associazione ad una o più preparazioni vegetali;”
La stessa fonte definisce anche medicinale:
“ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà
curative o profilattiche delle malattie umane;”
“ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata
sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o
modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica,
immunologica o metabolica[...];” [3].
I preparati vegetali che rientrano in questa definizione sono considerate alla
stregua dei farmaci di sintesi, con gli stessi requisiti di sicurezza, di dimostrazione
dell’efficacia e di eventuale necessità della prescrizione medica. Secondo l’OMS i
fitoterapici sono farmaci a tutti gli effetti in cui il principio attivo è ricavato da una
pianta e dovrebbero essere sottoposti a tutti i vincoli e controlli che gravano sui farmaci
di sintesi chimica [4].
La stessa direttiva europea introduce una nuova categoria di medicinali di origine
vegetale, quelli “tradizionali”. Questa categoria di fitoterapici è per molti versi simile a
quella dei farmaci “OTC”, ovvero quei medicinali che vengono venduti nelle farmacie
senza obbligo di ricetta medica e su consiglio del farmacista o in base a messaggi
pubblicitari [5] e non va confusa con “rimedi tradizionali” popolari, ai quali la
denominazione può far pensare. La differenza sostanziale rispetto ai medicinali veri e
propri è che non sono richieste dimostrazioni di efficacia ma solo di sicurezza, oltre a
prove di un uso tradizionale da almeno 30 anni. Questi medicinali possono essere
utilizzati solo per bocca, per uso esterno o inalatorio in dosi e posologia fisse, per la
6
terapia di malattie lievi e facilmente riconoscibili che non richiedono normalmente
l’intervento del medico. Devono recare l’indicazione di recarsi dal medico qualora i
sintomi persistano durante il trattamento o insorgano effetti indesiderati non previsti dal
foglietto illustrativo e possono essere venduti solo in farmacia [6][7].
Entrambe queste categorie di medicinali sono caratterizzate dalla presenza di una
precisa “indicazione terapeutica”, ovvero riportano le condizioni nelle quali il loro
utilizzo dimostrato di avere una efficacia. La mancanza di questa indicazione su di un
prodotto derivato da vegetali ne esclude la classificazione come “fitoterapico” o
medicinale di origine vegetale, inserendolo invece nella categoria dei “prodotti
erboristici salutari” [8]. Questi prodotti mancano dell’indicazione terapeutica
specifica, e devono vantare solo una generica azione benefica e salutare sull’organismo.
Possono però essere costituiti dalle stesse piante che vengono utilizzate nei fitoterapici e
con i medesimi dosaggi. Da questa ambiguità della legge nasce la possibilità
dell’industria di vendere prodotti costituiti da piante con un’azione terapeutica nota
fuori dal controllo dello Stato e senza gli obblighi relativi alla commercializzazione dei
farmaci (quindi con costi molto più bassi).
Un’ultima categoria di prodotti in cui possono trovarsi preparazioni vegetali è
quella degli integratori o complementi alimentari. Questi sono definiti come [9]:
“prodotti alimentari destinati ad integrare la comune dieta e che
costituiscono una fonte concentrata di nutrienti o sostanze ad effetto
fisiologico, sia mono che pluricomposti.”
In realtà molti prodotti a base di piante sono classificati come integratori
alimentari pur non rispettando questa normativa in quanto contengono principi attivi che
non sono normalmente presenti negli alimenti e di cui l’organismo umano non ha un
fabbisogno documentato [10].
7
Una categoria non considerata dalla legge ma molto utilizzata soprattutto dagli
sportivi agonisti e dilettanti è quella dei cosiddetti “nutraceutici” che sono sostanze
naturalmente presenti negli alimenti che a certi dosaggi (in genere molto più elevati di
quelli presenti nei cibi) manifestano degli effetti farmacologici (ovvero sono in grado di
modificare le funzioni biologiche di cellule e organi). Queste sostanze vengono
generalmente estratte e purificate per essere assunte come tali, ma possono anche essere
aggiunte a cibi (cibi funzionali) [11].
La regolamentazione di questo settore della terapia è evidentemente complessa.
Le diverse categorie e le possibilità lasciate dalle definizioni vaghe della legge
consentono ai produttori di vendere presso comuni esercizi pubblici o supermercati
preparazioni a base di erbe con contenuto di principi attivi, senza essere sottoposti a
tutta la regolamentazione sulla sicurezza e l’efficacia a cui devono sottostare i farmaci
registrati. La classificazione dei prodotti è quindi lasciata al produttore con indicazioni
spesso intercambiabili [10].
Da un punto di vista farmacologico, invece, i prodotti a base di piante si possono
classificare in 3 gruppi [10]:
● farmaci di origine vegetale, con efficacia dimostrata e precisi dati
farmacocinetici e farmacodinamici dei principi attivi;
● fitoterapici, con efficacia dimostrata e possibilità di standardizzazione
degli estratti in base a markers farmacologici;
● preparati di impiego tradizionale (da non confondere con i medicinali
vegetali tradizionali definiti sopra) senza evidenze di efficacia ma con una lunga
tradizione di uso in patologie lievi che ne garantisce anche la sicurezza.
Solo le ultime due categorie sono studiate dalla fitoterapia. I farmaci di origine
vegetale rientrano nell'ambito della farmacologia classica.
8
Tabella 1: Esempi di farmaci di origine vegetale
Farmaco Pianta di origine
Atropina Belladonna (Atropa belladonna L.)
Morfina, codeina Papavero da oppio (Papaver somniferum L.)
Colchicina Colchico autunnale (Colchicum autumnale L.)
Digossina Digitale (Digitalis purpurea L.)
Efedrina Efedra (Ephedra sinica Stapf)
Reserpina Rauwolfia (Rauwolfia serpentina (L.) Benth. ex Kurz)
Acido salicilico Salice (Salix spp. L.)
Scopolamina Stramonio (Datura stramonium L.)
Tassolo Tasso (Taxus brevifolia Nutt.)
Vincristina Pervinca del Madagascar (Catharanthus roseus (L.) G.Don)
Purtroppo i dati affidabili sull’efficacia e la sicurezza relativi alla maggior parte
delle piante utilizzate tradizionalmente sono scarsi, se non inesistenti. Come per i
farmaci di sintesi l’efficacia deve essere dimostrata mediante trial clinici controllati in
doppio cieco e contro placebo o contro un altro farmaco attivo [12].
A fianco della fitoterapia scientifica esistono altri due modalità di uso delle piante:
una basata sull’uso tradizionale (che potremmo definire “erboristeria”) e una nata
recentemente dall’entusiasmo per i rimedi “naturali”, supportata da ingenti interessi
commerciali e da una grande attività mediatica. In quest’ultimo caso il paziente si
autoprescrive i rimedi in base alle proprie conoscenze (spesso derivanti da annunci
pubblicitari), venendo a mancare completamente il rapporto con un “terapeuta” esperto
[1].
II. Cenni storici
L’uso di piante medicinali per alleviare le sofferenze dei malati risale a periodi
preistorici. Tutte le civiltà del passato hanno usato rimedi vegetali a fini terapeutici,
descrivendoli in specifici trattati medici. Alcune di questi usi sono giunti fino a noi: la
9
Medicina Tradizionale Cinese deriva da un continuum dottrinale che risale a migliaia di
anni prima di Cristo e che vede nelle piante un importante mezzo terapeutico (sistema
Wu-Hsing). Lo stesso può dirsi dell’Ayurveda, dell’Unani e del Siddha, le principali
medicine tradizionali indiane [13]. In Occidente, invece, la medicina Ippocratica si è
evoluta nella moderna medicina scientifica che utilizza comunemente derivati di sintesi
dei principi attivi vegetali. La disponibilità dei farmaci di sintesi ha infatti inizialmente
eliminato la necessità di utilizzare le piante medicinali. Si potevano infatti utilizzare i
principi attivi ottenuti per sintesi a costi inferiori, in quantità definite e costanti e
formulazioni prontamente disponibili. La possibilità di utilizzare farmaci con
indicazioni terapeutiche e posologia definite ha rapidamente rimpiazzato la necessità di
prescrizioni galeniche magistrali da parte dei medici.
Verso la fine del XX secolo, però, l’opinione pubblica ha cominciato a temere
effetti indesiderati dei farmaci convenzionali (sempre più frequenti a causa della
disponibilità di farmaci senza obbligo di prescrizione e dell'abitudine di prescrivere
politerapie gravate da possibili interazioni tra i vari farmaci). L'uso delle piante, che era
rimasto nelle tradizioni popolari è quindi tornato alla ribalta nell'ambbito delle Medicine
non Concenzionali. L’utilizzo di di questi prodotti è invece visto da molti pazienti come
una pratica naturale, priva di effetti indesiderati ed efficace [14] [15]. Proprio la paura
degli effetti indesiderati e tossici dei farmaci “chimici” porta molte persone a rivolgersi
alle Medicine Non Convenzionali [16]. Per molte persone nel mondo, inoltre, l’uso
delle piante è una necessità: secondo una stima dell’OMS [17] circa l’80% della
popolazione mondiale dipende da preparati tradizionali a base di erbe per i suoi bisogni
primari di salute.
L’uso tradizionale delle erbe è ancora diffuso nelle nostre zone rurali. Uno studio
di carattere etnobotanico [18] condotto su un campione di 51 persone (di età compresa
10
fra 45 e 97 anni) dell’Appennino bolognese ha rivelato che le piante utilizzate
appartenevano a 102 specie diverse. Gli usi più comuni, oltre a quello alimentare, sono
quello depurativo, come rimedi per affezioni cutanee o per malattie degli animali
domestici. Le preparazioni più utilizzate sono l’infuso, il decotto e il macerato. Le
piante che sono state più citate sono la camomilla (citata come Matricaria chamomilla
L. oggi più correttamente denominata Matricaria recutita L.), l’olivo (Olea europaea
L.) e varie specie di menta (Mentha spp.). Le conoscenze di base sugli usi e il
riconoscimento in natura di queste piante sono risultate abbastanza diffuse, in
particolare fra le persone anziane. I guaritori locali (chiamati “sampiri”) utilizzano
ampiamente le erbe nella loro attività.
In questo tipo di ambiente nasce la fitoterapia occidentale, che cerca di studiare
piante e rimedi con indicazioni tradizionali. Purtroppo vi è un aspetto commerciale
insito nella mentalità consumistica che porta a vendere prodotti erboristici anche in
assenza di adeguate conoscenze riguardanti gli effetti dannosi e il rapporto
rischio/beneficio [13].
E’ quindi possibile distinguere un uso scientifico delle piante sulla base delle
evidenze raccolte ed un uso tradizionale sulla base di indicazioni empiriche. La
fitoterapia dovrebbe contemplare l’uso razionale dei rimedi sulla base di principi
farmacologici e sperimentali. L’uso tradizionale dovrebbe essere indagato
accuratamente.
III. Diffusione dell’uso dei Fitoterapici
L’uso della maggior parte dei prodotti a base di erbe (esiste un uso tradizionale di
almeno 9200 erbe [17]), non è basato su evidenze, ma solo su dati empirici, tradizionali
o legati a particolari scuole di pensiero. Negli Stati Uniti il 21% degli adulti che fanno
11
uso di farmaci utilizza anche supplementi dietetici non vitaminici (fra cui rientrano sia
derivati di piante medicinali sia alcune sostanze non vegetali come l'olio di pesce). I
prodotti più utilizzati sono risultati l'echinacea, il ginseng, il ginkgo e l'aglio [19]. E'
importante notare che in questo studio il 69% degli utilizzatori di questi prodotti non
informava il medico curante dell'assuzione.
I dati relativi all’uso della fitoterapia in Italia possono essere ricavati da uno
studio dell’ISTAT facente parte dell’indagine “Condizioni di salute e ricorso ai servizi
sanitari” [14] relativo all’anno 2005. Fra le terapie non convenzionali studiate troviamo
infatti anche la fitoterapia, intesa qui nel senso più ampio di utilizzo delle piante per la
cura di patologie. Nel 2005 il 3,7% della popolazione riferisce di essere ricorso alla
fitoterapia nei 3 anni precedenti. Questo dato è in calo rispetto al 4,8% di uno studio
equivalente riferito all'anno 2000 [16] che era del 4,8%. Un calo analogo è riportato per
tutte le terapie non convenzionali considerate nello studio, mentre sembra stabile l’uso
di queste terapie nei bambini sotto i 14 anni (il 9,6% dei quali ha subito dei trattamenti
non convenzionali).
Uno studio sull’utilizzo di “preparati di medicina non convenzionale” è stato
eseguito dall’AUSL di Piacenza presso i suoi 3 presidi ospedalieri come iniziativa
nell’ambito dell’Osservatorio per le Medicine Non Convenzionali dell’Emilia Romagna
[15]. Questo studio riguarda esclusivamente i “preparati”, ovvero prodotti somministrati
ai pazienti in genere per os o per via topica. I risultati, non ancora pubblicati, non
concordano con lo studio svolto dall'ISTAT; riportano infatti di aver assunto o di
assumere correntemente questi preparati il 41,6% degli intervistati (pazienti afferenti al
pronto soccorso con codice bianco o verde e degenti in un day-hospital chirurgico in
attesa di intervento). La differenza è notevolissima e può essere fatta risalire almeno in
parte alla mancata definizione nel questionario di un limite di tempo per l’assunzione
12
pregressa mentre nello studio ISTAT era un periodo di 3 anni antecedente all'intervista.
Inoltre sembrano poco probabili fenomeni di selezione nel campione di Piacenza, visto
che quasi tutti i pazienti intervistati hanno accettato di rispondere e i dati provenivano
da 3 presidi provinciali. Dall'intervista è emerso che i preparati utilizzati sono per la
maggior parte (66,3%) a base d’erbe (classificati nello studio in diverse categorie per
facilitarne la corretta collocazione da parte degli utilizzatori) e contengono dosi
ponderali di principi attivi vegetali. Per il resto si tratta di prodotti omeopatici o Fiori di
Bach, che si possono quindi ritenere privi di principi farmacologicamente attivi oltre gli
eccipienti (lattosio, saccarosio, alcol, brandy). I disturbi che vengono più
frequentemente trattati con questi preparati sono principalmente a carico dell’apparato
digerente, dell’umore e del sonno. Un aspetto sicuramente da sottolineare ai fini del
rischio per il paziente è che questi trattamenti sono molto spesso consigliati da amici o
parenti, da mezzi di informazione o scelti autonomamente dal paziente. Il consiglio del
medico è richiesto solo dall’8,2%, quello del farmacista dal 9,7%. Più frequente è
l’intervento dell’erborista che consiglia i preparati nel 22,4% dei casi. E’ chiaro il
rischio a cui va incontro il paziente trattandosi di trattamenti selezionati senza una
specifica diagnosi e senza il controllo medico. Particolarmente importante è il rischio di
interazioni fra i preparati autoprescritti e una terapia farmacologica già in corso; Il 29%
degli assuntori di questi preparati infatti seguono contemporaneamente una terapia
farmacologica convenzionale [15].
IV. Posizione dei medici di medicina generale ed ospedalieri
Il medico di medicina generale è la figura che più di tutte sviluppa un rapporto
continuativo con un paziente, lo accompagna lungo tutti i percorsi diagnostici e
terapeutici che deve affrontare nella vita, coordinando spesso l’attività degli specialisti.
13
Visto l’interesse dei pazienti verso le medicine non convenzionali è lecito chiedersi
quale sia la posizione dei “medici di famiglia” nei confronti di quest’ultime. In un
recente studio svolto in Toscana [20] si è somministrato un questionario ad un campione
dei medici di medicina generale della regione, raccogliendo i dati sulla conoscenza e
sulla pratica delle MNC, fra cui la fitoterapia. E' da notare che in Toscana è presente
presso la ASL 11 di Empoli il “Centro Clinico Medicina Naturale” con specifiche
competenze in Fitoterapia accessibili attraverso il Servizio Sanitario Nazionale). La
fitoterapia viene consigliata dai medici di famiglia al 23,4% degli intervistati (mentre è
praticata solo dal 5,3%). Un dato interessante è quello relativo alle patologie per le quali
la fitoterapia viene consigliata: un uso maggiore è riservato alle malattie croniche, in
condizioni di disagio psicologico o per migliorare la qualità della vita. Interessante il
dato che fra tutti i medici che praticano la fitoterapia meno del 20% abbia seguito un
corso specifico.
Nel citato studio della AUSL di Piacenza [15] sono stati intervistati anche 65 medici
ospedalieri. Di questi solo il 25% include nell’anamnesi farmacologica i preparati
MNC. Nessuno degli intervistati ritiene che si possano avere effetti indesiderati gravi
con queste sostanze. Meno del 25% è a conoscenza del programma di Fitovigilanza
(vedi il capitolo Farmacovigilanza) dell’Istituto Superiore di Sanità e della possibilità di
segnalare le reazioni avverse ai fitoterapici mediante compilazione dell’apposita scheda.
14
Metodiche di preparazione dei fitoterapici
La “sostanza vegetale” da cui si parte per ottenere il fitoterapico è detta droga.
Essa è costituita dalla parte del vegetale che contiene i composti ritenuti attivi ai fini
dell’azione terapeutica [21] [22]. Il contenuto in sostanze attive varia in base a numerosi
fattori, in parte controllabili (per esempio il momento della raccolta che dovrebbe essere
effettuato al tempo balsamico), in parte incontrollabili (come ad esempio la
composizione del terreno, le condizioni climatiche, variabili relative alla specie della
pianta, ecc.). Questo rende non prevedibile con precisione il contenuto in principi attivi
del fitoterapico. Le piante sintetizzano queste sostanze attive mediante diverse vie
metaboliche (vedi Figura 1) che fanno parte del “metabolismo secondario”, usando
come base sostanze semplici come carboidrati, aminoacidi, lipidi. Le vie biosintetiche
sono ancora solo approssimativamente note. Si ritiene però che tutte queste sostanze
abbiano un ruolo fisiologico per la pianta [22].
15
Una volta raccolta, la droga viene sottoposta a svariati procedimenti per ottenere
una preparazione ricca delle sostanze cercate in forma assorbibile dall’organismo.
Queste metodiche di estrazione possono essere rivolte alle sostanze idrosolubili o
liposolubili. I principali preparati descritti dalla Farmacopea Ufficiale sono [8] [22]:
• Polveri: ottenute per frantumazione della droga;
• Infuso e decotto (preparazioni estemporanee effettuate direttamente dal
paziente): estrazione dalla droga mediante acqua bollente o bollitura prolungata;
16
Figura 1: Le principali famiglie di principi attivi. Modificata da [22]
CO2+H
2O
Carboidrati
Luce solare
Acetato
Acilpolimalonato
LipidiAntrachinoni
Flavonoidi
Acido scikimico
Antrachinoni
Tannini
Aminoacidi aromatici
Acido mevalonico Terpeni
Steroidi
Aminoacidi
Nitrati
Alcaloidi
Fenilpropani
Nitrati
Proteine, peptidi, glicosidi cianogenetici
la quantità di droga rispetto al solvente (acqua) varia da 1:10 a 1:100 (per i
decotti generalmente 5:100);
• Tisane: estratti mediante acqua più diluiti rispetto ad infusi e decotti (in
genere 1:100); vengono preparate al momento dell'uso, in genere per via orale;
• Tintura: estrazione mediante alcol in titolo appropriato;
• Estratto fluido: le sostanze estratte con alcol vengono riportate per
evaporazione del solvente al volume originario della droga;
• Estratto molle o secco: come sopra ma con evaporazione più spinta del
solvente fino ad ottenere un residuo secco del 95% negli estratti secchi.
Preparati particolari sono gli oli essenziali (estratti dalla pianta fresca mediante
una corrente di vapore) e i succhi vegetali (ottenuti per spremitura della pianta fresca).
Da distinguere dai precedenti sono le Tinture madri (T.M. o ∅) e i Macerati
Glicerici (M.G.). Le Tinture Madri sono chiamate così in quanto rappresentano la base
per la preparazione dei rimedi omeopatici diluiti e dinamizzati. Sono ottenute da piante
selvatiche fresche, fatte macerare secondo uno dei due procedimenti stabiliti dalla F.U.
francesce o da quella tedesca. Essendo facilmente reperibili in commercio vengono
spesso preferite agli altri preparati. I Macerati Glicerici sono derivati da gemme,
germogli, radichette e altre parti giovani delle piante (tessuti meristematici), lasciate
macerare in una soluzione contentente glicerina che viene successivamente diluita 1:10
(1 DH, decimale hahnemanniama, da Samuel Hahnemann, n. 1755 m. 1843, considerato
il fondatore dell’Omeopatia) e dinamizzata (processo proprio dell'omeopatia per cui il
contenitore con la soluzione viene percosso 100 volte, per modificare in maniera non
chiara lo stato energetico del contenuto). Vengono utilizzati nell’ambito della
gemmoterapia, metodica terapeutica introdotta dal medico belga Pol Henry (n.1918 m.
17
1988) [23].
Il tipo di processazione a cui è sottoposta la droga è chiaramente molto importante
ai fini della composizione del preparato ottenuto. Diverse preparazioni possono avere
effetti anche totalmente diversi sull’organismo. Anche la quantità di principio attivo
varia con le diverse preparazioni: tendenzialmente le tisane e gli infusi hanno la quantità
minore di principio attivo, gli estratti solidi quella maggiore [8].
18
Evidenze di efficacia della fitoterapia
Come indicato nel paragrafo “Cenni storici”, a pagina 10, le indicazioni
tradizionali per i fitoterapici sono moltissime, praticamente coprono tutta la patologia
umana e veterinaria. A queste indicazioni si sono via via aggiunte (o sostituite) quelle
dettate dal mercato e dalla moda. La valutazione razionale e scientifica delle
affermazioni di singoli studiosi o delle esperienze aneddotiche o derivanti dalla
tradizione è necessaria per poter utilizzare questi medicinali nel modo corretto e con
sufficiente sicurezza.
La pianificazione degli studi deve tenere in considerazione alcune caratteristiche
particolari dei fitoterapici [24]:
● l'effetto del fitocomplesso non si può sempre far risalire all'effetto di uno o
più principi attivi, ma spesso deriva dalla combinazione degli effetti di una
moltitudine di sostanze contenute nel preparato;
● per questo motivo estratti differenti con uguali tenori di un certo principio
attivo possono avere effetti diversi;
Queste problematiche di ordine farmacodinamico devono essere approfondite in
appropriati sistemi biologici che consentano di costruire una base teorica solida per i
successivi studi clinici. E' quindi necessario valutare gli effetti di differenti tipi di
preparati della stessa pianta, e se possibile identificare il principio attivo più interessante
per l'effetto cercato. Bisogna ribadire che l'uso dei principi attivi purificati o ottenuti per
sintesi non rientra nella fitoterapia ma nella farmacoterapia. I preparati utilizzati in
fitoterapia contengono sempre una varietà di sostanze estratte dalla droga.
Dopo aver portato a termine gli indispensabili studi preliminari di tossicologia e
19
farmacocinetica (vedi paragrafo “Differenze fra il processo di commercializzazione di
un medicinale e di un preparato a base di piante medicinali” a pagina 70) devono quindi
essere effettuati adeguati studi clinici confrontando il preparato vegetale con un farmaco
attivo o con un placebo, nel caso non esistono farmaci già dimostrati efficaci per la
patologia in esame. Oltre ai singoli studi clinici possono essere di aiuto le metaanalisi
che, riunendo studi comparabili metodologicamente consentono di trarre conclusioni
generali sull'efficacia di un determinato preparato.
Uno degli organismi più prestigiosi che si occupano di effettuare revisioni
sistematiche degli studi di efficacia è “The Cochrane Collaboration”,
un'organizzazione internazionale no-profit indipendente che pubblica
quadrimestralmente la rivista “Cochrane Database of Systematic Reviews” [25]. Una
valutazione obiettiva dell'efficacia delle piante medicinali può quindi iniziare da questa
banca dati. Una semplice ricerca nel database delle parole “herbal medicine” fa estrarre
176 voci, in gran parte review (al giugno 2008). Una sintesi dei risultati ottenuti da
alcuni di questi studi è riportata nella Tabella 2. E' importante notare che a fianco di un
risultato generalmente a favore della presenza di efficacia del trattamento, la qualità
degli studi disponibili è spesso molto scarsa.
Tabella 2: Sintesi dei risultati di alcune review della Cochrane Collaboration
Pianta e indicazioni Risultati Note
Erbe cinesi nella dismenorrea [26]
Efficaci Studi metodologicamente carenti
Astragalus propinquus (Huangqi) nella sindrome nefrosica [27]
Efficaci nel migliorare il quadro plasmatico ma non la proteinuria
Studi metodologiamente carenti, servono studi controllati più grandi
Varie erbe cinesi nella miocardite virale [28]
Efficacia variabile per varie erbe
Alcune erbe meritano studi più approfonditi
Erbe cinesi nell'eczema atopico [29]
Efficaci con alcuni effetti indesiderati
Studi più ampi necessari
20
Pianta e indicazioni Risultati Note
Erbe cinesi nella sindrome dell'intestino irritabile[30]
Efficaci nella riduzione dei sintomi
Trial inadeguati, necessari studi più ampi
Avocado e soia nell'artrosi [31]
Evidenze convincenti
Erbe cinesi nella schizofrenia [32]
Efficaci insieme agli antipsicotici
Necessari altri studi per valutare la Medicina Tradizionale Cinese
Harpagophytum procumbens, Salix alba e Capsicum frutescens nella lombalgia [33]
Più efficaci del placebo e simili al rofecoxib
Studi di bassa qualità
Erbe giapponesi nella dismenorrea [34]
Più efficaci del placebo Evidenze insufficienti per consigliarle
Varie erbe nell'asma[35] Forse efficacia a lungo termine
Dati insufficienti per la valutazione
Passiflora nell'ansia [36] Alcune evidenze di efficacia inconclusive
Mancano studi contro placebo e contro farmaci
Serenoa repens nell'ipertrofia prostatica [37]
Miglioramenti paragonabili alla finasteride
Mancano dati sull'uso a lungo termine
Varie erbe nell'epatite C [38]
Alcune erbe sono efficaci, in alcuni casi aggiunte alla terapia antivirale convenzionale
Mancano evidenze chiare
Danshen nell'infarto acuto del miocardio [39]
Nessun effetto o qualche effetto in aggiunta alla terapia convenzionale
Studi di bassa qualità e mancanza di dati sulla sicurezza
Le considerazioni che si possono fare sugli studi di efficacia dei preparati vegetali
è che molto spesso i dati pubblicati sono poco numerosi, insufficienti,
metodologicamente carenti od ottenuti su campioni poco significativi. Sicuramente,
però, vi è un crescente interesse verso le piante medicinali, come testimoniato dal fatto
che una ricerca analoga effettuata nel 2005 aveva considerato solo 31 review [40].
Interessante è il fatto che (tenendo sempre presente la fragilità delle evidenze) in genere
gli effetti indesiderati riportati sono lievi, rendendo quindi l'uso delle erbe medicinali
una valida alternativa (a parità di efficacia dimostrata, chiaramente) con i farmaci
tradizionali. Questa affermazione sottolinea quindi l'importanza che vengano effettuati
21
studi ben pianificati e su un numero sufficiente di pazienti, in modo da poter valutare
efficacia e sicurezza nel modo più corretto e garantire così il trattamento migliore. In
questo modo, inoltre, al medico saranno forniti gli strumenti per rispondere
correttamente alle domande che il paziente, inondato dalla pubblicità di innumerevoli
prodotti commerciali a base di erbe, pone.
Le evidenze di efficacia terapeutica di alcune tra le più usate piante medicinali
saranno trattate nella parte monografica.
La valutazione dell'efficacia di una qualunque terapia specifica non può
prescindere dalla valutazione dell'efficacia di una terapia “aspecifica”, ovvero senza una
attività nei confronti patologia studiata. Questo obiettivo è raggiunto dalla valutazione
dell'effetto del placebo.
I. Effetto placebo
Il termine “placebo” sembra comparire la prima volta nella traduzione latina della
versione greca di un salmo biblico: “Placebo domino in regione vivorum”, traducibile in
“Piacerò al Signore nella terra dei vivi”. Si tratta quindi del futuro del verbo latino
placere, che vuol semplicemente dire “piacerò”. In tempi recenti il concetto di placebo è
stato associato ad un farmaco “finto”, sprovvisto quindi di attività farmacologica. La
definizione oggi più accreditata è quella di un atto terapeutico qualsiasi (anche non
farmacologico) nella cui utilità il paziente crede fermamente: un consiglio, la
raccomandazione di un familiare, l'assistenza di una persona carismatica [41].
Un effetto comune a tutte le terapie è appunto l'effetto placebo. Si intende con
questo termine una serie di risposte dell'organismo alla terapia che non dipendono dalla
sostanza specifica utilizzata ma dal semplice fatto di ricevere una terapia. L'entità di
queste risposte varia da persona a persona, da patologia a patologia e in base al tipo di
22
trattamento ricevuto. Ciò che è importante sottolineare è che in alcuni casi l'effetto
placebo può rappresentare la totalità dell'effetto ottenuto con una terapia (che quindi
manca di una efficacia specifica nella patologia ma possiede solo un'efficacia generica
di terapia), oppure può solo concorrere all'effetto terapeutico finale. Si calcola che
l'effetto placebo medio ricavato studiando una miscellanea di malattie molto diverse tra
loro, si aggiri intorno al 40-50% [41].
Alcuni aspetti della fisiologia dell'effetto placebo sono stati già indagati e chiariti.
Per esempio si sa che la somministrazione di placebo causa modificazioni della
sensibilità al dolore, grazie alla riduzione dell'attività neuronale nelle zone cerebrali
sensibili al dolore e a livello dei meccanismi spinali di sensibilizzazione nocicettiva
[42], oltre ad influenzare in maniera complessa l'attività simpatica e di altri sistemi di
controllo neuroumorali (vedi figura 2). Sono stati indagati anche aspetti riguardanti il
sistema immunitario, la depressione e i disturbi motori (come la malattia di Parkinson)
[43].
Il placebo viene utilizzato nei trial clinici di valutazione dell'efficacia di un nuovo
farmaco, in caso di patologie lievi o quando manca un trattamento già dimostrato
efficace. Purtroppo è invece molto spesso ignorato dai medici pratici, che a volte non
riescono a trasmettere al paziente questa “convinzione” di essere curato. A questo
proposito viene enfatizzato il rapporto medico-paziente [44], il rapporto del paziente
con l'ambiente ospedaliero e con le altre figure incaricate dell'assistenza, le modalità con
cui vengono somministrate le terapie, la partecipazione del paziente al percorso
terapeutico [45].
L'altra faccia dell'effetto placebo è l'effetto nocebo. Ad esempio, l'attesa di una
iniezione che peggiori un dolore causa un aumento della secrezione di cortisolo in
volontari sani, anche se non un aumento del dolore [46].
23
L'entità e il verso dell'effetto (nocebo-placebo) è influenzato anche dalla
personalità dei pazienti [47]. Sono più soggetti ad effetto nocebo (e quindi ad
evidenziare effetti negativi soggettivi di un trattamento) quei pazienti più aggressivi e
competitivi (classificati nella categoria A della Bortner Rating Scale, usata per valutare
lo schema di comportamento di una persona).
Penso sia importante sottolineare come a seguito di notizie di cronaca e del
diffuso malcontento nei confronti delle terapie farmacologiche, il solo fatto di ricevere
la prescrizione di un farmaco possa, in persone particolarmente sensibili, scatenare
risposte negative (ovvero l'effetto nocebo) che possono almeno in parte inficiare
l'efficacia della terapia stessa, oltre a condizionare pesantemente la compliance
all'assunzione dei farmaci nelle patologie meno gravi. In questi casi potrebbe essere
vantaggioso ed eticamente corretto utilizzare dei preparati vegetali di provata efficacia e
sicurezza che possono essere percepiti dal paziente come una terapia priva degli effetti
avversi dei farmaci.
24
25
Figura 2: Schema che illustra i due principali meccanismi (oppioide e non
oppioide) che giustificano l'effetto analgesico del placebo e altri effetti
fisiologici. Modificata da [43]
Cortisolo
Surrene
GH, ACTH
CCK
Mediatori non oppioidi
Oppioidi endogeni
Recettori β-adrenergici
Attesa o condizionamento
Placebo (contesto psicosociale)
Ipof isi
Dolore
Cuore
Centri del respiro
Tossicità
I principi attivi contenuti nelle piante hanno specifici effetti biologici che quando
desiderati sono detti terapeutici, quando nocivi sono invece detti tossici. Effetti tossici
possono essere presenti a dosaggi molto ridotti nel caso di preparazioni a base di piante
tossiche o velenose, oppure con dosaggi troppo elevati di tutti i composti.
I. Cenni di tossicologia
Letteralmente per tossicologia si intende lo “studio dei veleni”: è la scienza che
studia gli effetti dannosi dei composti chimici sui sistemi biologici [48].
Nella determinazione dell’effetto è necessario valutare la dose interna. Si
definisce dose la quantità di principio attivo che viene assunta dall’organismo per
qualsiasi via in un periodo di tempo. La dose interna è la quantità di sostanza
farmacologicamente attiva che raggiunge i siti bersaglio, ove può esplicare la propria
azione. Il rapporto fra le due quantità è funzione dell'assorbimento, della distribuzione e
dell'eliminazione, processi raccolti sotto il nome di tossicocinetica.
In base alle modalità di sviluppo degli effetti si può avere una tossicità acuta
(manifesta dopo una singola somministrazione) e una subacuta o cronica (dopo una
esposizione per mesi o anni alla sostanza). La tossicità acuta si manifesta generalmente
con dosi elevate, con una precisa relazione dose-effetto (se viene considerato un
parametro biochimico che varia in continuo al variare della dose) o dose-risposta (se
per la tossicità si valutano effetti discreti come la morte dell'individuo o il superamento
di un valore di cut-off di un parametro biochimico), nel caso della tossicità cronica
possono essere sufficienti piccole dosi assunte regolarmente per lunghi periodi con una
possibile relazione fra dose cumulativa ed effetto, oppure con una relazione di tipo
26
probabilistico fra esposizione ed effetto (ad esempio lo sviluppo di una neoplasia).
In base alla tossicità acuta (valutata come DL50, cioè la dose in grado di indurre la
morte nel 50% dei soggetti) i composti possono essere classificati in varie categorie
[48]:
● estremamente tossici (μg/Kg) (es. ricina)
● molto tossici (mg/Kg) (es. oleandrina)
● moderatamente tossici (centinaia di mg/Kg) (es. molti principi attivi
vegetali)
● poco tossici (alcuni g/Kg)
● non tossici (più di 5 g/Kg) (es. nutrienti)
Le piante possono rientrare in tutte le categorie, con le diverse preparazioni che
possono avere livelli di tossicità differenti, in base all’estrazione dei principi tossici. E’
importante sottolineare che una stessa sostanza può essere tossica o terapeutica in base
agli effetti che si considerano.
Ci sono due principali meccanismi di tossicità [49]:
● Rilascio: la sostanza ha un’azione di tipo chimico che causa un danno
aspecifico all’organismo. Ad esempio l’assunzione di droghe ricche di ossalati
può portare a precipitazione di ossalato di Ca++ nei tubuli renali.
● Interazione con un recettore specifico: meccanismo di tipo
farmacologico in cui un composto contenuto nella droga si lega ad una molecola
dell’organismo attivando o inibendo così dei processi che portano al danno.
In entrambi i casi il tossico terminale (cioè quello che interagisce con
l’organismo) può essere già presente nel preparato assunto oppure può essere un
27
metabolita di qualche sostanza di per sé innocua o con effetti utili. L’entità dell’effetto è
generalmente proporzionale alla quantità di sostanza tossica che raggiunge l’organo
bersaglio. A questo fine sono quindi determinanti i classici processi di assorbimento,
eliminazione pre-sistemica, distribuzione, eliminazione e il metabolismo.
I.a) Attivazione metabolica
Sostanze inerti possono essere trasformate dal metabolismo cellulare in molecole
tossiche. Numerose attività enzimatiche entrano in questo processo, che spesso vede
paradossalmente coinvolti i sistemi di detossificazione. In seguito all’azione di sistemi
enzimatici il tossico diventa capace di interagire con un recettore, oppure viene attivato
chimicamete. In questo caso si può avere la formazione di elettrofili (spesso prodotti dal
sistema del citocromo P-450), radicali liberi (che originano ad esempio da catene
ossidoriduttive), nucleofili (ad esempio il cianuro che deriva dal metabolismo
dell’amigdalina), formazione di agenti redox.
Ognuna di queste famiglie di composti può andare incontro a processi di
detossificazione che possono impedire completamente o ridurre in varia misura il
verificarsi di effetti tossici.
I.b) Cancerogenesi chimica
Un aspetto molto studiato è la possibile produzione di sostanze con particolare
tropismo per il DNA che possono risultare cancerogene. Queste sostanze sono dette
“iniziatori” della cancerogenesi. Agiscono sul DNA causando mutazioni che possono
portare all’attivazione di proto-oncogéni (ad esempio i geni della famiglia ras) oppure
possono inattivare geni onco-soppressori (ad esempio p53). Queste mutazioni non sono
sufficienti per far sviluppare una neoplasia ma possono rappresentare il primo passo
28
della progressione neoplastica. L’accumulo di mutazioni successive e il fallimento dei
meccanismi di riparazione del DNA e di apoptosi delle cellule mutate può alla fine
portare allo sviluppo di un clone di cellule tumorali.
Altri composti non alterano il DNA ma attivano i meccanismi di proliferazione,
facilitando i passi successivi alla iniziazione. Queste sostanze, dette “promotori”,
possono agire con un gran numero di meccanismi, utilizzando le diverse vie cellulari
che portano alla replicazione. Dal momento che il processo di iniziazione può essere
spontaneo, può essere sufficiente l’esposizione a sostanze promotrici per portare allo
sviluppo di una neoplasia.
II. Tossicità delle piante
Il grande successo della fitoterapia si basa sulla convinzione che, a differenza dei
farmaci di sintesi, i derivati dalle piante non siano tossici o siano comunque più sicuri
delle terapie convenzionali, grazie anche al lungo periodo di uso nella tradizione
popolare. In realtà le caratteristiche di tossicità delle piante sono note fin dalla
preistoria, e sono state sfruttate delle metodiche per potere utilizzare a fini alimentari
determinati vegetali nonostante la tossicità (es. cottura o essiccamento), oppure per
sfruttarne la tossicità verso altri organismi(es. curaro, estratto dalla corteccia di piante
dei generi Chondrodendron, Strychnos, Curarea e altre, per avvelenare le frecce [22]
oppure piante velenose utilizzate per pescare in piccoli stagni nell’Africa tropicale [50],
oppure il piretro, estratto da Chrysanthemum cinerariæfolium, usato come insetticida
[22]).
Tutti i prodotti che contengono sostanze farmacologicamente attive possono
comportare dei rischi per chi li utilizza. La gran parte delle preparazioni a base di erbe
contengono quantità più o meno grandi di principi attivi che rendono ragione degli
29
effetti terapeutici cercati ma anche degli effetti indesiderati [51]. L’utilizzo razionale del
fitoterapico non può quindi prescindere da tutte quelle norme di standardizzazione e di
rigorosa sperimentazione che vengono applicate ai farmaci di sintesi.
Il potenziale tossicologico di una pianta medicinale deriva da vari fattori:
● la sua tossicità intrinseca (spesso ben nota per le piante di uso
tradizionale ma possibilmente sottovalutata per quelle introdotte solo
recentemente in terapia);
● la corretta identificazione della pianta;
● una corretta preparazione del prodotto finito per evitare contaminazioni
con altre piante ed ottenere un preparato con contenuto in principi attivi
compreso negli ambiti raccomandati dalle evidenze scientifiche [52].
E’ quindi indispensabile avere una misura della quantità di principi attivi (almeno
di quelli con un minore indice terapeutico) contenuti nel preparato utilizzato. Un primo
passo è conoscere la composizione esatta del preparato (piante identificate con il nome
botanico e controlli di qualità su identificazione e preparazione). Il contenuto in principi
attivi deve poi essere standardizzato in modo da poter calcolare la dose somministrata al
paziente per unità posologica. Questi dati non sono quasi mai disponibili per i preparati
che non vantano indicazioni terapeutiche, cioè per tutti i prodotti venduti nelle
erboristerie come integratori alimentari.
Il rischio di tossicità è più elevato per i prodotti complessi, in cui sono presenti
più piante. Va infatti sottolineato che, indipendentemente dalla filosofia che guida la
scelta e l’uso delle piante nella terapia (intendendo con il termine “filosofia” tutte le
forme di pensiero in cui si propone di utilizzare terapeuticamente proprietà non
farmacologiche delle piante), i preparati di erbe medicinali contengono principi attivi
farmacologicamente attivi, con tutte le problematiche di sicurezza comuni ai farmaci di
30
sintesi.
E’ inoltre indispensabile che i fitoterapici siano prescritti da un medico esperto, in
modo da evitare i pericoli di mancata diagnosi di malattie gravi o di sostituzione
autoprescritta di farmaci con rimedi erboristici [53]. I rischi derivanti dall’assunzione
sono influenzati fortemente dalla percezione di innocuità che hanno di questi prodotti
sia i pazienti sia i medici. Entrambe le categorie, infatti, non ritengono che i fitoterapici
possano dare effetti indesiderati gravi. Importante inoltre è il problema della
comunicazione: i pazienti molto spesso non informano il curante dell’assunzione di
fitoterapici, così come i medici spesso non richiedono durante l’anamnesi notizie su
eventuali terapie non convenzionali seguite.
II.a) Tossicità intrinseca
Gli effetti tossici che si verificano dopo l'assunzione di un preparato a base di erbe
medicinali si possono considerare come ADR (Adverse Drug Reaction, reazioni
avverse ai farmaci, vedi pagina 65).
Esempi di effetti tossici riscontrati con l'uso di piante medicinali sono riportati
nella Tabella 3.
31
Tabella 3: Effetti tossici riportati con alcune piante medicinali. Adattato da [54].
Pianta Indicazione d'uso Effetti tossici
Ipericum perforatum L. (Iperico)
Depressione Nausea, reazioni di ipersensibilità
Ephedra sinica Stapf (alcaloidi dell'erba Ma Huang)
Riduzione del peso corporeo
Ipertensione, tachicardia, ictus, convulsioni
Echinacea spp. (Echinacea) Infezioni respiratorie Reazioni di ipersensibilità fino allo shock anafilattico
Piper methysticum G. Forst (Kava)
Ansia Ittero, epatopatia, stupor, vertigini, alterazioni del visus
Panax ginseng C. Meyer (Ginseng)
Sedativo (sic) Diarrea, cefalea, ipertensione, insonnia, nausea
Ginkgo biloba L. (Ginkgo) Demenza Vomito, cefalea
Serenoa repens (Bartr.) Small (Palmetto)
Ipertrofia prostatica benigna Diarrea, stipsi, cefalea, ipertensione, nausea, ritenzione urinaria
Camellia sinensis (L.) O. Kuntze (Tè verde)
Carcinoma prostatico Vomito, insonnia, diarrea, confusione
Le piante più tossiche non sono più utilizzate in fitoterapia (né in altri sistemi
terapeutici) come tali. E’ possibile che i loro principi attivi siano ottenuti per sintesi ed
utilizzati in farmacoterapia (ad esempio si utilizza la digossina, un principio attivo
presente nella Digitalis purpurea L.), vedi anche Tabella 1. In questo modo è possibile
dosarli con precisione e mantenerne i livelli tissutali nel ristretto intervallo terapeutico.
Piante tossiche sono utilizzate comunemente in omeopatia, in diluizioni però talmente
elevate da non costituire un rischio per il paziente. Esempi di piante tossiche sono
riportate nella Tabella 4.
32
Tabella 4: Tossicità acuta (DL50) di alcuni principi attivi vegetali
Pianta Principio attivo DL50
Ricinus communis L. Ricina I e ricina II (lectine) 0,001 μg/Kg di ricina azoto (topo i.p.) [55]
Abrus precatorius L. Abrina-a (lectina) 0,1 μg/Kg (topo)[49]
Colchicum autumnale L. Colchicina 1,2 mg/Kg (topo)[56]
Nerium oleander L. Oleandrina 0,3 mg/Kg i.v. (gatto)
Notevole importanza pratica rivestono invece ancora le intossicazioni accidentali
causate dall’ingestione di piante o parti di esse. Sono esposti a questi incidenti
soprattutto i bambini sotto i 6 anni [57]. Possono essere coinvolte sia piante selvatiche
sia piante coltivate nei giardini e nelle case. Alcuni esempi di piante velenose:
● Lauroceraso (Prunus laurocerasus L.), le cui bacche possono attrarre i
bambini e contengono prulaurasina, un glucoside cianogenico che rilascia
cianuro quando viene a contatto con gli enzimi cellulari in seguito alla rottura
delle membrane per masticazione [58].
● Tasso (Taxus baccata L.), le cui bacche rosse non sono tossiche ma lo
sono i semi che contengono un complesso di alcaloidi tossici.
● Sambuco (Sambucus nigra L.) le cui bacche possono contenere due
glicosidi cianogenici, la sambunigrina e la vicianina [59].
● Oleandro (Nerium oleander L.) che contiene oleandrina, un glicoside
cardioattivo simile alla digossina [60].
● Dieffenbachia (Dieffenbachia Schott), genere di piante che contengono
ossalato di calcio, caustico sulle mucose dell'apparato digerente [61].
In tutti questi casi le reazioni sono analoghe alle ADR di tipo A, quindi legate al
meccanismo di azione dei principi attivi, prevedibili e dose-dipendenti.
33
Altre piante, invece, possono scatenare in alcuni individui delle ADR di tipo B,
legate a fenomeni di allergia o idiosincrasia.
Piante che possono causare reazioni allergiche con una certa frequenza sono
elencate sotto (adattate dalla tabella 1 della review di E. Ernst [62] in cui compaiono
solo i nomi comuni anglosassoni):
● Apium graveolens L.
● Arnica montana L.
● Cinnamomum verum J. Presl.
● Cynara cardunculus L.
● Ferula assa-foetida L.
● Filipendula ulmaria Maxim.
● Humulus lupulus L.
● Inula helenium L.
● Leonurus cardaca L.
● Pappa reale (che pur essendo un prodotto delle api condivide determinanti
antigenici con pollini ed altri allergeni ambientali [63])
● Pulsatilla vulgaris Miller
● Silybum marianum Gaertn.
● Taraxacum officinale Weber
● Vitex agnus-castus L.
I principi attivi presenti nelle piante possono avere effetti desiderati o indesiderati.
E’ possibile utilizzare le diverse metodiche di estrazione per selezionare quali principi
34
ricavare in maggior quantità e quindi ottenere prodotti efficaci per l'indicazione
proposta e contemporaneamente sicuri. Inoltre è necessario regolare le dosi perchè gli
effetti rimangano compresi nel range terapeutico e non diventino tossici.
Le sostanze organiche che non possono essere demolite in composti più semplici
vengono eliminate dall’organismo. Quelle che risultano poco idrosolubili vanno
incontro a reazioni chimiche che le rendono più idrosolubili e quindi facilmente
allontanabili attraverso gli emuntori (rene e fegato principalmente). Queste reazioni
vengono definite di fase 1 e di fase 2 [64]. Le attività enzimatiche che le presiedono si
sono evolute in modo da riuscire ad eliminare la maggior quantità possibile di sostanze
strutturalmente eterogenee. Proprio le sostanze presenti nelle piante hanno guidato
questa evoluzione. Per maggiori dettagli vedi a pagina 47 .
II.b) Adulterazioni
Le adulterazione possono essere rappresentate da sostituzioni dei componenti di
un prodotto (sofisticazioni) o da aggiunta di componenti non dichiarati in etichetta. Nel
primo caso le piante più rare e costose possono essere sostituite con altre più
economiche [65]. Vi possono essere anche errori di riconoscimento delle piante con
sostituzioni di alcuni ingredienti accidentale e non voluta. In questo caso un efficace
controllo di qualità consente di evitare questi errori e di ottenere un prodotto più sicuro.
Le adulterazioni costituiscono un particolare problema dei prodotti asiatici [13].
Un episodio molto conosciuto è quello che ha coinvolto un preparato dimagrante
venduto in Belgio, contenente due erbe usate tradizionalmente in Cina: Stephania
tetrandra S. Moore e Magnolia officinalis Rehder & Wilson (una completa analisi si
trova in [66]). Invece della Stephania tetrandra (nome cinese hanfangji), nei preparati
venduti era presente l'Aristolochia fangchi (nome cinese guangfangji), pianta nota per
35
contenere acido aristolochico caratterizzato dagli effetti nefrotossici e cancerogeni.
Molte persone che hanno utilizzato questo preparato hanno sviluppato una
glomerulonefrite rapidamente progressiva che ha portato a insufficienza renale cronica e
in alcuni casi, dopo alcuni anni, a neoplasie renali e uroteliali [40]. In queso caso lo
scambio fra le due piante potrebbe essere attribuito alla somiglianza del nome cinese, o
al fatto che tradizionalmente venivano utilizzate per patologie simili.
Anche l'aggiunta di farmaci di sintesi alle preparazioni vegetali rappresenta un
tipo di frode ben studiato nei preparati delle medicine tradizionali asiatiche[67]. Nel 7%
dei prodotti tradizionali asiatici campionati in California sono stati trovati principi attivi
non dichiarati [68], mentre fra quelli raccolti a Taiwan si raggiunge il 27% [69]. Tra i
farmaci più frequentemente aggiunti si trovano fenacetina, desametasone, indometacina,
diazepam, diclofenac, fenitoina, glibenclamide, sia singolarmente che in associazione. A
causa della scarsità delle segnalazioni non è però possibile avere un quadro completo; si
ritiene che il rischio di adulterazioni sia sottostimato. Le indagini analitiche su campioni
di prodotti come quelle citate sopra danno infatti un quadro probabilmente più fedele
delle dimensioni del problema [67].
II.c) Contaminanti
Sostanze estranee possono accidentalmente contaminare un preparato a base di
erbe. La pianta può essere contaminata durante il suo sviluppo (pesticidi, inquinanti
ambientali), oppure vi possono essere contaminazioni durante le fasi di processazione
della droga, o la preparazione del prodotto finito.
E’ possibile minimizzare le contaminazioni seguendo buone pratiche agricole e di
raccolta, buone pratiche di laboratorio e di produzione. Un efficiente controllo di qualità
con analisi chimiche consente di individuare sia i contaminanti che gli adulteranti. Le
36
metodiche applicate sono cromatografiche (gascromatografia, HPLC) o
sprettroscopiche (spettroscopia UV o IR, Raman o NMR).
L’identificazione della specie di pianta presenti in un preparato può essere
effettuata mediante analisi delle proteine o del DNA. Quest’ultimo consente una
identificazione precisa anche utilizzando poco materiale di partenza (droga) [65].
Le norme di buona preparazione sono stabilite dalla F.U. che stabilisce anche i
limiti massimi per alcuni contaminanti [8]:
● Piombo: 3 ppm
● Cadmio 0,5 ppm
● Mercurio: 0,5 ppm
I pesticidi non dovrebbero essere presenti se si seguono le norme di buona pratica
agricola (sono interessate principalmente le piante coltivate, meno quelle spontanee). E’
però possibile trovare sostanze anche vietate nel nostro paese su piante importate da
paesi in via di sviluppo ove possono essere ancora utilizzati pesticidi pericolosi. In ogni
caso i pesticidi tendono a degradarsi con l’essiccamento e con la conservazione della
droga. Nei vegetali, inoltre, sono presenti sostanze tossiche definite “pesticidi naturali”
[8] che vengono espresse in concentrazioni più elevate nelle varietà di piante più
resistenti ai parassiti. Non si conoscono gli effetti sull’uomo se non in alcuni casi
particolari in cui varietà selezionate per la resistenza sono state proibite in quanto troppo
ricche di sostanze tossiche. Questa problematica riguarda però principalmente gli
alimenti che vengono assunti in quantità molto più grandi rispetto ai fitoterapici.
37
Interazioni fra fitoterapici e farmaci tradizionali
Negli anni recenti è cresciuta in modo significativo l’attenzione del mondo
scientifico verso il fenomeno delle interazioni tra farmaci, perché si è individuato nella
polifarmacoterapia e nelle interazioni farmacologiche una delle maggiori fonti di
tossicità nella pratica clinica. Da uno studio osservazionale risulta che il 26% delle ADR
che hanno portato ad ospedalizzazione (quindi classificate come gravi) è riferibile ad
interazione tra farmaci. [70]. Un altro studio, riferito ad un periodo di tempo più lungo
riporta invece una percentuale dell'8% [71]. Il fenomeno coinvolge soprattutto gli
anziani che, più di altri, assumono un numero elevato di medicinali e, a volte,
impropriamente (sia a causa della complessità delle politerapie che per scarsa
compliance del paziente). Inoltre negli anziani esistono delle alterazioni fisiologiche
età-dipendenti dei parametri farmacocinetici (vedi pagina 44) e una maggior sensibilità
ad alcuni effetti farmacologici sul SNC (ad esempio sedazione ed effetti
extrapiramidali) [72].
L’uso crescente dei preparati a base di piante medicinali (spesso assunti insieme ai
farmaci convenzionali) ha rivelato che, analogamente a quanto può succedere quando si
associano farmaci diversi, anche tra fitoterapici e farmaci possono avvenire interazioni
che vanno a modificare l’effetto delle normali terapie farmacologiche [73][74] [75][76]
[77]. E’ opportuno ricordare a questo proposito che, a differenza di altri preparati delle
Medicine Complementari e Alternative (CAM), come i rimedi omeopatici o i Fiori di
Bach (che però possono contenere come eccipienti alcol o lattosio), i prodotti
fitoterapici contengono principi attivi in grado di indurre, analogamente a quanto accade
per i farmaci tradizionali, specifiche azioni biologiche. Molte famiglie di sostanze
contenute nei vegetali possono portare a fenomeni di interazione: oli essenziali, tannini,
38
cumarine, antrachinoni, saponine, glicosidi, antocianine, alcaloidi e flavonoidi [78].
E’ importante conoscere queste interazioni in quanto è generalmente possibile
rendere sicura la terapia modificando i dosaggi dei farmaci o scegliendo un principio
attivo diverso nella stessa famiglia di farmaci [79], sempre che l'assunzione del
preparato vegetale sia imprescindibile.
I. Tipi di interazione
L’interazione tra farmaci viene propriamente definita come il risultato
farmacologico e clinico della co-somministrazione (contemporanea o precedente) di
almeno due composti, grazie al quale si producono effetti diversi da quelli di ciascuna
sostanza somministrata singolarmente.
In base al risultato finale, l’interazione può essere vantaggiosa (effetto terapeutico
potenziato o ridotta tossicità di uno o entrambi i componenti) o svantaggiosa (effetto
terapeutico ridotto/annullato o tossicità aumentata). Le interazioni favorevoli dal punto
di vista clinico sono ovviamente ricercate dal medico in quanto clinicamente utili; la
polifarmacoterapia è ampiamente attuata in svariate patologie, quali ipertensione,
insufficienza cardiaca, tumori, infezioni, patologie del sistema nervoso centrale o nel
controllo del dolore [72]. Le interazioni svantaggiose, al contrario, possono tradursi in
effetti tossici lievi, gravi ed anche fatali oppure nell’inefficacia terapeutica, che, nel caso
di gravi patologie, può portare a conseguenze cliniche molto serie (ad es. fallimento
della terapia anti-rigetto).
Nell’ambito delle interazioni farmacologiche sfavorevoli occorre distinguere tra le
(numerosissime) interazioni che hanno solo un valore accademico e le (poche)
interazioni che hanno una reale importanza clinica. Negli ultimi 30 anni sono state
identificate ben 2.000 coppie di farmaci interagenti. Sarebbe sufficiente però conoscere
39
e poter prevedere le interazioni che hanno conseguenze cliniche importanti onde evitare
inutili rischi per il paziente. A volte, le interazioni tra farmaci possono avere come
conseguenza il ritiro del farmaco dal commercio, o perché il farmaco è in grado di
indurre un ampio spettro di interazioni, come è stato nel caso del calcio antagonista dei
canali T, mibefradil [80] o perché il farmaco, oggetto dell’interazione, ha rivelato una
elevata tossicità proprio in seguito all’interazione (ad esempio terfenadina e cisapride).
Un caso particolare sono le interazioni farmaceutiche che avvengono all’esterno
dell’organismo e sono il risultato della incompatibilità chimica o fisica tra farmaci o tra
farmaco e veicolo [81]. La conseguenza è in genere una inattivazione del farmaco (non
sempre visibile) prima ancora della somministrazione e la compromissione dell’effetto
terapeutico.
II. Fattori che favoriscono l’interazione
Svariati fattori facilitano l’insorgenza di interazioni clinicamente importanti, tra
cui vanno segnalati:
1. il numero dei farmaci prescritti [82]: ovviamente la potenzialità di
interazione aumenta progressivamente con l’aumentare del numero di farmaci
assunti. E’ stato calcolato che l’incidenza di effetti tossici da farmaci cresce in
rapporto al numero di farmaci assunti, da 4% per 0-5 farmaci al 58% per 16-20
farmaci [83], vedi 3; il rischio sarà pertanto particolarmente elevato, ad esempio,
nei reparti di terapia intensiva dove si può arrivare a somministrazioni anche di
una ventina di farmaci. Questa relazione però non è confermata da tutti gli studi
e potrebbe essere meno importante nelle terapie croniche [84];
40
2. il basso indice terapeutico dei farmaci: è ovvio che in questo caso anche
minime variazioni delle concentrazioni ematiche del farmaco che subisce
l’interazione possono dare origine a conseguenze cliniche molto serie, con la
comparsa di gravi effetti collaterali o addirittura con il decesso del paziente.
Particolare attenzione va quindi rivolta a farmaci come la digossina, il warfarin,
il litio, le sulfaniluree, la teofillina, gli immunosoppressori e alcuni
anticonvulsivanti;
3. la variabilità individuale: le interazioni possono avvenire in alcuni
41
Figura 3: Numero di interazioni riscontrate per le classi di assunzione di
farmaci multipli, con particolare riguardo agli antipertensivi e agli
anticoagulanti. Dati da [83]
0-5 6-10 11-15 16-20
0
5
10
15
20
25
AntipertensiviRegressione esponenziale per AntipertensiviAnticoagulantiRegressione esponenziale per Anticoagulanti
individui, ma non in altri, spesso a causa delle differenze individuali, dovute a
fattori genetici, nel corredo enzimatico, nei trasportatori o nei recettori;
4. lo stato patologico del paziente: malattie acute o croniche che alterano la
funzionalità renale e/o epatica espongono ovviamente il paziente a un rischio
maggiore;
5. infine il numero e la preparazione dei medici prescrittori: è stato
accertato che il rischio di interazione è direttamente correlato al numero dei
medici che prescrivono i farmaci; spesso i farmaci sono prescritti da medici
diversi (Medico di Medicina Generale e Specialisti) e spesso il medico non sa
riconoscere l’interazione potenzialmente negativa.
In realtà, molte delle interazioni farmacologiche sarebbero prevedibili, e quindi
evitabili, se chi prescrive i farmaci avesse una conoscenza approfondita della
farmacocinetica e della farmacodinamica dei composti prescritti.
III. Meccanismi di interazione
In base al meccanismo, le interazioni si suddividono in dinamiche (quando i due
farmaci si influenzano a livello dell’organo bersaglio o sito d’azione) o cinetiche
(quando i due farmaci agiscono su bersagli diversi ma uno dei due o entrambi vanno a
modificare il percorso cinetico del secondo farmaco). In questo secondo caso il farmaco
che ha subito l’interazione, si troverà nell’organismo in quantità diverse da quelle
ipotizzate dopo la somministrazione singola e potrà esercitare di conseguenza effetti
diversi (aumentati o diminuiti), in quanto l’intensità dell’effetto è spesso proporzionale
alla concentrazione del farmaco nel sito d’azione. Le interazioni più comuni sono quelle
farmacocinetiche e possono riguardare teoricamente ogni singola fase della cinetica dei
farmaci (assorbimento, distribuzione, eliminazione), ma in pratica coinvolgono
42
principalmente il metabolismo dei farmaci e, in particolare, il sistema del citocromo
P450 (CYP).
IV. Farmacocinetica
Descrive i processi che subisce il farmaco dal momento dell'ingresso
nell'organismo fino alla sua eliminazione. Si possono individuare diverse fasi che
chiaramente costituiscono un continuum:
● assorbimento;
● distribuzione;
● eliminazione (metabolica o escretiva);
Dalla interazione simultanea fra questi tre processi deriva la quantità di farmaco
(o principio attivo vegetale) che si ritrova nei tessuti (e in particolare a livello del sito
attivo, ove viene svolta l'azione terapeutica o tossica).
L'assorbimento è influenzato sia da caratteristiche del preparato medicinale (via
di somministrazione e forma farmaceutica), dei principi attivi (liposolubilità, punto
isoelettrico), sia del paziente (velocità di svuotamento gastrico, pH del tubo digerente).
Molti composti vegetali, noti sotto il nome di “fibre” possono legare temporaneamente i
principi attivi e rallentarne quindi l’assorbimento (ad esempio la fibra idrosolubile
glucomannano, ricavata dall'Amorphophallus konjac K. Koch). Anche i farmaci che
agiscono sulla motilità intestinale o sulla secrezione possono alterare la velocità e la
completezza dell’assorbimento (ad esempio la senna, Cassia angustifolia Vahl,
utilizzata come lassativo). L'assorbimento di alcuni farmaci può essere compromesso
dalla presenza di elevate concentrazioni di Ca++. E' il caso di uno studio su animali
effettuato su una particolare specie di tarassaco, Taraxacum mongolicum Hand.-Mazz.
43
in cui si dimostra una complessa interazione con la ciprofloxacina (un antibiotico della
famiglia dei chinoloni) [85], oppure di un altro studio dello stesso gruppo sull'effetto del
finocchio, Foeniculum vulgare P. Mill. in cui si assiste ad una riduzione della
biodisponibilità della ciprofloxacina proprio in relazione alla formazione di chelati con i
cationi metallici presenti nella pianta [86]. La biodisponibilità esprime quindi
l'efficienza del processo di assorbimento di un farmaco.
La distribuzione consiste nell’equilibrio delle concentrazioni del farmaco libero
(cioè disciolto nell'acqua corporea) in tutti i tessuti. La quantità di sostanza
somministrata si diluirà nel suo “volume di distribuzione”. A uguali concentrazioni di
farmaco libero corrispondono però differenti quantità di farmaco “legato”, tanto
maggiori quanto maggiore è l’affinità del tessuto per la molecola considerata (legame
con proteine, dissoluzione nei lipidi). In pratica i tessuti con elevata affinità per la
molecola si comportano inizialmente sottraendo farmaco dal plasma. Una volta saturati
ed equilibrati con il plasma stesso agiscono come tamponi rilasciandolo gradualmente.
Maggiore è il legame con i tessuti e maggiore è il volume di distribuzione. Maggiore è il
legame con le proteine plasmatiche più questo volume sarà ridotto è vicino a quello
plasmatico.
L'eliminazione è invece un fattore importante, che può essere alterato sia da
condizioni patologiche (insufficenza renale o epatica) sia dall'azione di altri farmaci
(induttori od inibitori enzimatici ad esempio). Vale la pena di soffermarsi proprio su
questo aspetto.
L'eliminazione inizia non appena la molecola di xenobiotico entra nelle cellule.
Considerando la via di somministrazione più frequente per le piante medicinali, cioè
quella enterale, si possono quindi descrivere processi di eliminazione già a livello degli
enterociti. In queste cellule esistono infatti sistemi enzimatici deputati al metabolismo
44
(quindi alla trasformazione) degli xenobiotici (in particolare rappresentati dal sistema
delle ossidasi a funzione mista CYP-450) e trasportatori deputati ad espellere dalla
cellula queste sostanze ripompandole nel lume (per esempio la Glicoproteina-P e le
altre molecole della famiglia ABC, ATP-binding Cassette). Queste proteine possono
essere influenzate nella loro espressione e funzione da molte molecole
farmacologicamente attive. A questo livello si possono quindi avere interazioni
farmacologiche rilevanti (ad esempio quelle causate dal succo di pompelmo, Citrus X
paradisi Macfad).
I principi attivi assorbiti vengono poi trasportati dal circolo portale fino al fegato
ove avvengono numerose reazioni metaboliche e alcune sostanze vengono eliminate
attraverso la bile (queste sostanze, sia endogene che esogene, possono essere soggette a
ricircolo entero-epatico, dopo che la flora batterica intestinale ha scisso i glicuronidi
liberando di nuovo i principi attivi assorbibili. Questo fenomeno può aumentare
l'emivita di un farmaco [87]. Solo dopo aver subito questi processi i farmaci assorbiti
giungono nel circolo sistemico (fase di distribuzione). Tutti i processi visti fin'ora sono
denominati collettivamente “effetto di primo passaggio”. In genere si ritiene che
l'effetto terapeutico sia realizzato solo dalle molecole che giungono al circolo sistemico.
In realtà è possibile che alcuni effetti su fegato ed intestino siano esercitati da molecole
che vengono completamente eliminate dal primo passaggio, e che quindi non risultano
dosabili nel sangue periferico.
Giunti nel circolo sistemico gli xenobiotici vengono eliminati principalmente dal
rene (composti idrosolubili) oppure dal fegato con gli stessi meccanismi visti prima. I
composti lipofili, che tendono a legarsi alle proteine plasmatiche, vengono trasformati
metabolicamente in sostanze più idrofile che possono poi essere eliminati con la bile o
con le urine. Altre vie di eliminazione meno importanti sono quella gastroenterica
45
(secrezione attraverso le mucose), lacrimale, cutanea, attraverso il latte.
IV.a) Metabolismo dei farmaci
Ai fini dell'eliminazione è fondamentale aumentare l'idrofilicità degli xenobiotici.
Nonostante i farmaci vengano assorbiti tanto più facilmente quanto più sono
liposolubili, i meccanismi di escrezione sono tanto più efficaci quanto più le molecole
sono idrosolubili. L'evoluzione ha portato a sviluppare un apparato metabolico
enzimatico in grado di agire in maniera aspecifica su molecole strutturalmente molto
diverse. Questi enzimi catalizzano reazioni differenti, raggruppate come abbiamo già
visto in due gruppi: reazioni di fase I (o di funzionalizzazione) e reazioni di fase II
(coniugazione) [88][64].
● Fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione, detioacetilazione e
isomerizzazione
● Fase II: glicuronoconiugazione, sulfatazione, metilazione, acetilazione,
coniugazione con aminoacidi, con glutatione, con acidi grassi, condensazione
Dal punto di vista delle interazioni fra farmaci e principi attivi vegetali le reazioni
più spesso alterate sono le ossidazioni nella fase I. Il sistema enzimatico più importante
coinvolto in queste reazioni è quello delle ossidasi a funzione mista che si trovano nel
reticolo endoplasmatico (quindi nella frazione microsomiale degli omogenati cellulari)
di tutte le cellule [89], ma in particolare epatociti, enterociti, cellule renali e polmonari
[88]. Queste reazioni di ossidazione avvengono attraverso una catena di trasporto degli
elettroni. L’ultimo passaggio è catalizzato da un citocromo P450 che ossida il substrato.
La specificità per il substrato è molto bassa per gli enzimi microsomiali, quindi
moltissime famiglie di molecole possono essere processate da questo sistema. Il sistema
dei citocromi P-450 si è evoluto nei vertebrati proprio in forza di una sorta di “guerra”
46
fra erbivori e piante. Mentre le piante producevano nuove sostanze tossiche per rendere
i propri tessuti sgraditi agli erbivori, gli animali sviluppavano nuovi enzimi per poterle
detossificare [90].
Citocromi P-450 si trovano anche a livello mitocondriale. Queste forme hanno
elevata specificità di substrato e sono coinvolti nella steroidogenesi (agiscono quindi su
commposti endogeni) [88]. In base alla struttura del substrato si possono verificare
diverse reazioni, tutte accomunate da una idrossilazione di base. L’attività del CYP450
richiede la presenza di O2 e di NADP ridotto (NADPH). L’enzima attivo è costituito da
due funzioni distinte: il citocromo P450 e la NADPH citocromo P450 reduttasi. La
reazione avviene in presenza di fosfolipidi che consentono la corretta disposizione dei
substrati e delle proteine. Le caratteristiche fisico-chimiche della membrana che ospita il
complesso enzimatico hanno un ruolo nella regolazione dell’attività [91]. La reazione
catalizzata è la seguente:
NAD(P)H + O2 + RH → NAD(P)- + H2O + ROH
dove RH è il substrato ridotto e ROH è quello ossidato. Non necessariamente il prodotto
è un alcol, ma possono esserci riarrangiamenti successivi [92]. Il meccanismo catalitico
vede la partecipazione dell’atomo di ferro contenuto nel gruppo eme che caratterizza il
citocromo. In condizioni di bassa tensione di O2 gli enzimi CYP possono catalizzare
anche reazioni di riduzione a carico ad esempio di nitrogruppi o gruppi azoici (queste
reazioni avvengono principalmente nella flora batterica dell’ultimo tratto dell’intestino,
principalmente anaerobia). Perchè la riduzione avvenga è necessario anche l’enzima
NAD(P)H-chinone ossidoreduttasi (o DT-diaforasi) eil coenzima NAD(P)H[49]. Queste
reazioni possono inattivare sostanze biologicamente attive oppure attivare dei
profarmaci. La Mitomicina C ad esempio dipende per la sua attivazione proprio dalla
riduzione catalizzata dall’attività della DT-diaforasi e della citocromo P450 reduttasi
47
[93].
Nell’uomo ci sono almeno 57 geni che codificano per i CYP [94]: quelli coinvolti
nel metabolismo degli xenobiotici appartengono alle prime 3 famiglie (CYP1, CYP2 e
CYP3) [95], mentre i CYP4 sono coinvolti nelle sintesi di molecole endogene.
Appartengono alla stessa famiglia proteine con sequenza aminoacidica con identità
superiore al 40%. Nell’ambito di una famiglia vengono identificate diverse
sottofamiglie (A, B, C, ecc.) ognuna con citocromi con un’identità superiore al 55%,
indicati da un numero. La denominazione completa di un CYP risulta quindi essere ad
esempio CYP 1 A 1 [49]. Con questi proteine non è possibile utilizzare la classica
denominazione enzimatica con l’indicazione della reazione catalizzata in quanto vi è
una estrema eterogeneità di substrati.
Negli epatociti umani il 90% dei farmaci è metabolizzato da 6 citocromi:
CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 e 3A5 [96]. Fra questi il 2C9, 2C19 e 2D6 sono
caratterizzati da polimorfismi genetici con alleli non funzionanti. I soggetti portatori di
questi alleli hanno quindi un difetto nella metabolizzazione dei substrati di questi
enzimi. La frequenza degli alleli “poor metabolizers” è differente nelle varie razze [97]:
2C9 caucasici 2-6 %
2C19 caucasici 2-6% cinesi 15-17% giapponesi 18-23%
2D6 caucasici 3-10% altre razze < 2%
Fra il 30 e il 50% dei CYP epatici sono della sottofamiglia 3A, che risulta quindi
quantitativamente più importante metabolizzando circa il 60% dei farmaci oggi in uso
[98] (vedi Tabella 5 e Figura 4).
48
Tabella 5: Isoenzimi del citocromo P450 e farmaci. * = polimorfismi genetici
Enzima % farmaci metabolizzati
CYP 2A6 3
CYP 2B6 3
CYP 2E1 4
CYP 2C19* 8
CYP A1/2 11
CYP 2C8/9* 16
CYP 2D6* 19
CYP 3A4/5* 36
L’attività dei CYP è influenzata anche da fattori ambientali. Può infatti essere
ridotta da alcune sostanze che possono inattivare gli enzimi presenti oppure possono
ridurne la sintesi. Può essere invece aumentata da molecole che ne aumentano la sintesi
oppure (raro) stimolano l’attività dell’enzima già presente [49].
L’aumento della sintesi è mediato da fattori di trascrizione che agiscono come
“xenosensori”, legando lo xenobiotico ed attivando la trascrizione dei geni dei CYP (in
particolare del CYP3A4 [98]). Il fattore più importante la sottofamiglia CYP3A è il
49
Figura 4: Rappresentazione grafica della tabella 12
CYP 2A6CYP 2B6CYP 2E1
CYP 2C19
CYP A1/2
CYP 2C8/9
CYP 2D6
CYP 3A4/5
recettore X del pregnano (PXR), un fattore di trascrizione che è in grado di legare un
ampia gamma di molecole idrofobe [99]. La trascrizione del CYP1A1/1A2 è sotto il
controllo del fattore di trascrizione Ah, attivato da idrocarburi e da molecole collegate
con lo stress ossidativo. Fra queste sono molto importanti dei composti delle piante detti
“fitoalessine”, che vengono prodotte proprio per proteggere le cellule vegetali da
patogeni (e quindi anche dagli animali che se ne nutrono). Il contenuto di queste
sostanze è probabilmente maggiore nelle varietà vegetali resistenti ai parassiti. Il fattore
Ah agisce quindi come un recettore per queste sostanze ed attiva la trascrizione di vari
geni. Fra questi i CYP1A (coinvolti nella fase I del metabolismo delle fitoalessine), DT-
diaforasi, glutatione-S-transferasi, UDP glucuronil transferasi (coinvolti nella fase II)
[100][49].
L'inibizione dell'attività è in genere spiegabile con un meccanismo di tipo
“antagonismo sormontabile”, in cui l'inibitore compete con la molecola substrato per
il sito attivo. L'inibitore può essere o meno a sua volta substrato dell'enzima, oppure può
essere solo un ligando che non viene modificato. Un altro tipo di inibizione è quella
“non competitiva” o “inattivazione suicida” dell'enzima in cui l'inattivatore si lega in
maniera covalente al sito attivo rendendo l'enzima definitivamente non funzionante
[49].
Il loro ruolo primario nelle interazioni farmacologiche è dovuto al fatto che questi
enzimi possono essere il bersaglio di farmaci, alimenti, inquinanti ambientali e, infine,
preparati vegetali, che ne possono aumentare o diminuire l’espressione genica e/o la
loro attività (induttori o inibitori enzimatici, rispettivamente). E’ evidente che in
presenza di induttori la biotrasformazione di un farmaco sarà esaltata con conseguente
ridotta concentrazione del farmaco nel sangue e possibile perdita dell’efficacia
terapeutica; all’opposto, in presenza di inibitori enzimatici la biotrasformazione sarà
50
ridotta con conseguente aumento del farmaco nel sangue e possibile comparsa di
tossicità. Ovviamente, nel caso di profarmaci o di farmaci che sono trasformati in
metaboliti reattivi, l’induzione enzimatica può accrescere l'effetto fino a livelli tossici. I
farmaci in grado di inibire o di indurre il sistema delle monoossigenasi sono riportati
nella Tabella 6, che include anche alcuni composti presenti negli alimenti, inquinanti
ambientali, sostanze ad uso voluttuario, quali alcool etilico e fumo di sigaretta. L’uso
crescente della fitoterapia ha fatto ipotizzare che anche i costituenti delle piante
medicinali potessero interagire con questi enzimi ed influenzare il metabolismo dei
farmaci convenzionali. Da esperimenti in vitro su microsomi epatici umani si è appreso
che molti flavonoidi (ad esempio la quercetina contenuta nell'Hypericum perforatum L.
e nell'Echinacea purpurea L.) possono inibire i CYP 3A4, 1A2, 2B e 2E1 [78]. I test in
vitro, però, hanno delle limitazioni: non considerano l'aspetto della variabilità genetica;
non consentono di valutare le eventuali variazioni dei livelli enzimatici in seguito ad
induzione o repressione; non consentono di valutare l'apporto di tessuti extraepatici al
metabolismo del farmaco considerato. Una metodica che consente una valutazione più
completa si basa sulla somministrazione a volontari sani di quantità note di substrati per
un certo CYP. Una volta valutato il metabolismo di base dei soggetti analizzando i
cataboliti della sostanza somministrata, si possono testare il farmaco o la pianta che si
vuole studiare. Le variazioni delle concentrazioni dei cataboliti correlano con le
variazioni dell'attività enzimatica [78].
51
Tabella 6: Farmaci e agenti chimici in grado di agire sul sistema dei citocromi P450; * = presente nel fumo di sigaretta; SSRI = Inibitori selettivi dell’ uptake di serotonina
Induttori Inibitori
Androgeni Estrogeni
Idrocarburi policiclici (benzopirene*) Cimetidina
Policlorurati Bifenili (PCB) Cloramfenicolo
Diossina Acool etilico (assunzione acuta)
Alcool etilico (assunzione cronica) Macrolidi (eritromicina, claritromicina)
Rifampicina Antifungini azoici (ketoconazolo, fluconazolo)
Griseofulvina Chinolonici (ciprofloxacina)
Fenobarbitale Amiodarone
Fenitoina SSRI (fluvoxamina, fluoxetina)
Carbamazepina Omeprazolo, esomeprazolo
Omeprazolo, esomeprazolo Propiltiouracile
Succo di pompelmo Resveratrolo
Hypericum perforatum
Crucifere
52
IV.b) Glicoproteina P
Un ulteriore meccanismo che regola la biodisponibilità dei farmaci è costituito dal
trasportatore di membrana glicoproteina P (P-Gp) [102]. Questa proteina, codificata dal
gene MDR (“Multi Drug Resistance”), originariamente identificata [103] in cellule di
ovaio di criceto cinese (Cricetulus griseus) resistenti alla colchicina (quindi proprio una
molecola derivata dalle piante, estratta dal Colchicum autumnale L.). Successivamente
identificata in numerosi tessuti normali [104], quali mucosa intestinale, fegato, rene,
53
Figura 5: Schema del funzionamento della P-Gp. Modificata da [101]
surrene, barriera emato-encefalica [105] e utero gravido [106]. La Glicoproteina P
appartiene alla superfamiglia delle proteine trasportatrici di efflusso ATP-dipendenti che
operano trasportando il substrato dall’interno all’esterno; questo suggerisce che la P-Gp
eserciti un ruolo protettivo nel proteggere la cellula dall’ingresso di xenobiotici. Sono
state individuate delle correlazioni fra particolari genotipi della P-Gp e alcune malattie
umane come malattia di Parkinson, malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI,
rettocolite ulcerosa e malattia di Crohn), tumori [102].
Analogamente alle isoforme del citocromo P450, la P-Gp è il bersaglio di molti
farmaci, costituenti della dieta o fitoterapici che possono competere per il legame,
indurre o inibire la sua espressione genica o la sua attività [107]. L’inibizione può essere
operata da parte di substrati della P-Gp che agiscono da inibitori sormontabili (o
competitivi) (ad esempio il verapamil) oppure da parte di molecole che bloccano il sito
di legame per l’ATP bloccando così l’attività del trasporatore. Molte molecole presenti
nelle piante o nei cibi possono agire inibendo la P-Gp (come i ginsenosidi, la silimarina
e altri flavonoidi) oppure riducendone l’espressione genica (curcumina e catechine del
tè verde) [102]. Spesso i farmaci sono substrato o agiscono da agenti induttori o inibitori
sia della P-Gp che delle monoossigenasi CYP-450 [108].
L’effetto netto di una interazione sui livelli plasmatici di un farmaco è quindi di
difficile determinazione. Non è da escludere che altre proteine di trasporto di interesse
emergente, quali le OATP (“Organic Anion Transporting Polypeptides”) possano
essere individuate in futuro come un ulteriore bersaglio di potenziali interazioni
farmacologiche [109].
Riassumendo, quindi, la biodisponibilità del farmaco assunto per via orale è il
risultato di una complessa serie di fenomeni che a livello intestinale e/o epatico
determinano la percentuale di farmaco che arriva al circolo sistemico e sono
54
principalmente rappresentati dal sistema enzimatico del citocromo P450 e dalla
glicoproteina P (Figura 6). A questi si devono ovviamente aggiungere altri fattori
notoriamente coinvolti nella regolazione dell’assorbimento dei farmaci, illustrati nella
Tabella 7. [110]
Tabella 7: Interazioni a livello di assorbimento. P-gp = glicoproteina P
Meccanismo Agente
Variazioni pH Antiacidi, antisecretori
Variazioni motilità Procinetici, spasmolitici, lassativi
Adsorbimento Carbone vegetale, fibre
Chelazione Antiacidi, resine
Inibizione/induzione P450 Farmaci, fitoterapici, alimenti
Inibizione/induzione P-gp Farmaci, fitoterapici, alimenti
Variazioni flora batterica Antibiotici ampio spettro
55
56
Figura 6: Schematizzazione dei processi di assorbimento ed eliminazione
di primo passaggio. Disegni dei tessuti tratti da [110]
Dotto biliareArteria epatica
Vena porta
Dotto linfatico
CYP
PGp
Vena porta
Villo intestinale
CYP
PGpVena cava
V. Farmacodinamica
La farmacodinamica descrive gli effetti dei farmaci e i meccanismi con cui si
attuano. In particolare valuta in maniera quantitativa e qualitativa il legame di un
farmaco ai propri recettori, considerando sia gli aspetti molecolari di questa interazione
(studi di legame) sia gli aspetti biologici (curve dose-effetto e dose-risposta, meccanismi
di trasduzione del segnale) [81].
Anche dal punto di vista farmacodinamico i principi attivi vegetali sono del tutto
analoghi ai farmaci sintetici. Si legano quindi a siti specifici dell'organismo che sono
spesso rappresentati da molecole proteiche quali recettori, enzimi, carrier. Nel caso dei
recettori, i fitoterapici possono comportarsi da agonisti pieni, agonisti parziali, agonisti
inversi e antagonisti. Molti recettori di grande importanza clinica e farmacologica sono
stati caratterizzati grazie a principi attivi vegetali. Basti pensare ai recettori per gli
oppioidi, ai recettori nicotinici dell'acetilcolina, ai recettori dei cannabinoidi. E' però
necessario sottolineare che mentre l'azione delle singole molecole può essere facilmente
spiegata e valutata nei dettagli con gli studi farmacodinamici, l'azione di un
fitocomplesso è molto difficile da conoscere nei particolari. La presenza di molti tipi di
molecole, spesso con caratteristiche chimiche simili ma non identiche e con azioni
differenti sugli stessi recettori o su recettori di differenti classi rende problematico
questo tipo di approccio nello studio dei preparati a base di piante medicinali (a
prescindere dai problemi sulla determinazione e standardizzazione dei loro costituenti).
Se si considera che l'espressione dei recettori è sotto controllo genetico e quindi può
variare da persona a persona si capisce come la valutazione farmacologica dei
fitoterapici sia molto più complessa rispetto ai farmaci convenzionali.
57
VI. Interazioni tra piante medicinali e farmaci
Come si è detto in precedenza, le interazioni tra i prodotti a base di piante
medicinali e farmaci si basano sugli stessi principi che regolano le interazioni tra
farmaci convenzionali. Le sostanze contenute nelle piante, infatti, possono indurre
interazioni sia cinetiche (influenza sulla cinetica del farmaco tradizionale) che
dinamiche (interazione tra gli effetti).
Tra le piante più studiate in relazione alle interazioni troviamo:
● Pompelmo (Citrus X paradisi Macfad.), che, oltre all'uso come bevanda,
viene frequentemente consigliato per le vantate proprietà antiossidanti e
antitumorali.
● Iperico (Hypericum perforatum L., “Erba di San Giovanni”), che cresce
naturalmente in Europa e il cui uso è oggi particolarmente diffuso per le
proprietà antidepressive che lo fanno in alcuni casi preferire agli antidepressivi
tradizionali.
● Ginkgo (Ginkgo biloba L.), un albero ornamentale molto studiato per la
terapia del decadimento cognitivo e dei disturbi vascolari.
● Ginseng (Panax ginseng C. Meyer), una radice tradizionalmente utilizzata
in Asia e oggi utilizzato in tutto il mondo per i presunti effetti tonico-adattogeni.
● Aglio (Allium sativum L.), utilizzato per gli effetti antiipertensivi e
ipolipemizzanti.
● Echinacea (Echinacea spp.), studiata per gli effetti stimolanti il sistema
immunitario.
Le sempre più frequenti segnalazioni di interazioni tra piante medicinali e farmaci
58
tradizionali riguardano anche altri vegetali, e sono elencate nella Tabella 9. Per quanto
riguarda i meccanismi più frequenti alla base dell’interazione, sono state documentate
azioni dei fitoterapici sulle isoforme del P450, a volte in direzioni opposte.
L’Echinacea, ad esempio, inibisce il CYP3A4, ma induce il CYP1A1 [111]. Il Ginkgo
biloba induce le isoforme CYP2B, 3A, 2C19 nel ratto, ma inibisce le isoforme 2C9,
2C19 e 3A4 nell’uomo; l’inibizione del CYP3A4 da parte del Ginseng è la causa
dell’aumento di CMAX della nifedipina nell’uomo [112]. L’aglio somministrato
acutamente inibisce le isoforme CYP2C9, 2C19, 2E1 e 3A4, mentre se assunto
cronicamente aumenta l’1A, 2B e 3A4 [111]. Questi risultati sperimentali, però, devono
essere valutati nella pratica clinica, con trial controllati, in modo da poter avere una
valutazione quantitativa dell'effetto sull'uomo in condizioni fisiologiche e patologiche.
E' opportuno ribadire che i preparati fitoterapici sono dotati di attività
farmacologia specifica e le loro azioni possono quindi sommarsi agli effetti dei farmaci
tradizionali oppure antagonizzarli. Tra le interazioni dinamiche vanno ricordate la
sommazione degli effetti antiaggreganti del Ginseng, aglio e Ginkgo biloba con l’azione
antiaggregante dell’aspirina o l’azione anticoagulante del warfarin, con pericolo di
emorragie [113][114][75]. Uno dei principali costituenti del Ginkgo biloba, il
ginkgolide B è un potente antagonista del PAF [115] e può quindi potenziare l’attività
del warfarin [116]. Molti preparati anoressizzanti contengono alcaloidi estratti
dall'Ephedra (ad attività adrenergica) e possono quindi potenziare gli effetti degli
antidepressivi triciclici, degli inibitori della ricaptazione di serotonina e dei
simpaticomimetici, e, all’opposto, ridurre l’azione dei beta-bloccanti, alfa bloccanti e
steroidi [77]. La struttura simile all’estradiolo dei principali costituenti della soia
(genisteina e daidzeina) spiega l’azione estrogenica e la possibilità di interferire
negativamente con il tamoxifene nella terapia antitumorale [117]. Proprio i pazienti
sottoposti a chemioterapia citotossica sono ad elevato rischio di interazioni ed effetti
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tossici da parte dei principi attivi vegetali. Fra i pazienti oncologici, in America, si stima
una prevalenza dell'uso di erbe medicinali compresa fra il 13 e 63% [111]. A causa dei
possibili effetti dannosi sarebbe da evitare l'uso di numerose piante, vedi Tabella 8.
Tabella 8: Piante da evitare in pazienti sottoposti a chemioterapia. Adattata da [111]
Pianta Interazioni da evitare
Allium sativum L. (Aglio)
Dacarbazina (inibizione CYP2E1), dati insufficienti per altri farmaci
Ginkgo biloba L. (Ginkgo)
Evitare l'associazione con alchilanti, composti del platino, antibiotici antitumorali (per scavenging dei radicali liberi), prudenza nell'uso degli altri chemioterapici metabolizzati dal CYP3A4 e 2C19
Echinacea spp. Evitare camptotechine, ciclofosfamide, inibitori EGFR/TK, epipodofillotossine, taxani e alcaloidi della vinca (metabolizzati dal CYP3A4)
Glycine max (L.) Merr. (Soia)
Evitare l'associazione con il tamoxifene (antagonismo recettoriale), e l'assunzione in pazienti con carcinomi mammari positivi per i recettori degli estrogeni.
Panax ginseng C. Meyer (Ginseng)
Evitare l'associazione con farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e sconsigliare l'uso in pazienti con neoplasie sensibili agli estrogeni.
Ipericum perforatum L. (Iperico)
Evitare l'associazione con tutti i chemioterapici (induzione di CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4 e P-gp)
Valeriana officinalis L. (Iperico)
Attenzione con il tamoxifene (inibizione del CYP2C9), ciclofosfamide, e teniposide (inibizione CYP2C19)
Piper methysticum G. Forst (Kava)
Evitare in pazienti epatopatici, e le associazioni con farmaci epatotossici. Attenzione con i chemioterapici metabolizzati dal CYP3A4
Vitis vinifera L. (estratto di semi di uva)
Evitare camptotechine, ciclofosfamide, inibitori EGFR/TK, epipodofillotossine, taxani e alcaloidi della vinca (metabolizzati dal CYP3A4), attenzione all'associazione con alchilanti, composti del platino, antibiotici antitumorali (per scavenging dei radicali liberi)
L’assunzione di quantità elevate di alcuni fitoterapici può di per sé causare
tossicità e quindi aggravare ulteriormente la tossicità dei farmaci tradizionali;
l’Echinacea, ad esempio, in grado di causare epatotossicità, non andrebbe usata con altri
farmaci epatotossici, quali metotressato, steroidi anabolizzanti, amiodarone. E’ evidente
60
infine, che l’assunzione di più prodotti erboristici agenti sugli stessi sistemi enzimatici o
dotati degli stessi effetti farmacologici aumenta enormemente la pericolosità
dell’interazione. Una reazione quasi letale è stata riportata in una ragazza di 28 anni che
aveva assunto contemporaneamente prodotti contenenti efedrina, caffeina e teofillina 24
ore dopo la sospensione di un trattamento a base di antidepressivi [77].
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Tabella 9: Potenziali interazioni tra piante e farmaci convenzionali. ACE = Enzima convertente l’angiotensina; SSRI = Inibitori selettivi dell’uptake di serotonina
Pianta Farmaco Effetto
Allium sativum L. (Aglio) Warfarin Emorragie
Camellia sinensis Kuntze (Tè verde)
Warfarin Emorragie
Capsicum frutescens L. (peperoncino)
ACE inibitori Tosse
Carica papaya L. (Papaia) Warfarin Emorragie
Rhamnus purshianus D.C. (Cascara sagrada)
Digossina, Teofillina Ridotta efficacia dei farmaci
FANS, Antiaritmici
CruscaDigossina Ridotta efficacia del farmaco
Statine
Ephedra sinica Stapf. (Ma huang)
L-tiroxina Tachicardia, eccitazione
MAO inibitori Tachicardia, eccitazione
Simpaticomimetici Tachicardia, eccitazione
Antiipertensivi Ridotta efficacia dei farmaci
Ginkgo biloba L. (Ginkgo)Warfarin, Aspirina Emorragie
Trazodone Coma
Glycyrrhiza glabra L. (Liquirizia)
Digossina Aritmie
Antiipertensivi Ridotta efficacia
Diuretici Ridotta efficacia
Piper methysticum G. Forst. (Kava)
Alprazolam, Etanolo Letargia, coma
L-DOPA Aumento periodi “off”
Panax ginseng C. Meyer (Ginseng)
Warfarin Emorragie
Digossina Aumento tossicità del farmaco
Salvia milthiorriza (Dan-shen) Warfarin, Aspirina Emorragie
Tanacetum parthenium (L.) Schultz-Bip. (Partenio)
Warfarin, Aspirina Emorragie
Taraxacum officinale Werner (Tarassaco)
Ciprofloxacina Ridotta efficacia del farmaco
Valeriana officinalis L. (Valeriana)
Benzodiazepine Sonno, letargia
Etanolo Sonno, letargia
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Farmacovigilanza e fitovigilanza
Il controllo proposto dall’OMS sui prodotti a base di erbe si basa sul presupposto
che tutte le sostanze farmacologicamente attive dovrebbero avere la stessa importanza
dal punto di vista della farmacovigilanza.[118]
Per farmacovigilanza si intende la scienza e le attività correlate
“il cui obiettivo è quello di fornire, in modo continuativo, le migliori
informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così
l’adozione delle misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci
disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate,
un rapporto beneficio rischio favorevole per la popolazione” [119].
Nella definizione data dall’OMS vengono inclusi anche i prodotti a base di erbe,
le medicine tradizionali e complementari. Il termine “fitovigilanza” definisce proprio
l'attività di farmacovigilanza limitata ai derivati delle erbe medicinali.
Gli scopi della farmacovigilanza sono di migliorare la qualità dell’assistenza al
paziente in relazione all’uso di medicinali (e prodotti a base di erbe) ma soprattutto
aumentare la sicurezza e migliorare la salute pubblica in relazione all’uso di farmaci.
Questi scopi possono essere raggiunti mediante il rilevamento precoce di effetti
indesiderati e reazioni avverse sconosciute, oppure un aumento della frequenza delle
reazioni avverse conosciute. Successivamente è necessario identificare fattori di rischio
e i probabili meccanismi che le determinano. Infine bisogna valutare il rapporto rischio/
beneficio ed agire di conseguenza sui soggetti coinvolti: medici, aziende produttrici,
organismi di controllo nazionali, pazienti.
Secondo l’OMS non c’è differenza fra l’attività di farmacovigilanza tradizionale
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esercitata sui medicinali registrati e quella che dovrebbe essere esercitata sui preparati a
base di piante medicinali.
La raccolta e valutazione dei dati è affidata in prima istanza a centri nazionali di
farmacovigilanza, riuniti in una rete sovranazionale coordinata dall’Uppsala
Monitoring Centre. I dati raccolti provengono dalle segnalazioni fornite da varie figure
professionali sanitarie. La gestione sovranazionale dei dati consente di avere una
maggior quantità di segnalazioni e quindi migliore sensibilità nel valutare reazioni
avverse rare. I centri nazionali devono comunicare le informazioni ottenute
dall’elaborazione dei dati agli organismi nazionali che devono assumere i
provvedimenti del caso al fine di tutelare la salute dei consumatori [118].
I. Reazioni avverse
Le reazioni avverse da farmaci (ADR, Adverse Drug Reaction) comprendono un
ampio spettro di fenomeni sia per gravità che per meccanismo causale. E' possibile
distinguerne varie tipologie, spesso sovrapposte fra loro [48].
● Reazione avversa: reazione nociva che avviene alle dosi terapeutiche.
● Reazione avversa inattesa: reazione non riportata in letteratura. Sono
quelle più interessanti per la farmacovigilanza.
● Evento avverso: in questo caso il rapporto di causalità con l'assunzione
del farmaco non è ben definito.
● Reazione avversa (o evento avverso) seria: una reazione (o un evento)
che mette in pericolo la vita del paziente, che ne richiede l'ospedalizzazione, che
determina una invalidità, la morte od un effetto teratogeno sul nascituro.
In base al meccanismo si possono distinguere due tipi di reazioni avverse:
64
● il tipo A, riferibile all'azione farmacologica della sostanza;
● il tipo B, riferibile ad una alterata risposta del paziente [120][48].
Le reazioni di tipo A sono dose-dipendenti e sono prevedibili conoscendo l'effetto
farmacologico del farmaco. Si possono spesso evitare utilizzando dosaggi più bassi
della sostanza in questione. Rientrano in questa categoria anche le interazioni fra diversi
farmaci. Esempi di ADR di tipo A sono il sanguinamento causato da Allium sativum L.
(Aglio) [121] oppure il peggioramento del reflusso gastro-esofageo causato da Coffea
arabica L. (Caffè) [122]. Le reazioni di tipo B sono invece imprevedibili. Rientrano in
questa categoria le reazioni allergiche e quelle idiosincrasiche1, che possono mettere a
repentaglio la vita del paziente. La farmacogenetica può aiutare nello studio e nella
prevenzione di queste reazioni. Esempi di ADR di tipo B sono le alterazioni epatiche da
Piper methisticum G. Forst. (Kava) [123] o da Cimicifuga racemosa L. (Cimicifuga)
[124]. Mentre ADR tipo A possono essere previste da studi sperimentali, quelle di tipo
B si verificano con frequenze molto basse e possono essere rilevate solo dai sistemi di
farmacovigilanza nella fase di commercializzazione della sostanza. Di recente è stata
proposta una nuova classificazione delle ADR chiamata DoTS [125]. Si tratta di un
sistema basato sull'analisi di 3 dimensioni: correlazione alla dose (Dose relation),
correlazione al tempo (Time) e suscettibilità del paziente (Susceptibility). Per quanto
riguarda l'aspetto della correlazione con la dose i proponenti di questo sistema
affermano che tutti gli effetti di un farmaco sono in definitiva dose-dipendente: anche le
reazioni di tipo B sarebbero infatti dipendenti dalla dose di farmaco somministrato in un
paziente particolarmente suscettibile. In base al rapporto temporale con la
somministrazione si distinguono reazioni tempo-dipendenti (classificate in base al lasso
1 Le reazioni allergiche sono mediate da meccanismi immunitari e richiedono una esposizione preventiva alla sostanza in questione o ad una sostanza antigenicamente simile. L'idiosincrasia è invece una abnorme reattività ad un farmaco determinata geneticamente. A differenza dell'allergia (che è dose-indipendente) l'idiosincrasia è dose-dipendente
65
di tempo che separa l'assunzione con la manifestazione) e tempo-indipendenti (che
possono avvenire in qualunque momento). La suscettibilità rappresenta una condizione
di particolare sensibilità all'effetto di un farmaco in un soggetto, causata da fattori
genetici o a patologie acquisite. I valori attribuiti ai 3 assi possono essere rappresentati
graficamente (vedi Figura 7) per una immediata valutazione del livello di rischio di
manifestazione dell'ADR.
II. Identificazione di una ADR
Per poter definire il nesso di causalità fra l'assunzione di un farmaco (o di
un'associazione fra farmaci) e un evento avverso è necessario intraprendere un processo
diagnostico che consenta di escludere altre possibili cause. Indizi che suggeriscono
66
Figura 7: Esempi con unità arbitrarie di rappresentazioni grafiche
di reazioni ad alta e bassa probabilità. Modificato da [125].
l'origine farmacologica dell'evento sono dati dal tipo di manifestazione clinica
(alterazioni neurologiche, cutanee o del sistema emopoietico sono frequentemente
causate da farmaci), dalla relazione temporale con l'assunzione dei prodotti (bisogna
però sempre considerare che l'ADR, soprattutto di tipo B o legata ad interazioni, può
manifestarsi anche dopo un certo lasso di tempo dall'assunzione), la possibile
correlazione dei disturbi con la dose somministrata. Molto importanti sono la presenza
di un dechallenge positivo (ovvero miglioramento della sintomatologia dopo
sospensione del farmaco) o, quando eticamente accettabile, di un rechallenge positivo
(ricomparsa della sintomatologia con la ripresa della somministrazione del farmaco. La
valutazione di tutti questi fattori può essere resa quantitativa mediante degli algoritmi,
fra i quali uno dei più usati è quello di Naranjo [126]: viene attribuito un valore ad una
serie di fattori e in base al totale ottenuto si valuta la reazione come dubbia, possibile,
probabile o certa. I fattori più importanti sono la relazione temporale fra comparsa del
disturbo e somministrazione del farmaco e rechallenge positivo [48].
III. Normativa italiana sulla farmacovigilanza
In Italia la vigilanza sui medicinali spetta all’AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco
(a livello comunitario l’ente incaricato è l’EMEA, Agenzia Europea per i Medicinali)
[127]. Questa attività si applica solo a quei prodotti per i quali è richiesta l’AIC
(Autorizzazione per l'Immissione in Commercio, rilasciata dal Ministero della Salute) e
si basa sulle segnalazioni che devono obbligatoriamente essere inoltrate da medici,
farmacisti e infermieri. Sono quindi inclusi i fitoterapici con indicazioni terapeutiche ma
sono esclusi sia gli integratori alimentari sia i prodotti erboristici. Per ovviare a questa
carenza è stato avviato uno studio pilota da parte dell’ISS (Istituto Superiore di Sanità)
nell’ambito del Progetto Nazionale sulle “Terapie non convenzionali”. Questo studio
67
consiste nella raccolta di segnalazioni spontanee fornite da chiunque sia interessato da
una reazione avversa a questi prodotti (non solo le figure professionali ma anche i
pazienti o chi vende questi prodotti) [128]. Secondo l’OMS, infatti, il valore di una
segnalazione non è tanto influenzato da chi la redige ma dalla completezza dei dati
forniti e dalla precisione della compilazione [118]. Per questo motivo le segnalazioni
vengono vagliate da un gruppo di esperti in farmacologia, farmacognosia,
farmacoepidemiologia e fitoterapia [129].
Fra i dati che devono essere forniti nella segnalazione notevole importanza viene
attribuita all’indicazione di farmaci eventualmente assunti dal soggetto che subisce
l’ADR e alle sue particolari condizioni fisio-patologiche. L’uso di molte piante
medicinali è consolidato da una lunga esperienza, che però non ne può certo garantire la
sicurezza nelle interazioni con farmaci introdotti recentemente in terapia [118]. L’uso
delle piante medicinali è inoltre frequente in soggetti particolarmente vulnerabili (come
anziani e bambini) o soggetti a rischi particolari (donne in gravidanza o allattamento).
Valutando attentamente queste condizioni è possibile definire particolari
controindicazioni o interazioni da evitare.
IV. Progetti regionali di fitovigilanza
La Regione Emilia-Romagna [130] ha predisposto un’Osservatorio (Osservatorio
regionale per le Medicine non convenzionali, OMNCER) per studiare le “medicine
non convenzionali”, al fine di valutarne l’efficacia, la sicurezza e la possibilità di
inserimento nel Sistema Sanitario Regionale. Fra tutte le CAM si è data la priorità ad
agopuntura, omeopatia e fitoterapia. Si sono quindi formati dei gruppi di studio su
particolari indicazioni terapeutiche (ad esempio dolori osteoarticolari, disturbi della
menopausa) in varie strutture ospedaliere e territoriali. Per consentire la raccolta di dati
68
relativi alla popolazione generale si sono poi avviate sperimentazioni di prestazione a
carico della Regione di particolari trattamenti o terapie fra quelle selezionate. Fra le
azioni intraprese vi è anche l'avvio di un sistema di sorveglianza degli avventi avversi
che si configura in maniera molto simile al programma di fitovigilanza dell'ISS. La
differenza sostanziale sta nel fatto che la Regione Emilia-Romagna intende monitorare
gli effetti avversi a tutte le CAM, comprese quindi ad esempio agopuntura, chiropratica,
osteopatia. A questo proposito è stata predisposta una apposita scheda di segnalazione,
analoga a quella dell'ISS che però considera anche le altre CAM. Le segnalazioni
relative a fitoterapia e omeopatia saranno poi inoltrate all'ISS.
V. Differenze fra il processo di commercializzazione di un medicinale e di un preparato a base di piante medicinali
V.a) Medicinale
La commercializzazione di un farmaco che riporti una indicazione terapeutica
(definito quindi come medicinale) è sottoposta ad una serie di indagini preliminari che
dimostrino la sicurezza e l'efficacia del principio attivo e delle forme farmaceutiche
proposte [48]. Questo iter è lungo e piuttosto costoso e richiede quindi ingenti
investimenti da parte delle aziende interessate alla vendita del prodotto. I costi elevati,
chiaramente, agiscono anche “selezionando” le aziende che possono permettersi le
spese di ricerca e sviluppo, appannaggio ormai solo delle grandi multinazionali.
Il processo per inserire una nuova molecola in terapia comincia con degli studi
preclinici di tossicologia (su animali e colture cellulare umane) in modo da definire un
profilo generale di sicurezza del farmaco, le dosi tossiche e le possibili vie di
somministrazione.
69
A questo punto si inizia la sperimentazione clinica che viene generalmente
suddivisa in 3 fasi.
Fase I: Somministrazione a volontari sani (80-100) per valutare i parametri
farmacocinetici e la tollerabilità del farmaco. Fino a questo punto non viene
valutata l'efficacia terapeutica (che però viene suggerita dagli studi di base).
Fase II: Somministrazione ad un piccolo numero di pazienti (<500), con lo
scopo di determinare l'intervallo terapeutico e valutare l'efficacia attraverso trial
clinici in doppio cieco contro placebo o contro un farmaco attivo di riferimento.
Fase III: Vengono effettuati studi controllati con un maggior numero di
pazienti (migliaia). E' possibile quindi approfondire le conoscenze su particolari
controindicazioni e su effetti indesiderati relativamente rari.
Dopo la registrazione, il farmaco viene controllato nella fase IV
(farmacovigilanza). Due aspetti particolari meritano di essere specificati.
Le fasi di studio non sono strettamente sequenziali in quanto gli studi di
tossicologia continuano anche quando il farmaco è già nelle fasi cliniche per individuare
effetti tossici tardivi; studi di fase I possono essere effettuati anche dopo la
commercializzazione per verificare ad esempio la biodisponibilità o la cinetica di nuove
formulazioni [48].
La globalizzazione del mercato dei farmaci fa sì che un farmaco in fase
preregistrativa in uno Stato possa già essere in commercio in altri. Questo consente uno
scambio di dati fra i ricercatori dei vari paesi e fra gli organismi di farmacovigilanza.
V.b) Prodotto a base di piante medicinali
La procedura è differente a seconda dell'esistenza di una specifica indicazione
70
terapeutica: in caso positivo il prodotto (propriamente definito fitoterapico) è
considerato un medicinale e segue lo stesso iter dei farmaci tradizionali. E' necessaria
l'AIC per commercializzarlo e la segnalazione di ADR passa attraverso l'AIFA [131]. Se
invece il prodotto riporta una generica indicazione di “prodotto erboristico per il
benessere” o di “integratore alimentare” o anche di alimento la commercializzazione
non richiede né la sperimentazione sull'animale o sull'uomo né l'AIC. La nuova
normativa Europea prevede anche la categoria dei medicinali vegetali tradizionali [6], in
cui le fasi dello svilupo clinico sono sostituite dall'uso tradizionale dello stesso (per
maggiori informazioni si veda l'Introduzione e [7]).
71
Parte monografica
72
I. Hypericum perforatum L. (Iperico o erba di S. Giovanni)
I.a) Caratteristiche botaniche
Pianta erbacea della famiglia delle clusiaceae. La droga è rappresentata dalle
sommità fiorite essiccate o da altre parti aeree [132]. La pianta cresce spontanea in
Europa ed è stata importata negli Stati Uniti ove si è ormai naturalizzata.
I.b) Principi attivi
L'iperico contiene almeno 7 famiglie di sostanze che possono avere effetti
farmacologici: naftodiantroni (per es. l'ipericina e la pseudoipericina, generalmente
73
Figura 8: Particolare del fiore di Hypericum spp. Fotografia di Filippo
Boeri per gentile concessione.
considerate insieme come “ipericine totali”) 0,05-0,15%, flavonoidi (quercetina) 2-5%,
biflavonoidi (biapigenina, amentoflavone), xantoni e derivati floroglucinici (come
l'iperforina) 2-4,5%, rutina 1,6%, iperoside 0,9% [133][8]. Da un recente studio sul
diverse specie di iperico ritrovate sull'Appennino Umbro-Marchigiano [134] si possono
ricavare questi valori medi per la specie perforatum (in mg/100 g di droga):
Rutina (glucoside)
Iperoside (glucoside)
Quercetina Iperforina Ipericina
674 841 45 1702 43
L'ipericina è prodotta da un anche da un fungo endofitico trovato negli steli
dell'iperico [135]. Altre sostanze contenute sono i tannini (8-9%) e l'olio essenziale
(meno dell'1%). Per la Farmacopea Europea IV la droga (Herba Hyperici) deve
contenere almeno lo 0,08% di ipericina. [8].
I.c) Usi ed evidenze di efficacia
Gli usi riportati tradizionalmente sono molteplici: come antinfiammatorio, come
pianta vulneraria, come colagogo, nel trattamento del diabete, della cefalea, emorroidi,
nevralgie e altri disturbi ancora [132]. Nell'Italia Centrale il decotto di foglie è utilizzato
come antipertensivo [134].
Attività antidepressiva
In studi sperimentali sull'animale è stata evidenziata una probabile attività
antidepressiva. La somministrazione intragastrica di un estratto alcolico aumenta
l'attività di esplorazione di un ambiente estraneo e aumenta il tempo di sonno a seguito
di somministrazione di un narcotico. Il composto dimostra anche un'attività
antagonistica della reserpina, farmaco in grado di causare la deplezione delle riserve
neuronali di catecolamine, causando sintomi depressivi [132]. Un'attività antidepressiva
74
è stata attribuita a varie sostanze contenute nell'iperico, ma in tutti i casi l'efficacia del
fitocomplesso è risultata maggiore rispetto ai singoli composti [136]. Sperimentalmente
sono state dimostrate numerose azioni farmacologiche dell'estratto di iperico. Uno
studio compiuto su cellule di neuroblastoma ha evidenziato una riduzione
dell'espressione dei recettori della serotonina [137]. Un altro effetto attribuito
all'iperforina è l'inibizione del re-uptake delle amine biogene (serotonina, noradrenalina
e dopamina). Il meccanismo d'azione proposto per quanto riguarda la ricaptazione della
5-HT è complesso e comprende una riduzione del pH intracellulare con attivazione della
pompa Na+/H+ con aumento delle concentrazioni di Na+ intracellulari [133]. Nel
trattamento cronico la stessa sostanza porta ad una riduzione dell'espressione dei
recettori β-adrenergici e dei 5-HT2 [138]. Un'altra azione è stata evidenziata a livello del
sistema GABAergico con inibizione del reuptake e del recettore di tipo A. Il recettore
GABAA è costituito da un complesso macromolecolare costituito da un canale per il Cl-
attivato dal legame del GABA. A questo recettore si legano numerose classi di farmaci:
barbiturici, benzodiazepine, anestetici generali, alcol. L'azione è generalmente
stimolatoria sull'apertura del canale del Cl- (quindi con effetti inibitori sul potenziale di
membrana neuronale), in maniera diretta (barbiturici) o per facilitazione del legame con
il GABA (benzodiazepine). L'inibizione del legame si verifica con i composti
sperimentali β-carboline (ansiogene e proconvulsivanti) [88]. Il composto
amentoflavone, un biflavonoide presente nell'iperico e in altre piante, è in grado di agire
in maniera complessa su questo recettore inibendo il flusso di corrente nel canale [139].
L'effetto complessivo (inibizione di una corrente inibitoria) è di stimolo (facilitazione
della depolarizzazione della membrana). L'iperforina, invece, si lega al recettore NMDA
del GABA, inibendo l'afflusso di Ca++, con una possibile azione neuroprotettiva
nell'ambito di quadri di eccitotossicità [140].
Ai flavonoidi è stata attribuita anche un'attività antidepressiva [133]. Vari studi
75
hanno valutato l'effetto dell'estratto di iperico nel disturbo affettivo stagionale (SAD)
[141]. L'efficacia è stata valutata in uno studio contro placebo individuando un'effetto
dell'estratto [142] con riduzione significativa del punteggio alla scala di Hamilton.
Attività antimicrobica e antivirale
L'iperforina ha, in concentrazioni elevate, un'attività antibatterica limitata ai
Gram+, compresi gli stafiloccocchi multifarmaco resistenti. Non ha attività nei
confronti dei Gram- su cui è stata sperimentata. L'attività antivirale è stata dimostrata
nei confronti del virus influenzale (flavonoidi) e di vari virus con pericapside (dall'HSV
all'HIV) per quanto riguarda l'ipericina, probabilmente a seguito di un processo di
fotoattivazione. Queste attività sono state riscontrate in vitro. Studi clinici non
controllati su pazienti HIV-positivi hanno evidenziato effetti positivi dell'estratto di
iperico ma non dell'ipericina sintetica [133].
Fototossicità
L'ipericina è un potentissimo fotosensibilizzatore [143]. L'effetto fototossico è
stato studiato in vitro su linee di cellule cancerose (con concentrazioni di ipericina fra
0,001 e 0,3 μg/mL) [133]. L'uso clinico è stato sperimentato su lesioni cutanee
precancerose e cancerose con risultati piuttosto deludenti [143].
I.d) Farmacocinetica clinica
Sono stati effettuati studi utilizzando l'estratto standardizzato LI 160 (estratto in
metanolo 80% con un rapporto droga-solvente di 4-7:1 [144]). Il picco plasmatico
dell'ipericina si ottiene dopo circa 2 ore e mezza. La sua emivita è di circa 25 ore.
L'iperforina raggiunge il picco dopo 3,5 ore e ha un'emivita di 9 ore [133].
76
I.e) Effetti indesiderati
Sulla base dei dati ricavati dagli studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing è
possibile affermare che l'estratto di iperico è ben tollerato [133]. I sintomi più frequenti
sono disturbi gastro-intestinali, vertigini, confusione, sedazione e astenia. Nei trial
contro placebo gli effetti indesiderati hanno una frequenza simile a quelli riscontrati nel
gruppo placebo. La fotosensibilizzazione è molto rara ai dosaggi utilizzati [145]. In un
trial che l'ha confrontato con la fluoxetina gli effetti indesiderati sono risultati
equivalenti con i due medicinali. In questo studio, però, è stato usato un estratto secco
denominato LoHyp-57 (rapporto droga solvente 5-7:1, solvente utilizzato etanolo al
60% che viene successivamente fatto evaporare) [146].
I.f) Posologia
In genere si utilizzano gli estratti idroalcolici o idrometanolici alla dose di 900
mg/die, equivalenti circa 3 mg di ipericina [132].
I.g) Interazioni farmacocinetiche
E’ ampiamente dimostrato che l’iperico è in grado di indurre svariate isoforme del
citocromo P-450 (1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4), sia intestinali che epatiche. L'induzione
si attua attraverso l’attivazione del recettore X del pregnano che regola la trascrizione
genica del CYP3A4 nell’uomo [147]. L'effetto sulla trascrizione del CYP 3A4 è
attribuito principalmente all'iperforina [148], in quanto non si verifica utilizzando
estratti con un basso titolo di questa sostanza. Il grado di induzione dei CYP 3A è stato
valutato con differenti preparati con diversi tenori di iperforina ed è stata trovata una
correlazione diretta fra i due valori [149], mentre non c'è correlazione con l'ipericina.
L’iperico, inoltre, induce l’espressione della glicoproteina P a livello intestinale,
77
causando quindi un ridotto assorbimento del farmaco concomitante. Entrambi questi
meccanismi (aumentato metabolismo e ridotto assorbimento) possono ridurre
notevolmente le concentrazioni ematiche e, di conseguenza, l’efficacia dei farmaci
substrato degli enzimi CYP e della P-Gp [150] [111] (Tabella 10 a pagina 83).
L'associazione con amitriptilina (un antidepressivo triciclico utilizzato anche in
altre patologie come la profilassi dell'emicrania) è stata studiata su pazienti [151] che
necessitavano della somministrazione di amitriptilina. Dopo la somministrazione
dell'estratto LI 160 per 14 giorni si è verificata una variazione significativa nella
farmacocinetica del triciclico: i livelli plasmatici ed urinari del farmaco si sono ridotti
gradualmente nel tempo. Più marcata e rapida la riduzione per il metabolita attivo
nortriptilina. Gli autori attribuiscono questo fenomeno all'induzione di enzimi della
famiglia del CYP o della P-Gp.
Nel caso di farmaci immunosoppressori, la somministrazione di iperico ha
portato a conseguenze molto gravi (rigetto d’organo) in pazienti trapiantati (rene, cuore)
[152][153][154]. L'iperico infatti interagisce con la ciclosporina, farmaco utilizzato
come immunosoppressore grazie alla capacità di inibire la calcineurina, tramite legame
con la proteina recettoriale ciclifilina. L'inibizione della calcineurina impedisce la
trascrizione dei geni dell'IL-2 e di altre citochine indispensabili per l'attivazione dei
linfociti T in risposta a stimoli antigenici. Viene inoltre aumentata l'espressione di TGF-
β che a sua volta ha azione inibitoria sulla proliferazione dei linfociti T [81]. La via di
catabolismo principale della ciclosporina è rappresentata dal CYP 3A [155], in
particolare CYP 3A4 e 3A5[156]. La P-Gp è in grado di ostacolare l'assorbimento per
os della ciclosporina pompandola dagli enterociti verso il lume intestinale [156][157]. I
casi di rigetto (o di riduzione delle concentrazioni della ciclosporina a livelli
subterapeutici) riportati in letteratura sono indicativi di una notevole importanza clinica
78
dell'interazione riportata. Spesso l'iperico veniva assunto dai pazienti come
automedicazione, senza che il curante fosse avvertito [158]. Da qui si può comprendere
l'importanza della corretta informazione al paziente e del rapporto di fiducia fra paziente
e medico. Anche altri farmaci immunosoppressori possono essere interessati da simili
interazioni (ad esempio il tacrolimus, mentre l'acido micofenolico non è interessato
[154]).
Un’altra interazione ben documentata è rappresentata dal fallimento della
contraccezione ormonale e conseguenti gravidanze indesiderate, a causa della ridotta
concentrazione plasmatica di contraccettivo [159][160]. Uno studio sperimentale [159]
ha indagato sull'effetto della co-somministrazione di estratto LI 160 e di un
anticoncezionale estro-progestinico a base di etinilestradiolo 0,02 mg e desogestrel 0,15
mg. Sono stati monitorati diversi parametri: livelli sierici di estradiolo e progesterone e
dimensioni delle strutture simil-follicolari mediante ecografia transvaginale come
elementi principali, presenza di sanguinamenti intermestruali e dati farmacocinetici del
contraccettivo come elementi secondari. Il desogestrel è un profarmaco che deve essere
convertito alla forma attiva (3-chetodesogestrel) dal CYP 2C9/19 e dalla idrossisteroide
deidrogenasi. E' quindi stato misurato il metabolita attiva e non il desogestrel nella
valutazione dei dati farmacocinetici. Nei due gruppi di trattati (con 600 e 900 mg di
estratto di iperico) si è rilevato una riduzione significativa della AUC del 3-
chetodesogestrel (mentre l'etinilestradiolo non è stato influenzato). Si è rilevato anche
un aumento dei sanguinamenti intermestruali pure in assenza di aumento di
progesterone e quindi di ovulazione. La riduzione del 3-chetodesogestrel è attribuita sia
all'aumentato catabolismo per induzione del CYP 3A4 sia ad una ridotta sintesi (a
partire dal desogestrel) per inibizione del CYP 2C9 da parte di alcuni composti presenti
nell'estratto di iperico come la biapigenina e l'iperforina. La riduzione della AUC e della
Cmax è stata più marcata nel gruppo che riceveva un dosaggio più elevato di estratto di
79
iperico. Questa riduzione del composto progestinico attivo associato alla presenza di
sanguinamento intermestruale che riduce la compliance delle donne a seguire il
trattamento anticoncezionale può portare ad un aumentato rischio di gravidanza
indesiderata. In letteratura è riportato un case-report di una gravidanza indesiderata in
una paziente depressa che assumeva un contraccettivo orale (etinil-estradiolo e
dienogestrolo) e un preparato di iperico a dosaggi molto elevati (1700 mg/die)[161].
Nello stesso lavoro si citano altri 4 casi di gravidanze indesiderate segnalate alle autorità
tedesche. Fino al 2001 in Inghilterra erano stati segnalati 7 casi di questo tipo [162].
Anche in questo caso è importante comunicare alla donna la possibile riduzione
dell'efficacia del contraccettivo se utilizzato insieme all'iperico e la necessità di tutelarsi
con altri metodi contraccettivi. E' interessante notare che in una popolazione istruita
(studentesse di college) del Regno Unito solo il 14% di quelle che assumono
contraccettivi orali è a conoscenza di questa interazione [163].
Un farmaco con un rapporto terapeutico molto ridotto che può essere influenzato
dall'iperico è la digossina. In questo caso l'interazione viene attribuita all'induzione
dell'espressione della P-Gp da parte dell'iperico. Risulta infatti ridotto il Cmax e la AUC,
ma non il T1/2. Questi dati indicano che il metabolismo non è influenzato, ma che è
alterata la fase di assorbimento [162]. Inoltre l'effetto non si manifesta dopo le prime
dosi di iperico ma solo dopo 10 giorni di terapia con l'estratto LI 160 [164]. La P-Gp
presente nell'epitelio intestinale infatti ostacola l'assorbimento della digossina. Una
volta assorbita, la digossina ha un grande volume di distribuzione e quindi viene
eliminata con una bassa efficienza dal rene. L'espressione della P-Gp non ha quindi una
importanza apprezzabile ai fini dell'escrezione del farmaco. Questi dati peraltro sono
stati ottenuti su volontari sani, ma non sono segnalate segnalazioni di interazioni
clinicamente evidenti fra digossina ed iperico [162]. L'effetto dell'estratto di iperico
80
sulle concentrazioni di digossina sembra essere proporzionale al contenuto in iperforina
del preparato [165].
Un'altra interazione clinicamente rilevante è quella fra iperico e statine. In uno
studio svedese [166] si evidenzia come la somministrazione di 600 mg di un preparato
commerciale a base di iperico in pazienti con ipercolesterolemia in trattamento con
simvastatina risulti in un incremento significativo dei livelli di LDL e di colesterolo
totale. La simvastatina è sottoposta ad un importante metabolismo di primo passaggio
catalizzato dal CYP 3A4 che ne condiziona poi anche il metabolismo epatico.
L'induzione causata dall'iperico (e dall'iperforina in particolare) porta ad un aumentato
catabolismo della simvastatina. Questo effetto clinico era già stato anticipato da uno
studio farmacocinetico [167] che ha confrontato gli effetti dell'iperico sulla simvastatina
e sulla pravastatina. La pravastatina non viene influenzata dall'iperico e può quindi
rappresentare un'alternativa nei pazienti ipercolesterolemici per cui sia indicato l'uso
dell'iperico. Lo stesso gruppo svedese ha verificato l'effetto dello stesso preparato
commerciale sulla atorvastatina, verificando l'esistenza di una interazione analoga a
quella con la simvastatina che porta ad un aumento del colesterolo totale e della frazione
LDL [168].
Alle interazioni con il warfarin, uno dei farmaci più studiati e più spesso
coinvolti in interazioni anche gravi sarà dedicato un capitolo successivo (vedi pagina
116).
Alcuni flavonoidi come la quercetina sono in grado di inibire i CYP 3A4. Uno
studio su volontari sani non è riuscito a dimostrare un effetto della somministrazione di
iperico per 4 giorni sull'attività di questi enzimi [78] utilizzando come marcatore
dell'attività del CYP 3A4 l'alprazolam, una benzodiazepina che viene ampiamente
metabolizzata da questo citocromo. Nello stesso studio è stata indagata anche l'attività
81
sul CYP 2D6 con lo studio della cinetica del destrometorfano, ugualmente senza
risultati significativi. Uno studio successivo dello stesso gruppo di ricerca [169] ha
prolungato la somministrazione di iperico per 14 giorni. In questo caso si è dimostrata
un'aumento dell'attività del CYP 3A4 (ma non del 2D6). In questo caso entra in gioco il
meccanismo dell'induzione enzimatica, che può rivestire un'importanza clinica non
indifferente in certi pazienti.
Tabella 10: Interazioni tra Hypericum perforatum L. e farmaci convenzionali. AUC = area sotto la curva. Da [111], modificata
Farmaco % riduzione AUC Bibliografia
Alprazolam 54 [169]
Nortriptilina 41 [151]
Ciclosporina 46 [153]
Digossina 25 [164]
Indinavir 57 [170]
Nifedipina 53 [112]
Simvastatina 50 [167]
Tacrolimus 58 [154]
I.h) Interazioni farmacodinamiche
Si possono avere interazioni farmacodinamiche con tutti quei farmaci che
agiscono sugli stessi bersagli dei principi attivi contenuti nell'iperico [171]. Ci sono
state segnalazioni di effetti clinicamente evidenti in seguito all'associazione fra iperico e
psicofarmaci, in particolare la famiglia degli SSRI, gli inibitori della ricaptazione
della serotonina [73]. Sia l'iperico che gli SSRI agiscono a livello del meccanismo
molecolare di ricaptazione della serotonina (e anche di altre amine) dalla fessura
82
sinaptica all'assone. L'azione sinergica dei due farmaci può portare ad un aumento della
concentrazione di serotonina libera nella sinapsi che se molto elevata può scatenare la
sindrome serotoninergica. Sono stati riportati episodi di gravità moderata nelle
associazioni fra iperico e trazodone, sertralina o nefazodone [73]. La sindrome
serotoninergica consiste in uno o più sintomi fra alterazioni mentali (ansia, agitazione,
fino al coma), iperattività simpatica (ipertensione, tachicardia, sudorazione, sintomi
gastroenterici), disfunzione neuromuscolare (mioclono, rigidità, tremori). Nelle forme
più gravi si può avere rabdomiolisi, convulsioni, coma e coagulazione intravascolare
disseminata [172].
83
II. Citrus X paradisi Macfad. (Pompelmo)
II.a) Caratteristiche botaniche
Il pompelmo è un agrume coltivato da secoli, nato probabilmente come ibrido fra
arancio dolce e pomelo, una pianta che produce dei frutti simili a pompelmi giganti
coltivata in Israele.
II.b) Principi attivi
Il frutto del pompelmo contiene un 50% di sostanze non edibili (buccia, fibre,
semi). 100 g di sostanza edibile forniscono 43 kcal (180 kJ), fornite principalmente
dagli 8,4 g di carboidrati, principalmente glucosio, saccarosio e fruttosio. Le vitamine e
i micronutrienti contenuti sono indicati nella Tabella 11. Sostanze interessanti dal punto
di vista medico e farmacologico sono i flavonoidi, in particolare i flavanoni, presenti nel
pompelmo (e più in generale negli agrumi) come glucosidi che vengono idrolizzati a
livello intestinale consentendo l'assorbimento dell'aglicone [173]. Nel succo di
pompelmo è presente naringina, glucoside della naringenina, con concentrazioni
misurate in 349 mg/L [173]. La naringenina è la sostanza principalmente coinvolta nelle
interazioni farmacologiche fra pompelmo e numerosi farmaci.
84
Tabella 11: Micronutrienti contenuti nel pompelmo, dati tratti da [174]
Composto Contenuto per 100 gr
Vit. B1, niacina 0.050 mg
Vit. B2, riboflavina 0.035 mg
Niacina – equivalenti 0.40 NE
Niacina 0.3 mg
Triptofano 0.08 mg
Vit. B6 0.045 mg
Acido pantotenico 0.28 mg
Biotina 1.00 µg
Folati 39 µg
Vit. C 47.3 mg
Sodio, Na 2 mg
Potassio, K 145 mg
Calcio, Ca 28 mg
Magnesio, Mg 10 mg
Fosforo, P 20 mg
Ferro, Fe 0.130 mg
Rame, Cu 0.04 mg
Zinco, Zn 0.07 mg
Iodio, I 0.10 µg
Manganese, Mn 0.036 mg
Cromo, Cr 0.1 µg
Selenio, Se 0.2 µg
Nickel, Ni 3 µg
II.c) Usi ed evidenze di efficacia
Un utilizzo proposto per il succo di pompelmo riguarda la prevenzione della
nefrolitiasi con calcoli di ossalato di calcio, come alternativa (più gradevole ed
economica) rispetto al citrato di potassio. L'assunzione di succo di pompelmo aumenta
infatti l'escrezione di citrato [175] con un ruolo preventivo ai fini della formazione dei
calcoli [176], effetto invece assente ad esempio con l'assunzione di succo di limone
[177]. E' interessante però notare che studi epidemiologici precedenti associavano il
85
succo di pompelmo ad un aumentato rischio di nefrolitiasi, rischio che però non è stato
dimostrato da studi sperimentali [178].
Grazie al contenuto in micronutrienti (vedi Tabella 11) il pompelmo è consigliato
come bevanda. I polifenoli e gli altri antiossidanti contenuti possono avere un ruolo
nella prevenzione delle malattie cardiovascolari e dei tumori [179], oltre ad avere effetti
dimostrati in vitro sul sistema immunitario e di protezione dei danni genetici [180]. Il
contenuto in polifenoli del succo di pompelmo è superiore rispetto a quello del succo di
arancia [179].
II.d) Farmacocinetica clinica
I glucosidi presenti nel pompelmo (e nel suo succo) vengono assorbiti solo dopo
che la porzione saccaridica della molecola è stata eliminata dagli enzimi della flora
batterica intestinale. Dalla naringina viene quindi liberata la naringenina che può
essere assorbita. Nel plasma si trova infatti solo naringenina e i suoi glucuronidi che
vengono escreti con le urine [181]. La massima concentrazione plasmatica (Cmax) di
naringenina misurata in volontari sani nello studio finlandese già citato [173] è risultata
di 1628 ± 1459 μg/L, con un T1/2 di 2,2 ± 0,1 ore. L'escrezione renale interessa il 30,2%
della naringenina introdotta. Gli autori presumono esserci un meccanismo di
eliminazione con la bile saturabile che possa rendere conto dell'aumento del T1/2 che si
manifesta con l'aumento delle concentrazioni di naringenina dai valori più bassi
contenuti nel succo di arancia a quelli più elevati del succo di pompelmo.
II.e) Interazioni farmacocinetiche
Dal 1989, anno in cui è stata identificata l’interazione tra succo di pompelmo e
felodipina [182], si sono accumulate notevoli evidenze della potenzialità di interazione
86
dei costituenti del pompelmo con i farmaci tradizionali [183][184][185]. Nello studio di
Bailey et al. [183] veniva studiata l'interazione fra felodipina, un bloccante dei canali
del Ca++ a struttura diidropiridinica, e l'alcol. Un' indagine più approfondita ha rivelato
che il succo di pompelmo, utilizzato per mascherare il sapore dell'alcol, aumentava la
concentrazione plasmatica di felodipina. Questa interazione è stata successivamente
indagata con più precisione [186], riscontrando che l'effetto del succo di pompelmo
riguarda principalmente la biodisponibilità orale della felodipina, in particolare il
metabolismo a livello della parete intestinale. Questo fenomeno causava un aumento
marcato della Cmax (173%) e dell'AUC (72%) dopo una singola somministrazione orale
di felodipina e di succo di pompelmo, con un effetto maggiore quando il succo di
pompelmo veniva assunto immediatamente prima della felodipina. La somministrazione
endovena del vasodilatatore non viene invece influenzata significativamente.
Il meccanismo di questa interazione coinvolge l'inibizione del CYP 3A4 e
un'azione complessa sulla P-Gp e su altri trasportatori della famiglia OATPs (Organic
Anion-Transporting polypeptides) [187]. La biodisponibilità di molti farmaci assunti per
via orale è fortemente condizionata dall'attività dei CYP e dei trasportatori presenti negli
enterociti.
Per quanto riguarda la P-Gp, l’inibitore più potente presente del succo di
pompelmo è l’epossibergamottina (IC50 0,7 μmol) [188], ma l'effetto complessivo del
succo di pompelmo sulla P-Gp è controverso e non ancora chiarito adeguatamente
[187]. La diidro-bergamottina sembra invece essere il composto responsabile
dell'inibizione di svariate isoforme del già citato citocromo P-450 (CYP1A2, 2A6, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1, 3A4) sia a livello epatico che intestinale. Alla inibizione delle
isoforme CYP 1A2, 2E1, (coinvolte nell’attivazione di pre-carcinogeni in carcinogeni)
vanno probabilmente attribuiti parte degli effetti antitumorali ipotizzati per questo frutto
87
(in particolare gli effetti preventivi sulla cancerogenesi da esposizione ad idrocarburi
policiclici [189]). Particolarmente interessante è il dato che l’interazione sembra
avvenire dopo consumo anche di un solo frutto fresco o di un bicchiere di succo [190].
Infatti, dopo assunzione di quantità anche così modeste, si sono osservate riduzioni del
50% dell'attività della isoforma CYP3A4 e della glicoproteina P. Ne consegue che il
farmaco (specialmente se soggetto a metabolismo 3A4-dipendente o se è substrato della
glicoproteina P e ha una bassa biodisponibilità), assunto in presenza di pompelmo, può
raggiungere nel circolo sanguigno livelli tali da risultare tossici. L’effetto di una singola
assunzione di pompelmo (frutto o succo) si instaura entro 4 ore e si mantiene per oltre
24 ore [187], andando quindi a influenzare anche le assunzioni distanziate di farmaco.
La lunga durata dell'azione si riconduce ad una inibizione irreversibile della traduzione
che richiede il turnover degli enterociti coinvolti [187].
Il meccanismo d'azione del succo di pompelmo proposto è quello di
un'accelerazione della degradazione degli enzimi CYP associata ad una riduzione nella
traduzione dei relativi mRNA.
Le interazioni più rilevanti registrate per il pompelmo riguardano bloccanti dei
canali del Ca++, amiodarone, benzodiazepine, antivirali, antistaminici, statine.
I bloccanti dei canali del Ca++ a struttura diidropiridinica (per esempio la
nifedipina, nicardipina o la felodipina citata sopra) usati come vasodilatatori sono
substrati del CYP 3A4, ed è stato dimostrato un effetto di riduzione della pressione
diastolica associandoli al succo di pompelmo nella singola somministrazione, ma non
nella somministrazione cronica [191]. Per l'altra famiglia di calcio-antagonisti, quelli a
struttura benzotiazepinica come il verapamil o il diltiazem, i risultati degli studi sono
più controversi, a causa del ruolo della P-Gp nel processo di assorbimento. Alcuni studi
dimostrano un aumento della biodisponibilità, mentre altri negano qualunque
88
interazione [187]. Non si sono riscontrate interazione con ACE-inibitori, diuretici
tiazidici o α1-antagonisti. Un'interazione con i sartani è soltanto ipotizzata [190].
L'amiodarone viene metabolizzato dal CYP 3A4 in N-desetilamiodarone, che è
un metabolita più attivo della molecola base. L'associazione con il pompelmo blocca la
sintesi di questo metabolita, riducendo l'effetto dell'amiodarone, ma anche la potenziale
aritmogenicità (in questo caso l'effetto potrebbe essere positivo) [187].
89
Figura 9: Andamento delle concentrazioni medie di simvastatina dopo
assunzione per 3 giorni con acqua (Controllo) o succo di pompelmo.
Modificato da [192].
-6 -1 4 9 14 19 24
0
5
10
15
20
25
30
Succo di pompelmoControllo
Tempo (h)
Co
nce
ntra
zio
ne (
ng/m
L)
Altri importanti substrati dei CYP sono le statine. La simvastatina, ad esempio, è
metabolizzata secondo due vie differenti. La prima comprende il CYP3A4 e porta a
metaboliti inattivi. La seconda comprende invece un'idrolisi che porta all'acido
simvastatinico, che è il metabolita attivo del profarmaco simvastatina. Il metabolismo di
primo passaggio è molto intenso e porta ad una biodisponibilità orale del 5% [192].
L'assunzione con un inibitore del CYP3A4 come il succo di pompelmo porta quindi ad
un grande incremento delle concentrazioni circolanti (vedi Figura 9), con la possibile
insorgenza di effetti indesiderati e tossici come la miopatia, l'epatopatia e la temuta
rabdomiolisi, che è stata segnala nelle associazioni con altri inibitori del CYP3A4 come
il diltiazem [193]. Per quanto riguarda la lovastatina, nell'associazione con il succo di
pompelmo si sono avuti incrementi del Cmax mediamente di 12 volte. Anche qui è
coinvolta l'inibizione del metabolismo intestinale mediato dal CYP3A4 [194]. Anche
l'atorvastatina è coinvolta in un'interazione analoga, mentre non viene influenzata la
farmacocinetica della pravastatina, che risulta quindi il farmaco più sicuro in chi assume
succo di pompelmo o altri inibitori dei CYP3A4 [195].
Va ricordato che alcuni farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (cisapride, terfenadina,
cerivastatina) sono stati ritirati dal commercio o soggetti comunque a revisione proprio
in conseguenza di effetti tossici favoriti dalla contemporanea assunzione di succo di
pompelmo.
In conclusione, data l'importanza clinica delle interazioni attribuite al succo di
pompelmo è fondamentale educare adeguatamente il paziente, soprattutto se anziano o
sottoposto a polifarmacoterapia, ad evitare l'uso di pompelmo o bevande che
contengano il succo di pompelmo [190]. Esempi dei farmaci da evitare o comunque da
assumere sotto stretta sorveglianza medica sono riportati nella Tabella 13. Un elenco dei
farmaci con possibili interazioni con il succo di pompelmo si trova nella Tabella 12.
90
Tabella 12: Farmaci che interagiscono con il succo di pompelmo. Da [185], modificata
Classe Farmaco
Antiaritmici amiodarone, chinidina
Antibiotici eritromicina, claritromicina
Anticoagulanti warfarin
Antidepressivi sertralina, fluvoxamina
Ansiolitici buspirone
Antiepilettici carbamazepina
Antiistaminici H1 terfenadina, astemizolo, fexofenadina
Antitumorali alcaloidi Vinca, ciclofosfamide, ifosfamide, tamoxifene
Benzodiazepine diazepam, alprazolam, midazolam, triazolam
Beta-bloccanti carvedilolo
Calcio antagonisti diidropiridine, verapamil, felodipina, diltiazem
Farmaci per la disfunzione erettile sildenafil
Farmaci per l’ipertrofia prostatica finasteride
Immunosoppressori ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
Inibitori proteasi indinavir, ritonavir, saquinavir
Oppioidi fentanil e derivati, destrometorfano, metadone
Procinetici cisapride
Statine cerivastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina
91
Tabella 13: Farmaci a cui non bisognerebbe associare il succo di pompelmo. * = ritirati dal commercio. Modificata da [196].
Categoria farmacologica Principio attivo
Bloccanti dei canali del calcio FelodipinaNimodipinaNisoldipinaNitrendipinaPranidipina
Immunosoppressori CiclosporinaTacrolimus
Inibitori dell'HMG-CoA riduttasi (statine) AtorvastatinaCerivastatina*LovastatinaSimvastatina
Antistaminici EbastinaTerfenadina*
Farmaci psichiatrici BuspironeCarbamazepinaDiazepamMidazolamTriazolam
Procinetici Cisapride*
Altri MetadoneSildenafil
92
III. Allium sativum L. (Aglio)
III.a) Caratteristiche botaniche
L'aglio è una bulbosa perenne della famiglia delle Liliacee. Dal bulbo sotteraneo
emergono delle foglie erette, tubolari. I fiori possono essere assenti, alcune varietà
producono bulbilli direttamente nell'infiorescenza. Raramente sono prodotti semi. [132].
Il bulbo dell'aglio è ampiamente utilizzato nell'alimentazione umana grazie al penetrante
aroma.
III.b) Principi attivi
La droga è costituita dal bulbo fresco o essiccato (Bulbus Allii Sativi) [132]. I
componenti più importanti sono sostanze solforate, costituite principalmente da
solfossidi e peptidi ricchi in cisteina e γ-glutamilcisteina. Questi peptidi vengono
convertiti enzimaticamente nei solfossidi alliina e cicloalliina [197]. Queste sostanze
sono presenti nei vacuoli delle cellule integre ma vengono rapidamente degradati da
enzimi citoplasmatici quando le cellule vengono rotte. I prodotti della degradazione dei
solfossidi sono disolfuri (sostanze volatili come l'allicina che si converte
spontaneamente in sostanze più stabili come l'ajoene), disolfiti e trisolfiti [132]. Fra i
componenti nutrizionali sono particolarmente rappresentato il potassio e il fosforo (vedi
Tabella 14).
93
Tabella 14: Contenuti nutrizionali per 100 gr. di aglio essiccato in polvere. Modificato da [174]
Componente Quantità/100 gr.
Energia 367 Kcal
Proteine totali 16.8 g
Grassi totali 0.8 g
Acidi grassi saturi 0.14 g
Acidi grassi monoinsaturi 0.018 g
Acidi grassi polinsaturi 0.40 g
Carboidrati totali 72.7 g
Carboidrati disponibili 70.8 g
Fibre 1.9 g
Ceneri 3.3 g
Umidità 6.5 g
Tiamina, vit. B1 0.466 mg
Riboflavina, vit. B2 0.152 mg
Niacina equivalenti 3.52 NE
Niacina 0.7 mg
Triptofano 2.83 mg
Vitamina C 3.6 mg
Sodio, Na 26 mg
Potassio, K 1101 mg
Calcio, Ca 80 mg
Magnesio, Mg 58 mg
Fosforo, P 417 mg
Ferro, Fe 2.80 mg
Zinco, Zn 2.60 mg
Esistono diversi tipi di preparati ricavati dall'aglio. Il più semplice è l'aglio secco
in polvere (i processi di degradazione dei componenti solforati sono rallentati dalla
carenza d'acqua ma non aboliti, quindi è importante che la preparazione sia recente).
Mediante macerazione in olio si ottiene l'olio d'aglio, privo dei composti idrosolubili,
mentre per distillazione in corrente di vapore si estrae l'olio essenziale. Un tipo
particolare di preparazione è l'aglio fermentato (detto anche invecchiato), costituito da
94
spicchi d'aglio macerati per 10 mesi in acqua [8]. Il preparato più usato e più studiato è
comunque l'aglio secco.
III.c) Usi ed evidenze di efficacia
Gli usi tradizionali sono i più svariati: afrodisiaco, antipiretico, emmenagogo,
diuretico, sedatico, carminativo, per stimolare la crescita dei capelli e molti altri. I dati
clinici riguardano l'uso nell'ipertensione, nelle dislipidemie e nella prevenzione
dell'aterosclerosi [132].
Attività sui lipidi circolanti
L'effetto sui lipidi è stato inizialmente studiato in vitro. La sintesi del colesterolo
viene ridotta in maniera dose-dipendente in epatociti di ratto o in cellule di
epatocarcinoma umano (HEP-2) esposte all'allicina e all'ajoene. A bassi dosaggi
l'inibizione avviene a livello dell'enzima HMG-CoA-reduttasi (in maniera analoga alle
statine), a dosaggi più elevati vi è un accumulo di lanosterolo che indica un'inibizione
delle ultime tappe metaboliche della sintesi del colesterolo. L'alliina si è invece
dimostrata inattiva [198]. I risultati di questi studi in vitro non sono però applicabili in
vivo in quanto l'allicina e l'ajoene, infatti, vengono rapidamente convertiti in
allilmercaptani nel sangue portale, prima di raggiungere il fegato. Anche questi
composti, tuttavia, hanno in vitro un'azione inibitoria sulla sintesi di colesterolo:
potenziano l'azione inibitoria del palmitato sulla sintesi del colesterolo. Altre sostanze
presenti negli estratti di aglio, inoltre, inibiscono l'HMG-CoA reduttasi come l'acido
nicotinico [132]. Gli estratti di aglio riducono anche la sintesi dei trigliceridi [199]. Vari
composti cisteinici solforati sono infatti in grado di inibire l'enzima acidograsso-
sintetasi (EC 2.3.1.86, fatty-acyl-CoA synthase, un enzima complesso che raccoglie
tutte le attività necessarie per la sintesi degli acidi grassi tranne l'acetil-CoA
95
carbossilasi), riducendo così anche la sintesi di trigliceridi [200]. L'aglio inoltre è in
grado di contrastare la perossidazione lipidica [201]. I dati relativi agli effetti clinici su
pazienti dislipidemici sono contrastanti. Una preparazione di aglio invecchiato (vedi
pagina 95) è risultata più efficace del placebo nella riduzione del colesterolo totale e
LDL in soggetti maschi con colesterolemia iniziale compresa fra 220 e 290 mg/dL
[202], riducendo anche significativamente la pressione sanguigna (principalmente la
sistolica). Una review di studi clinici del 2001 [203] ha invece dimostrato una minima
riduzione del colesterolo e dei trigliceridi a 1 e 3 mesi, ma non a 6 mesi e un effetto
insignificante sulla pressione. Le differenze nei risultati sono da ascrivere sia
all'eterogeneità dei pazienti coinvolti negli studi sia nelle differenze fra le diverse
preparazioni di aglio.
Attività sulla pressione sanguigna
La riduzione della pressione sanguigna è stata dimostrata su numerosi modelli
animali. L'azione sembra esercitarsi direttamente a livello del muscolo liscio vascolare
che viene fatto rilasciare da una modificazione del potenziale di membrana [132].
Questo effetto è probabilmente legato al rilascio di NO in quanto sia l'estratto acquoso
di aglio sia quello alcolico sono infatti in grado di attivare la NO-sintetasi in un sistema
sperimentale costituito da villi coriali [204]. In uno studio sul topo [205] si è dimostrato
l'effetto stimolatorio dell'estratto di aglio invecchiato sulla NO-sintetasi costitutiva
(cNOS) neuronale (ncNOS) ed endoteliale (ecNOS). Come già riportato tuttavia una
revisione di studi controllati nega un effetto significativo sulla pressione arteriosa [203].
Attività profibrinolitica
L'attività fibrinolitica del siero aumenta dopo somministrazione dell'estratto di
aglio o di aglio secco. Parte dell'effetto può essere attribuito all'adenosina contenuta
nella pianta [132]. L'aumento dell'attività fibrinolitica è stata dimostrata anche su
96
pazienti coronaropatici [206].
Attività antiaggregante piastrinica
Sia l'estratto acquoso che quello alcolico sono potenti inibitori dell'aggregazione
piastrinica in vitro stimolata sia da ADP che da adrenalina [204]. Oltre all'azione sulla
cNOS (il NO interagisce probabilmente con la GPIIb/IIIa ostacolando il legame con il
fibrinogeno), l'aglio inibisce la cicloossigenasi limitando la produzione di trombossano
A2, sopprime la mobilizzazione del Ca++ intrapiastrinico e aumenta i livelli di AMP
ciclico e GMP ciclico [207]. Un altro effetto importante è l'inibizione della calpaina, una
proteasi che consente la degranulazione e la retrazione delle piastrine [208]. I
componenti dell'aglio coinvolti in questa inibizione sono i tiosolfinati, che potrebbero
rappresentare una nuova classe di farmaci antiaggreganti [209]. Un altro principio attivo
dell'aglio che agisce sulle piastrine è l'ajoene [210]. L'effetto sull'aggregazione
piastrinica è significativo anche negli studi clinici [203]. Va notato tuttavia che
funzionalità piastrinica non è però influenzata dall'assunzione delle quantità d'aglio
fresco utilizzate nell'alimentazione (circa 4 g al giorno), né acutamente né cronicamente
[211].
Attività ipoglicemizzante
Questa azione è stata dimostrata sull'animale [132], ma i risultati degli studi
clinici depongono per l'assenza di un effetto significativo sulla glicemia e sui principali
marcatori del metabolismo glucidico in pazienti diabetici (emoglobina glicata, livelli di
insulina e di peptide C) [203]. Solo uno studio ha ottenuto una riduzione significativa
della glicemia in volontari sani con la somministrazione di 800 mg/die di polvere di
aglio [212].
97
III.d) Effetti indesiderati
L'effetto indesiderato più comune è ben conosciuto da chiunque abbia mangiato
dell'aglio: sostanze volatili dall'odore caratteristico vengono liberate attraverso i
polmoni e la cute. Oltre a questo problema sono state segnalate occasionali reazioni di
ipersensibilità e disturbi gastrointestinali a seguito dell'ingestione di aglio fresco o
preparati a stomaco vuoto. L'effetto sulle piastrine e sulla fibrinolisi può facilitare i
sanguinamenti [132].
III.e) Posologia
L'aglio va assunto a stomaco pieno. Le dosi raccomandate sono generalmente
corrispondenti a 4-12 mg di alliina o 2-5 mg di allicina. Altri dosaggi sono riportati
nella tabella [132]:
Aglio fresco: 2-5 g Aglio essiccato in polvere: 400-1200 mg
Olio d'aglio: 2-5 mg Estratto secco: 300-1000 mg
III.f) Interazioni farmacocinetiche
L'esistenza di interazioni fra l'assunzione orale di saquinavir (un inibitore delle
proteasi utilizzato nella terapia dell'infezione da HIV) e un estratto secco di aglio
assunto alla dose di 1 g/die è stata recentemente dimostrata [213]. In base ai risultati
(riduzione persistente della AUC del saquinavir senza variazioni dell'emivita) gli autori
ipotizzano che l'aglio influenzi la biodisponibilità del saquinavir attraverso l'induzione
del CYP 3A4 o della P-Gp a livello della mucosa intestinale. Come nel caso dell'iperico
l'aglio inibirebbe l'attività del CYP 3A4 nella somministrazione acuta, mentre la
aumenterebbe nella somministrazione cronica. L'attività inibitoria, tuttavia, non
98
sembrerebbe avere risvolti clinici come suggerito da studi in vitro[214]. L'effetto sul
metabolismo di substrati del CYP 3A4 (alprazolam) e 2D6 (destrometorfano) è non
significativo in volontari sani [169].
Un'interazione simile a quella del saquinavir sembra verificarsi anche con
l'isoniazide (un farmaco antitubercolare): la sua biodisponibilità orale è ridotta nel
coniglio dalla cosomministrazione di un estratto acquoso di aglio [215].
Non sembrano esserci interazioni farmacocinetiche significative con il docetaxel
[216], vedi sotto.
III.g) Interazioni farmacodinamiche
E' stato dimostrato un effetto sinergico fra l'effetto antiaggregante di farmaci come
la prostaciclina o l'indometacina e l'ajoene [210]. La mancanza di dati più precisi
sull'uomo impone comunque la raccomandazione di sospendere l'assunzione di aglio
(soprattutto se combinato con altri antiaggreganti piastrinici) almeno 7 giorni prima di
un intervento chirurgico [217].
E' stato recentemente dimostrata sull'animale [218] una interazione favorevole fra
una sostanza estratta dall'aglio (S-allilmercaptocisteina, SAMC) e il docetaxel, un
antiblastico utilizzato nel trattamento del cancro della prostata. La SAMC è infatti in
grado di aumentare la sensibilità delle cellule neoplastiche al farmaco, senza
aumentarne gli effetti tossici.
99
IV. Ginkgo biloba L. (Ginkgo)
IV.a) Caratteristiche botaniche
E' una pianta arborea dioica (con esemplari maschi ed esemplari femmine) con
foglie decidue. Gli esemplari maschi sono molto utilizzati nei giardini, mentre le
femmine sono poco diffuse a causa del cattivo odore emesso dai frutti. E' originaria
della Cina, ma è attualmente diffusa in tutto il mondo. La droga (Folium Ginkgo) è
costituita dalle foglie raccolte all'inizio dell'estate [8]. Nella Medicina Tradizionale
Cinese sono utilizzati anche i frutti [132].
IV.b) Principi attivi
I composti più importanti sono flavonoidi (fra cui quercetina, kaempferolo e loro
esteri), biflavonoidi, catechine e proantocianidine. Composti caratteristici sono i lattoni
diterpenici ginkgolidi (denominati A, B, C, J ed M) e il lattone sesquiterpenico
bilobalide [132]. Altri composti sono gli acidi ginkgolici e aminoacidi. Gli acidi
ginkgolici, tossici, non devono essere presenti in quantità superiori a 5 ppm [8] (5
mg/Kg [132]).
100
Tabella 15:Contenuti tipo di un estratto di ginkgo. Modificato da [219].
Famiglia dei composti Composti Contenuto per 100 mg/estratto
Lattoni terpenici
Bilobalide 1,31
Ginkgolide A 2,49
Ginkgolide B 1,51
Ginkgolide C 0,67
Ginkgolide J 0,19
Flavonoidi
Quercetina 12,41
Kaempferolo 7,22
IV.c) Usi ed evidenze di efficacia
In Cina è utilizzato tradizionalmente nella terapia di asma, bronchite, tubercolosi e
leucorrea, variamente associato ad altre piante [220]. Esistono dati scientifici
sull'utilizzo nei disturbi circolatori periferici, nelle demenze, nei disturbi dell'orecchio
interno [132].
Azione sul sangue e sui vasi sanguigni
E' stata dimostrata un'azione inibitoria da parte di una mistura di ginkgolidi
dell'aggregazione piastrinica mediata dal PAF (mentre sembra indenne l'aggregazione
mediata da ADP) [221].
Studi in vitro hanno mostrato la capacità degli estratti di Ginkgo di potenziare la
contrazione dell'aorta di coniglio causata dalla noradrenalina, e di causare a
concentrazioni più alte una contrazione della medesima, verosimilmente mediante i
recettori α-adrenergici. Questa azione si può far risalire al rilascio di catecolamine
endogene [222]. I flavonoidi (quercetina e kaempferolo ad esempio) del ginkgo
simolano il rilascio della muscolatura liscia attraverso un meccanismo mediato
101
parzialmente da eicosanoidi, probabilmente PGE2, e parzialmente da recettori β-
adrenergici [223]. Un altro meccanismo coinvolto è l'inibizione della GMPc-
fosfodiesterasi-5 causata in particolare dai flavonoidi ginkgetina e bilobetina e della
AMPc-fosfodiesterasi ad opera dell'amentoflavone [224]. Viene in questo modo
aumentata la sensibilità delle cellule muscolari al NO rilasciato dall'endotelio. Questa
azione complessa sui vasi rende conto dell'effetto peculiare del ginkgo sulla
circolazione: aumento del tono venoso con facilitazione del drenaggio, riduzione dello
spasmo vascolare e aumento del tono nelle zone vasoplegiche [225].
Fra gli utilizzi proposti è stata valutata l'efficacia di questa pianta nella terapia
della claudicatio intermittens. Alcuni trial hanno mostrato un effetto in termini di
aumento della distanza percorsa camminando senza provare dolore, ma una metaanalisi
ha definito i risultati di modesta efficacia e rilevanza clinica incerta [226].
Anche i risultati sul tinnito sono controversi. Mentre una certa efficacia è stata
riscontrata sul tinnito di nuova insorgenza [227] (quindi ancora con aspetti funzionali
reversibili), risultati negativi sono stati riportati nel tinnito insorto da almeno 12 mesi
(con lesioni causali ormai cronicizzate) [228]. Quest'ultimo studio è però stato criticato
per vari motivi: la valutazione dei risultati non comrendeva l'audiometria ma solo
un'intervista telefonica. Inoltre il dosaggio somministrato (50 mg/die di estratto) è
notevolmente inferiore ai dosaggi raccomandati per altre indicazioni (120 mg/die). Una
recente review [229] che contesta l'efficacia del ginkgo nel trattamento del tinnito
considera l'articolo di Drew & Davies [228] come molto valido (non tenendo conto
delle obiezioni mosse da vari studiosi), e riporta l'affermazione che il trattamento del
tinnito con il ginkgo distoglie i pazienti da trattamenti efficaci oltre a rappresentare una
spesa inutile. Chiaramente l'aspetto economico è condivisibile, mentre è carente
l'evidenza di efficacia di qualunque trattamento farmacologico [230].
102
Azione come antiossidante
L'azione antiossidante è legata ai flavonoidi e ai terpeni contenuti nel gingko.
Studi in vitro hanno evidenziato la capacità di prevenire la perossidazione lipidica in
vari sistemi sperimentali, oltre a ridurre la generazione di specie reattive dell'ossigeno
[132]. Su cuori di ratto un estratto di gingko ha ridotto la produzioni di specie reattive
dell'ossigeno dopo ischemia-riperfusione [231]. A livello endoteliale è in grado di
ridurre l'attività la ossido-nitrico sintetasi inducibile (iNOS) ma non quella costitutiva
riducendo la sintesi dell'mRNA della iNOS [232].
L'effetto antiossidante e immunomodulante è stato sfruttato in uno studio su
pazienti affetti da vitiligine limitata ed a lenta progressione con risultati significativi nel
rallentamento della progressione e nella ripigmentazione [233]. Sono però necessari
altri studi prima di porre questa indicazione per il ginkgo [234].
Azione sul SNC
Gli effetti sui vasi e l'azione antiossidante hanno posto le basi per studi sull'effetto
del ginkgo su vari disturbi del SNC: vascolari, demenza e alterazioni della memoria.
Sono stati effettuati numerosi studi controllati su pazienti affetti da varie forme di
demenza. Una revisione sistematica del 1998 tuttavia evidenzia pochi studi (solo 4)
rispondenti ai criteri proposti (fra cui la diagnosi di malattia di Alzheimer). Nonostante
il piccolo numero di pazienti coinvolti l'efficacia del trattamento con ginkgo sulle
prestazioni cognitive sembra paragonabile a quella del donepezil, un farmaco
anticolinesterasico utilizzato per alleviare i sintomi cognitivi della malattia di Alzheimer
[235]. Un altro studio ha confrontato l'efficacia degli anticolinesterasici con un estratto
di ginkgo nella malattia di Alzheimer. Il risultato è che il fitoterapico ha un'efficacia
paragonabile ai farmaci di seconda generazione (cioè il donepezil, la rivastigmina e il
metrifonato) [236]. Una review della Cochrane Collaboration [237] ha valutato l'effetto
103
e la sicurezza del ginkgo nel decadimento cognitivo e nella demenza in genere. I
risultati sono però contraddittori, con significatività degli effetti a 12 settimane e non a
24, con un dosaggio elevato ma non con un dosaggio più basso.
Uno degli effetti attribuiti al ginkgo è quello di migliorare le prestazioni cognitive
(e particolarmente la memoria) in soggetti normali. In soggetti con più di 60 anni 180
mg di estratto di ginkgo hanno portato ad un miglioramento significativo di certe
prestazioni [238], mentre l'uso di 120 mg di estratto su di un campione simile non ha
avuto effetti [239].
Recentemente è stata proposta l'associazione del Ginkgo con la clozapina nel
trattamento della schizofrenia refrattaria al trattamento. Dai dati di un primo studio
[240] l'associazione risulta più efficace della sola clozapina, soprattutto nel migliorare i
sintomi negativi della schizofrenia, meno responsivi al trattamento convenzionale.
Gli studi esaminati sono notevolmente eterogenei e la conclusione finale è che
l'efficacia del gingko non è ancora stata dimostrata con studi adeguati, mentre la
sicurezza d'uso è ormai ben definita.
IV.d) Effetti indesiderati
L'azione antiaggregante piastrinica può portare a sanguinamenti anche gravi. Sono
stati riportati casi di emoraggia subaracnoidea, ematoma subdurale, ipoema, ematoma
intracerebrale [226]. Il trattamento con ginkgo, comunque, è considerato sicuro [237].
L'uso del ginkgo è sconsigliato nelle fasi tardive della gravidanza a causa dell'azione
antiaggregante che può causare sanguinamenti eccessivi durante il parto. L'uso
nell'allattamento non è stato studiato e quindi va evitato [241].
104
IV.e) Posologia
I dosaggi applicati a pazienti affetti da demenza vanno da 120 a 240 mg/die di
estratto [226]. Lo stesso dosaggio è raccomandato nella monografia dell'OMS per ogni
indicazione [132].
IV.f) Interazioni farmacocinetiche
Dati relativi a test in vitro evidenziano la capacità del ginkgo di inibire il CYP2C9
con un Ki=14.8 μg/mL. Tuttavia questo effetto non è stato confermato su volontari sani
[242].
In effetti l'inibizione dell'attività del CYP 2C9, 2C19 e 1A2 osservata in vitro è
stata attribuita principalmente agli acidi ginkgolici [243], che sono considerati tossici e
quindi devono essere presenti in concentrazioni molto basse nei preparati commerciali.
Studi sperimentali hanno riportato inoltre una attività stimolante, non legata ad
induzione, dei CYP 1A2 e 2D6. A basse concentrazioni viene stimolato il CYP 1A2 e
inibito il 2D6, mentre a concentrazioni più elevate viene inibita la forma 1A2 e
stimolata la 2D6, probabilmente per un meccanismo allosterico [244]. In vivo, però, non
si è riscontrata variazione nel metabolismo di substrati del CYP 3A4 e 2D6 dopo 14
giorni di somministrazione di ginkgo (240 mg/die) [245].
In definitiva allo stato delle conoscenze attuali si può escludere delle interazioni
basate sugli effetti sui CYP da parte di preparati standardizzati di ginkgo assunti ai
dosaggi consigliati [219].
IV.g) Interazioni farmacodinamiche
Molto più importanti sembrano essere le interazioni di tipo dinamico. A causa
105
dell'azione antiaggregante è necessario evitare l'associazione del gingko con altri
farmaci antiaggreganti piastrinici (come acido acetil-salicilico, clopidogrel, ticlopidina,
ecc.) e con anticoagulanti (come il warfarin). Anche l'uso concomitante di altre erbe con
azione antiaggregante o anticoagulante (es. aglio, ginseng e altre contenenti cumarine) è
da evitare [226]. In una recente review, però, viene negata qualsiasi interazione
clinicamente significativa fra l'estratto EGb 761 e aspirina o warfarin [246].
106
V. Panax ginseng C. Meyer (Ginseng)
V.a) Caratteristiche botaniche
E' una pianta erbacea della famiglia delle araliacee che possiede una caratteristica
radice ramificata con aspetti antropomorfi [132].
V.b) Principi attivi
La droga è costituita dalla radice essiccata (Radix ginseng). Le principali sostanze
contenute sono una famiglia di saponine triterpeniche, chiamate ginsenosidi e
contraddistinte da una sigla (quelli più importanti sono i Rb1 , Rb2 , Rc, Rd, Rf, Rg1 e
Rg2).
Tabella 16: Contenuto in ginsenosidi di un estratto tipo. Modificata da[219].
Ginsenosidi Contenuto in mg per 100 mg di estratto
Rb1 1,48
Rb2 1,36
Rg1 0,47
Rd 0,41
Re 0,30
Rc 0,27
Rf 0,19
V.c) Usi ed evidenze di efficacia
L'uso tradizionale in Cina è talmente ampio che si può “pensare che si tratti di un
elegante placebo” [220]. Esempi di usi folkloristici sono: dopo un'emorragia, nel
107
rettocele, nella febbre, sudorazione eccessiva [220], disturbi epatici, tubercolosi,
vomito, dispnea, malattie nervose, reumatismi, ipotermia, emesi gravidica [132].
Effetti adattogeni
L'approccio scientifico ha individuato due principali campi d'azione: un aumento
aspecifico della capacità di far fronte ad uno stress (per questo è definita pianta
adattogena) e aumento delle performance fisiche e mentali. Le saponine del ginseng,
iniettate nel peritoneo di ratti, causano un aumento dell'ACTH e del corticosterone,
probabilmente grazie ad un'azione diretta sull'ipofisi. Estratti alcolici di questa pianta
hanno un'azione in vitro di stimolo della fagocitosi, della proliferazione dei linfociti e
dell'attività delle cellule natural killer (NK), oltre a stimolare la produzione di
interferone [132]. I polisaccaridi della fibra della radice di ginseng hanno un effetto
stimolatorio sulla fagocitosi e sulla produzione di ossido nitrico di macrofagi peritoneali
murini [247].
Studi che hanno valutato l'effetto immunomodulatorio di questa pianta . La
somministrazione di 200 mg/die di estratto acquoso per 8 settimane ha portato ad
un'aumentata chemiotassi dei neutrofili (già dopo 4 settimane), un aumentata capacità di
fagocitosi, un aumento dei linfociti T con aumento del rapporto T4:T8 e dell'attività
delle cellule NK [248].
Nell'animale da esperimento sono stati rilevati miglioramenti delle performance
fisiche da ricollegarsi probabilmente alla capacità dei ginsenosidi di aumentare
l'ossidazione degli acidi grassi nel muscolo scheletrico [132].
Nell'uomo, pur mancando trial affidabili, i dati disponibili depongono per una
sostanziale mancanza di effetto del ginseng a breve termine (uso per 10 settimane),
mentre qualche effetto viene riscontrato con un uso prolungato [132].
108
Effetti antiossidanti
L'azione antiossidante del ginseng è stata attribuita alle frazioni saponiniche e ai
flavonoidi [132]. I ginsenosidi (saponine) hanno dimostrato di ridurre il danno da
radicali liberi in polmoni perfusi, oltre ad avere un'azione di vasodilatazione mediata
dall'ossido nitrico [249]. Inoltre si è osservato un aumento delle difese del fegato al
danno ossidativo da tetracloruro di carbonio (CCl4) in ratti trattati con un composto di
Ginkgo biloba, Panax ginseng e Schizandra chinensis [250]. Pur mancando dati
sull'uomo gli effetti riscontrati su animali o su colture cellulari comprendono numerosi
effetti neuroprotettivi, come l'inibizione dell'apoptosi e della necrosi su neuroni in
coltura esposti a neurotossine, a stress eccitotossico, e a radicali liberi [251].
Altri effetti
E' stato riportato un effetto benefico nel diabete (sia di tipo 1 che di tipo 2). Nel
tipo 2, in particolare, con miglioramento dell'umore, delle performance fisiche,
riduzione della glicemia a digiuno e dell'emoglobina glicata.
Per quanto riguarda l'uso tradizionale nell'impotenza maschile sono stati osservati
effetti significativi delle saponine che si ritiene agiscano attraverso un abbassamento
della prolattina. Il trattamento ha portato ad incremento della qualità dell'erezione e
della libido.
Infine il ginseng ha indotto un miglioramento delle funzioni psicomotorie [132].
In conclusione, nonostante i dati promettenti sull'animale, mancano evidenze conclusive
per specifiche indicazioni del ginseng nell'uomo.
V.d) Effetti indesiderati
Sono stati segnalati effetti indesiderati comuni come nausea, diarrea, euforia,
insonnia, cefalea, iper- o ipotensione, mastalgia e sanguinamenti vaginali [252]. L'uso in
109
gravidanza non è stato sufficientemente approfondito, anche se i dati a disposizione
escludono effetti nocivi consistenti sul feto. Mancano dati sull'uso in allattamento [253].
V.e) Posologia
La dose giornaliera è di 0,5-2 g di radice secca in decotto o dosi equivalenti di
estratti [132].
V.f) Interazioni farmacocinetiche
I metaboliti intestinali delle saponine possono inibire varie forme di CYP [254].
L'effetto diretto delle saponine di inibizione dei CYP umani è del tutto trascurabile
[255]. Si è riscontrata una riduzione del 7% di un metabolita prodotto dal CYP 2D6, che
quindi non è clinicamente rilevante (anche se è statisticamente significativa e quindi da
considerare comunque) [219]. L'interazione con il warfarin è più volte riportata come
possibile ma i dati a supporto non sono sufficienti [256].
V.g) Interazioni farmacodinamiche
Va considerata la possibilità di un effetto additivo con gli ipoglicemizzanti orali o
con l'insulina nel diabetico (possibilità di ipoglicemia). L'associazione con la caffeina
può causare ipertensione. Sintomi maniacali sono stati riferiti nell'associazione con un
inibitore delle monoamino-ossidasi [252].
VI. Echinacea
VI.a) Caratteristiche botaniche
Le preparazioni di Echinacea sono ottenute dalle radici di tre specie differenti
110
della famiglia delle Asteracee [257]:
● Echinacea purpurea (L.) Moench
● Echinacea angustifolia DC.
● Echinacea pallida (Nutt.) Nutt.
Questa pianta originaria del Nord America è stata utilizzata inizialmente dagli
Amerindi. La Commissione E tedesca raccomanda le radici di E. pallida e della parte
aerea della E. purpurea [8].
VI.b) Principi attivi
La droga è costituita principalmente dalle radici essiccate. Le sostanze attive
contenute sono molte: un olio volatile, alcamidi, polialcheni e polialchini, derivati
dell'acido caffeico (echinacoside, cinarina e acido cicorico) e polisaccaridi [132].
VI.c) Usi ed evidenze di efficacia
Attività immunostimolante
L'uso principale proposto è quello come immunostimolante nelle infezioni delle
vie aeree e delle vie urinarie. Questo effetto immunostimolante non è stato dimostrato
sperimentalmente con certezza e viene attribuito alla frazione polisaccaridica, ma non si
conoscono con precisione i composti coinvolti [257].
Studi sull'effetto preventivo delle infezioni respiratorie hanno dato risultati poco
significativi ma concordanti: l'echinacea non è efficace nella prevenzione delle infezioni
del tratto respiratorio superiore [257].
Nella terapia di queste infezioni i risultati degli studi sono eterogenei, ma
generalmente si evidenzia un effetto positivo, sia nella riduzione dei sintomi che nella
111
minor durata del decorso. I difetti di questi studi sono costituiti dalla scarsa numerosità
dei campioni considerati e dalla grande eterogeneità dei preparati utilizzati. I dati quindi
non sono in definitiva generalizzabili sull'efficacia di questa pianta nella terapia delle
infezioni respiratorie [258].
L'uso nelle infezioni urinarie è sostenuto solo da dati annedotici, così come l'uso
in infezioni fungine [257].
Esistono dati sperimentali sul topo che evidenziano effetti positivi sulla durata
della vita di individui sani e un effetto significativo sulla sopravvivenza di topi
leucemici, proponendone quindi un uso nella terapia della leucemia e di altre neoplasie
[141].
Attività antivirale
Studi in vitro hanno rilevato un'efficacia contro la replicazione del virus
dell'immunodeficienza umana (HIV) di frazioni dell'estratto di E. purpurea. Le sostanze
coinvolte in questo effetto sono derivati dell'acido caffeico e l'acido cicorico [259].
Uno studio su volontari sani ha invece valutato l'efficacia preventiva e terapeutica
nei confronti del rhinovirus 39. La somministrazione di 3 differenti preparazioni di
Echinacea con differenti composizioni in principi attivi non ha portato a risultati
significativi né nella prevenzione né nella terapia del raffreddore comune [260].
Anche l'uso nell'herpes genitale è diffuso, con il supporto di studi in vitro che
dimostrano l'efficacia di un particolare estratto nell'inibire la replicazione dell'HSV-2
[261]. L'effetto sull'uomo (anche se di un altro tipo di estratto) è stato valutato da uno
studio in doppio cieco. L'effetto non è risultato significativamente differente dal placebo
[262].
112
VI.d) Effetti indesiderati
Dopo assunzione di echinacea sono stati riportate reazioni di ipersensibilità fino
allo shock anafilattico, specialmente in soggetti allergici alle piante della famiglia delle
Asteracee (crisantemi, margherite, ecc.). Disturbi minori sono quelli gastroenterici e
vertigini [257]. L'uso prolungato (per più di 6 settimane) è generalmente sconsigliato.
Un case-report segnala una leucopenia seguita ad assunzione di echinacea, con
rechallenge e dechallenge positivi [263]. L'uso in gravidanza ai dosaggi consigliati è
risultato sicuro, mentre non ci sono dati affidabili sulla sicurezza nell'allattamento [264].
VI.e) Posologia
La dose raccomandata è di 900 mg/die di radice essiccata (o dosi equivalenti dei
vari estratti) [132].
VI.f) Interazioni farmacocinetiche
L'echinacea possiede la capacità di inibire svariati CYP umani (1A2, 2C19, 2D9 e
3A4). La capacità di inibizione è però estremamente variabile fra i vari preparati
presenti in commercio [265], probabilmente in base alle concentrazioni delle alchil-
amidi. In uno studio su volontari sani [266] è stata valutata la capacità della radice di E.
purpurea di alterare i parametri farmacocinetici di substrati esogeni dei CYP. I
CYP3A4 intestinali risultano inibiti, mentre quelli epatici risultano stimolati. Dal
momento che il CYP3A4 è il più interessato da queste interazioni è bene evitare quei
farmaci che sono metabolizzati da questa isoforma come l'itraconazolo e la lovastatina
[257].
113
VI.g) Interazioni farmacodinamiche
Una possibile interazione farmacodinamica si può avere con farmaci
immunosoppressori, date gli effetti immunostimolanti della pianta. Questa interazione,
però, non è mai stata segnalata [257].
114
Interazioni fra erbe e farmaci: l'esempio del warfarin
I. Meccanismo d'azione
Il warfarin è il principale esponente della classe degli anticoagulanti indiretti
dicumarolici od orali. Queste sostanze interferiscono con la sintesi epatica dei fattori
della coagulazione vitamina K-dipendenti (protrombina, fattori VII, IX e X) e
contemporaneamente delle proteine C ed S (che hanno effetto anticoagulante), agendo
come analoghi della vitamina K. Questi polipeptidi necessitano di modificazioni post-
traduzionali per il loro corretto funzionamento. In particolare è necessaria la γ-
carbossilazione di alcuni residui di acido glutammico. L'enzima che catalizza questa
reazione (γ-carbossilasi) necessita di vitamina K in forma ridotta come cofattore. Nella
reazione la vitamina K idrochinonica viene ossidata a vit. K-epossido. Successivamente
l'epossido viene rigenerato nella forma ridotta da una epossido-reduttasi, un complesso
enzimatico di cui recentemente è stata individuata e sintetizzata la proteina principale
VKORC1 [267], che viene inibita dai derivati dicumarolici, strutturalmente simili alla
vitamina K (vedi Figura 10). A seguito dell'azione dei dicumarolici come il warfarin, le
scorte di vitamina K ridotta si esauriscono rapidamente, impedendo la sintesi di fattori
della coagulazione funzionali. A concentrazioni elevate i dicumarolici sono in grado di
inibire direttamente anche la γ-carbossilasi.
115
Caratteristiche di questi farmaci sono:
● la mancanza di azione anticoagulante in vitro (per questo sono detti
anticoagulanti indiretti), in quanto agiscono sulla sintesi epatica e non sui fattori
circolanti;
● la latenza dell'effetto, che per manifestarsi necessità dell'esaurimento dei
fattori della coagulazione già sintetizzati e circolanti.
116
Figura 10: Meccanismo d'azione del warfarin
I fattori vengono quindi “inibiti” (o meglio resi non funzionali) in base alla loro emivita:
Fattore VII IX X Protrombina (II)
6 h 24 h 36 h 60 h
La riduzione precoce dell'azione del fattore VII condiziona un iniziale aumento del
Tempo di Protrombina (PT), mentre per avere un effetto completo è necessario attendere
alcuni giorni dall'inizio della somministrazione. Allo stesso modo l'interruzione della
somministrazione non si traduce in un ripristino della capacità coagulativa, ma sono
necessari da 2 a 5 giorni perchè torni alla normalità [48].
Perchè l'effetto sia terapeutico e non diventi tossico è necessario che le
concentrazioni plasmatiche di warfarin siano compresi in uno stretto range. Emerge
quindi l'importanza di tutti i fattori in grado di modificare la farmacocinetica di questo
farmaco [268]. L'effetto del trattamento viene valutato misurando il PT (Tempo di
Protrombina) del paziente. Questo valore è espressione dell'attività dei fattori II
(protrombina), VII e X, quindi di 3 dei 4 fattori influenzati dal warfarin. L'uso del PT è
stato abbandonato in favore dell'INR (International Normalized Ratio), che esprime il
medesimo fenomeno in maniera però standardizzata e confrontabile nei diversi
laboratori. L'INR andrebbe valutato dopo almeno 6 settimane di assunzione del
farmaco. Nella maggior parte delle indicazioni cliniche l'INR andrebbe mantenuto fra 2
e 3 [268].
II. Farmacocinetica
Il warfarin sodico racemico (che è la forma utilizzata in terapia) ha una
biodisponibilità orale molto elevata (quasi il 100%). Una volta assorbito si lega
fortemente alle proteine plasmatiche (99%). Ha quindi un volume di distribuzione molto
117
ridotto, pari circa al volume plasmatico [81]. Piccole variazioni dell'assorbimento o
dell'eliminazione possono quindi causare ampie variazioni delle concentrazioni
ematiche. Il racemo ha una emivita lunga (fino a 42 ore), risultato della media delle
emivite dei due enantiomeri, che hanno anche differente attività biologica: la forma
destrogira ha emivita più lunga ma effetto inferiore rispetto alla forma levogira (che ha
potenza 3-5 volte superiore [269]). L'eliminazione è quasi esclusivamente metabolica,
con un ruolo predominante del CYP2C9 per l'enantiomero levogiro più attivo, mentre la
forma destrogira è substrato dei CYP1A2, 2C19 e 3A4 [270].
Tabella 17: Modalità di intervento nell'intossicazione da warfarin. PCC = concentrato di complesso protrombinico; FPP = plasma fresco completo. Modificato da [271].
Tempo di azione Approccio
Rapidissimo (completo entro 10-15 minuti)
PCC (rimpiazzo immediato dei fattori della coagulazione vit. K-dipendenti) più vitamina K e.v. (con inizio della sintesi epatica dei fattori nel giro di ore)
Rapidissimo (parziale) FFP (rimpiazzo immediato dei fattori della coagulazione con parziale ripristino della coagulazione )
Rapido (entro 4-6 ore) Vit. K e.v.
Lento (entro 24 ore) Vit. K per os
Lentissimo (giorni) Saltare una dose di warfarin
II.a) Interazioni farmacocinetiche
E' evidente che l'interazione con un altro farmaco o sostanza chimica che causi
inibizione o induzione di questi citocromi (1A2, 2C9, 2C19, 3A4) porta a variazioni
delle concentrazioni allo stato stazionario del warfarin, e quindi a variazioni dell'entità
dell'effetto anticoagulante. L’assunzione di induttori del sistema dei citocromi P-450 è
risultato essere il fattore più significativo, insieme all’età, nel determinare la dose di
warfarin necessaria per portare l’INR nel range terapeutico [270]. Inoltre, le uniche
118
evidenze scientifiche affidabili sulle interazioni del warfarin con erbe medicinali sono
proprio relative agli induttori dei citocromi [272]. In base all'effetto sui CYP si può
avere un aumento dei livelli ematici (inibizione dei CYP) o una riduzione (induzione dei
CYP). E' chiaramente più pericoloso in acuto un aumento dei livelli ematici di warfarin
con possibilità di sviluppare emorragie, mentre le riduzioni in croniche vengono
generalmente meglio gestite grazie ai controlli periodici dell'INR.
In base ai dati indicati negli studi e nei report è possibile valutare la probabilità
che l'effetto tossico riscontrato sia causato proprio dall'interazione. In uno studio che
valuta le interazioni fra warfarin, farmaci e alimenti [273] i parametri considerati sono:
● Correlazione temporale fra le assunzioni delle sostanze interagenti;
● Riscontri laboratoristici a supporto delle interazioni (valutazione
dell'INR);
● Esclusione di altri fattori noti per modificare gli effetti del warfarin;
● Precedenti effetti simili nel paziente a seguito di esposizioni simili;
● Correlazione dose-risposta;
● Presenza di un rechallenge positivo
● Presenza di altre evidenze a supporto dell'interazione
In base a questi fattori le interazioni indagate sono state classificate come:
I. Altamente probabile
II. Probabile
III.Possibile
IV. Altamente improbabile
Nella Tabella 18 sono riassunti i risultati relativi alle piante medicinali e agli
119
alimenti.
Tabella 18: Dati tratti da [273].
Potenziamento Inibizione
I ● Peumus boldus Molina (Boldo)
● Trigonella foenum-graecum L. (Fieno greco)
● Olio di pesce● Mangifera indica L. (Mango)● Quilinggao (miscuglio di
erbe cinesi)
I ● Cibi contententi grosse quantità di vitamina K
● Persea americana Mill. (Avocado)
II ● Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen, un'erba cinese)
● Angelica sinensis (Oliv.) Diels (Dong quai)
● Citrus X paradisi Macfad. (Pompelmo)
● Lycium barbarum L. (Spina santa di Barberia)
II ● Panax ginseng C. Meyer (Ginseng)
● Glycine max (L.) Merr. (soia)
III ● Vaccinium spp. (Mirtillo) III ● Alcune alghe marine
IV IV ● Tè verde
II.b) Interazioni farmacodinamiche
L’interazione più comune è ben nota: l’introduzione con gli alimenti di vitamina K
riduce l’effetto anticoagulante, a causa della competizione fra la vitamina e il warfarin
per il legame con la epossido-riduttasi. Vengono quindi normalmente sconsigliati al
paziente i cibi ricchi in vitamina K1 (fillochinone) (piante della famiglia delle
Brassicacee come i cavoli e i broccoli, alcuni tipi di alga, bietole da costa, spinaci). In
realtà più che evitare certi cibi è importante che il paziente mantenga una alimentazione
regolare in modo che il dosaggio impostato attraverso la valutazione dell’INR consenta
di mantenere i parametri emocoagulativi entro l’intervallo terapeutico. E’ infatti stato
osservato che la variabilità nell’introito di vitamina K causa oscillazioni dell’INR che
120
possono avere conseguenze pericolose, sia nel senso di una eccessiva tendenza
emorragica sia nel senso di una terapia insufficiente [274].
Questo tipo di interazione in genere però non interessa le piante medicinali,
assunte generalmente in quantità modeste. E' stato tuttavia riportato un caso di riduzione
dell’INR a valori subterapeutici successiva all’assunzione di grosse quantità di tè verde
(circa 4 litri al giorno), bevanda che contiene una certa quantità di vitamina K [275].
D'altraparte molte piante medicinali contengono cumarine che possono avere un
effetto sinergico con il warfarin, aumentando l’effetto anticoagulante con esposizione
del paziente al rischio di emorragie. A questo proposito è stato riportato un caso di
interazione fra warfarin e Matricaria chamomilla (il cui nome ufficialmente accettato è
Matricaria recutita L. e che ha un contenuto in cumarine), la camomilla tedsca, in
un'anziana in trattamento polifarmacologico che aveva utilizzato la pianta come infuso
per trattare un'infiammazione delle prime vie aeree e come crema per alleviare l'edema
degli arti inferiori. Il risultato di questa interazione è stato l'aumento in 5 giorni dell'INR
da 3,6 a 7,9 con sviluppo di emorragie spontanee che hanno portato al ricovero [276].
Oltre a queste sostanze che interagiscono direttamente con l'emocoagulazione,
anche sostanze che interagiscono con l'aggregazione piastrinica possono causare
emorragie, pur senza variazioni dell'INR. Queste interazioni possono quindi essere più
subdole, in quanto il normale monitoraggio della terapia non le individua.
L'associazione fra antiaggreganti e anticoagulanti porta frequentemente ad emorragie
gastroenteriche [277].
121
Tabella 19: Piante con possibili effetti sull'emocoagulazione. Modificata ed integrata da [278].
Pianta (specie o genere) Effetto
Aesculus hippocastanum L. (ippocastano) Contiene cumarine
Allium sativum L. (aglio) Riferite interazioni con il warfarin
Angelica L. Contiene cumarine
Apium graveolens L. (sedano) Contiene cumarine
Armoracia rusticana P.G. Gaertn., B. Mey. & Scherb (rafano)
Contiene una perossidasi che stimola la sintesi di eicosanoidi
Arnica L. Contiene cumarine
Chamaemelum nobile (L.) All. (camomilla romana)
Contiene cumarine
Ferula assafoetida L. (assafetida) Contiene cumarine, effetto dimostrato in vivo
Filipendula ulmaria (L.) Maxim. (spirea) Contiene salicilati
Fucus vesiculosus L. (fucus o alga kelp) Azione anticoagulante
Ginkgo biloba L. (ginkgo) Inibizione dell'attività piastrinica
Glycyrrhiza glabra L. (liquerizia) Inibizione dell'attività piastrinica
Matricaria recutita L. (camomilla tedesca) Contiene cumarine
Medicago sativa L. (Alfalfa o erba medica)
Contiene cumarine
Panax ginseng C. Meyer (ginseng) Inibizione della coagulazione
Pimpinella anisum L. (anice) Contiene cumarine
Populus L. (pioppo) Contiene salicilati
Quassia L. Contiene cumarine
Salix L. (salice) Contiene salicilati
Syzygium aromaticum (L.) Merr. & Perry (chiodi di garofano)
Contiene eugenolo che è un potente inibitore dell'attività piastrinica
Tanacetum parthenium (L.) Sch. Bip. (tanaceto)
Attività antiaggregante
Trifolium pratense L. (trifoglio) Contiene cumarine
Trigonella foenum-graecum L. (fieno greco)
Contiene cumarine
Zingiber officinale Roscoe (zenzero o ginger)
Inibizione dell'attività piastrinica
122
Conclusioni
Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze sulle interazioni dei preparati
fitoterapici con i farmaci tradizionali. Interazioni cliniche di rilievo sono state riportate
con alcuni farmaci a ristretto indice terapeutico, quali warfarin o immunosoppressori.
Le interazioni tra fitoterapici e farmaci vanno quindi considerate un problema clinico
emergente, purtroppo ancora enormemente sottostimato per vari motivi:
● l’uso “fai da te” sfugge al controllo medico (la maggior parte dei pazienti
non informa il medico dell’assunzione di preparati vegetali);
● il paziente raramente correla l’effetto tossico all’uso di fitoterapici,
soprattutto a causa della diffusa convinzione nell’opinione pubblica che i
preparati a base di erbe siano innocui (“Naturale = sicuro”), a differenza dei
farmaci tradizionali, che al contrario, sono spesso oggetto di grande clamore per
il loro ritiro dal commercio (vedi il recente caso dei COX-2 inibitori selettivi);
● i preparati spesso contengono numerose erbe, con grande difficoltà
nell’individuare quale ingrediente sia responsabile dell’effetto riscontrato;
● i principi attivi contenuti possono variare anche molto cambiando
cambiando produttore o tipo di estratto, modificando di conseguenza efficacia e
sicurezza.
Nonostante le segnalazioni di effetti tossici o di fallimenti terapeutici come
conseguenza di interazioni tra fitoterapici e farmaci siano in continuo aumento, bisogna
sottolineare che spesso si tratta di “case reports” e che gli studi clinici controllati al
riguardo sono scarsi e in genere includono un numero esiguo di pazienti. Il livello di
evidenza scientifica è quindi molto basso. Anche quando esistano studi clinici ben
123
condotti, inoltre, può essere difficile applicare in pratica i risultati ottenuti. Il contenuto
in principi attivi dei prodotti in commercio può differire enormemente a seconda dei
diversi preparati [279], rendendo quindi a volte impossibile l’estensione dei risultati di
uno studio alla valutazione dell’efficacia o delle possibilità di interazione di uno
specifico prodotto.
All’incertezza causata dalla scarsità dei dati si somma quindi l’incertezza causata
dalla complessità dei prodotti e dalla mancanza di chiare norme che obblighino i
produttori ad indicare le quantità di ogni componente e la titolazione in principi attivi.
Infine, i Medici stessi spesso non sono adeguatamente informati sui possibili
effetti tossici di queste interazioni, e quindi non indagano sulle abitudini dei pazienti al
riguardo, così come non lo informano sulla necessità di evitare l’assunzione di alcuni
alimenti (come il succo di pompelmo o l’aglio) quando prescrivono un farmaco noto per
interagire con queste sostanze. Al riguardo sono state proposte delle raccomandazioni ai
medici per aiutare i pazienti nell'utilizzo delle erbe medicinali [280]:
● Indagare sull'utilizzo di erbe da parte dei pazienti;
● Chiedere ai pazienti di mostrare le confezioni dei preparati usati;
● Consigliare l'uso di prodotti sottoposti a trial clinici controllati;
● Cercare i dati di efficacia e sicurezza su fonti attendibili;
● Rendersi conto che cambiare produttore può modificare efficacia ed effetti
indesiderati;
● Annotare i possibili effetti tossici e le modificazioni dell'efficacia in una
scheda;
● Se vi sono variazioni dell'efficacia controllare sull'etichetta che non siano
stati modificati gli ingredienti;
124
● Se possibile richiedere controlli analitici sulla qualità dei prodotti.
L’interesse recente dell’industria farmaceutica alla fitoterapia (mercato ancora
ignorato dalle grandi multinazionali) sottoporrà il medico ai rischi, peraltro già presenti
per i farmaci tradizionali, di una informazione imprecisa e tendenziosa, che certamente
non contribuirà ad una obiettiva conoscenza delle potenzialità positive e negative di
questi mezzi terapeutici. E’ invece necessario che il medico prenda coscienza che le
interazioni tra erbe e farmaci sono una realtà clinica e possono costituire una minaccia
per la salute dei propri pazienti. Negli ultimi anni, qualcosa sta cambiando anche grazie
alle iniziative di fitovigilanza di cui abbiamo parlato (vedi il capitolo sulla
Farmacovigilanza, pagina 64).
E' auspicabile che le erbe medicinali da componenti di terapie empiriche e
tradizionali, applicate spesso in base a filosofie o semplici presunzioni, si trasformino in
strumenti terapeutici utilizzabili dal Medico secondo Scienza e Coscienza. A tal fine, le
caratteristiche dei prodotti devono essere determinate in maniera precisa, l’efficacia, gli
effetti dannosi e le possibili interazioni devono essere valutati allo stesso modo dei
farmaci tradizionali. Soltanto con queste premesse sarà possibile individuare nuove
indicazioni terapeutiche dei fitoterapici, delineandone con precisione il rapporto rischio-
beneficio.
125
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Indice analiticoAdulterazioni...................................................................................................................36
Adverse Drug Reaction...................................................................................................65
Adverse Drug Reaction.......................................................................................................
ADR......................................................................................................................32, 65
Adverse Drug Reaction...............................................................................................32
Agenzia Europea per i Medicinali...................................................................................68
Aglio................................................................................................................................94
Ah....................................................................................................................................51
Algoritmo di Naranjo.......................................................................................................68
Allium sativum L..............................................................................................................94
Assorbimento...................................................................................................................44
Attivazione metabolica....................................................................................................29
Cancerogenesi chimica....................................................................................................29
Citocromo P450...................................................................................................................
Citocromo P450..........................................................................................................47
NADPH citocromo P450 reduttasi..............................................................................48
Cochrane Database of Systematic Reviews.....................................................................21
Contaminanti...................................................................................................................37
Contraccettivi...................................................................................................................80
Controllo di qualità..........................................................................................................37
Dechallenge.....................................................................................................................68
Distribuzione...................................................................................................................45
DoTS................................................................................................................................66
Droga...............................................................................................................................16
Echinacea.......................................................................................................................111
Echinacea angustifolia DC............................................................................................112
Echinacea pallida (Nutt.) Nutt......................................................................................112
Echinacea purpurea (L.) Moench..................................................................................112
Effetto di primo passaggio...............................................................................................46
Effetto nocebo..................................................................................................................24
Effetto placebo.................................................................................................................23
Eliminazione....................................................................................................................45
EMEA..............................................................................................................................68
147
Erba di S. Giovanni.........................................................................................................74
Farmaci di origine vegetale.........................................................................................9, 10
Farmacodinamica.............................................................................................................58
Farmacovigilanza.............................................................................................................64
Fillochinone...................................................................................................................121
Fitoalessine......................................................................................................................51
Fitoterapia..........................................................................................................................6
Fitoterapici.........................................................................................................................6
Fitovigilanza....................................................................................................................64
Ginkgo...........................................................................................................................101
Ginkgo biloba L.............................................................................................................101
Ginseng..........................................................................................................................108
Glicoproteina P................................................................................................................54
Hypericum perforatum L.................................................................................................74
Indicazione terapeutica......................................................................................................8
Inibitori della ricaptazione della serotonina....................................................................83
Iniziatori...........................................................................................................................29
INR ................................................................................................................................118
Integratori alimentari.........................................................................................................8
Interazioni cinetiche........................................................................................................43
Interazioni dinamiche......................................................................................................43
Interazioni fra erbe e farmaci: .......................................................................................116
International Normalized Ratio.....................................................................................118
Iperico..............................................................................................................................74
L'esempio del warfarin...................................................................................................116
Macerato Glicerico..........................................................................................................18
Meccanismi di tossicità...................................................................................................28
Medicina Tradizionale Cinese.........................................................................................11
Medicinale.........................................................................................................................7
Medicinale tradizionale di origine vegetale.......................................................................7
Medicine tradizionali indiane..............................................................................................
Ayurveda.....................................................................................................................11
Siddha..........................................................................................................................11
Unani...........................................................................................................................11
148
Metaanalisi.......................................................................................................................21
Metabolismo degli xenobiotici........................................................................................46
Metodiche di estrazione...................................................................................................17
Naringenina.....................................................................................................................87
Naringina.........................................................................................................................87
Nutraceutici.......................................................................................................................9
OATP...............................................................................................................................55
OMNCER........................................................................................................................69
Organic Anion Transporting Polypeptides.......................................................................55
Osservatorio regionale per le Medicine non convenzionali............................................69
Ossidasi a funzione mista................................................................................................47
Over The Counter................................................................................................................
OTC...............................................................................................................................7
Panax ginseng C. Meyer...............................................................................................108
Pesticidi naturali..............................................................................................................38
Placebo.............................................................................................................................23
Pol Henry.........................................................................................................................18
Preparati...........................................................................................................................17
Decotto........................................................................................................................17
Estratto fluido..............................................................................................................18
Estratto molle..............................................................................................................18
Estratto secco..............................................................................................................18
Infuso..........................................................................................................................17
Polveri.........................................................................................................................17
Tintura.........................................................................................................................18
Tisane..........................................................................................................................18
Prodotti erboristici salutari................................................................................................8
Progetto Nazionale sulle “Terapie non convenzionali”...................................................68
Promotori.........................................................................................................................30
Reazioni allergiche..........................................................................................................35
Reazioni avverse da farmaci............................................................................................65
Reazioni di fase I.............................................................................................................47
Reazioni di fase II............................................................................................................47
Reazioni metaboliche..........................................................................................................
149
Fase 1..........................................................................................................................36
Fase 2..........................................................................................................................36
Recettore X del pregnano..........................................................................................51, 78
Rechallenge.....................................................................................................................68
Sofisticazioni...................................................................................................................36
SSRI.................................................................................................................................83
The Cochrane Collaboration............................................................................................21
Tintura madre...................................................................................................................18
Tossicità acuta..................................................................................................................27
Tossicità cronica..............................................................................................................27
Tossicità subacuta............................................................................................................27
Tossicocinetica.................................................................................................................27
Tossicologia.....................................................................................................................27
Vitamina K.....................................................................................................................121
Xenobiotici......................................................................................................................46
150
