Mechanizm działania leków psychotropowych

Anna Agnieszka Tomczak

Klasyfikacja leków psychotropowych: 1.   Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki)2.   Leki przeciwdepresyjne3.   Leki przeciwlękowe (anksjolityczne)4.   Leki pobudzające (psychostymulujące)5.   Leki nootropowe, prokognitywne (geriatryczne)6.   Leki nasenne (hipnotyczne)7.   Leki tymoprofilaktyczne (sole litu, karbamazepina, pochodne kwasu walproinowego)8.   Leki przeciwparkinsonowskie9.   Inne leki psychotropowe (disulfiram =Anticol, chlormetiazol = Heminevrin)10. Środki psychozotwórcze, psychodysleptyczne lubhalucynogenne. Działnie syndromolityczne mają jedynie dwie pierwsze grypy w powyższym zestawieniu.

Neuroleptykami nazywa się tradycyjnie leki, które wpływają swoiście na objawy psychotyczne, usuwając zespoły przebiegające z omamami i urojeniami (działanie przeciwwytwórcze, syndromologiczne).  Nazwę neuroleptyki wprowadzili w 1955 roku Delay i Deniker dla środków charakteryzujących się tym, że:   1.   Działają zobojętniająco bez skutku narkotycznego;2.   Wpływają na sferę napędu psychoruchowego, najczęściej uspokajająco w stanach podniecenia, ale także i aktywizująco w stanach zahamowania;3.   Powodują cofanie się wielu ostrych i przewlekłych stanów psychotycznych przebiegających z omamami i urojeniami (np. w psychozach paranoidalnych);4.   Mają zdolność neutralizowania objawów psychopatologicznych, wywołanych przez środki psychozotwórcze (psychodysleptyczne);5.   Oddziałują na układ pozapiramidowy (objaw neuroplegii) i wywołują wiele objawów wegetatywnych ośrodkowych i obwodowych.

Mechanizm działania neuroleptyków:1.   Osłabienie przekaźnictwa dopaminergicznego DA- (efekt przeciwwytwórczy)2.   Osłabienie przekaźnictwa serotoninergicznego 5-HT- (zmniejszenie nasilenia objawów negatywnych)3.   Działanie adrenolityczne A- (sedacja)4.   Działanie przeciwhistaminowe H- (sedacja) 5.   Działanie przeciwcholinergiczne Ach- (objawy niepożądane, wpływ na pamięć)

Receptory DA a działanie neuroleptyków: Neurony i receptory DA znajdują się w różnych strukturach mózgu, głównie w:  1.   prążkowiu – układ nigrostriatalny związany z regulacją czynności ruchowych2.   strukturach limbiki i kory – układ mezolimbiczny i mezokortykalny, związane z regulacją czynności emocjonalnych3.   podwzgórzu – układ lejkowo-przysadkowy związany z wydzielaniem niektórych hormonów, szczególnie prolaktyny

Efekt działania:1.   limbika – działanie neuroleptyczne (przeciwpsychotyczne)2.   prążkowie – objawy niepożądane:        parkinsonizm polekowy (zespół hipokinetyczno-hipertoniczny o symptomach podobnych do choroby Parkinsona)       późne dyskinezy, pojawiające się po dłuższym stosowaniu neuroleptyków, prawdopodobnie wskutek wytworzenia się silnej nadwrażliwości i zwiększenia liczby postsynaptycznych receptorów DA. 3.   podwzgórze – objawy niepożądane:      niedoczynność gruczołu tarczowego      zaburzenia miesiączkowania      zaburzenia libido      mlekotok      ginekomastia

Różnice w mechanizmach działania leków przeciwpsychotycznych I i II generacji Leki przeciwpsychotyczne I generacji (klasyczne neuroleptyki)       DA- (limbika, prążkowie, podwzgórze) Kierunki poszukiwań neuroleptyków II generacji:        zwiększenie selektywnego wpływu leków na struktury limbiczne; poszukiwanie leków działających na odrębny podtyp receptora D2 częściej występujący w obrębie limbiki niż prążkowia        eliminowanie nadmiernych działań antagonistycznych oraz niedopuszczenie do wytwarzania się nadwrażliwości receptorów postsynaptycznych       wpływ ago-antagonistyczny na receptor D2 (ma to na celu nie dopuszczenie do nadmiernego wpływu blokującego przekaźnictwo DA, podtrzymanie czynności neuronu i uwalniania DA)       wpływy modulujące przekaźnictwo DA, np. poprzez układ serotoninergiczny. Szczególne znaczenie ma blokada receptora 5-HT2. Receptory 5-HT2 oprócz innych wpływów mogą działać hamująco na funkcję układu DA, zablokowanie ich zatem prowadzi do nasilenia przekaźnictwa DA, a więc do pożądanego „podtrzymywania” funkcji neuronu na tle blokady postsynaptycznej wywołanej przez neuroleptyk.

Korzystne cechy kliniczne atypowych neuroleptyków:   1.   Wyższa skuteczność szczególnie wobec objawów negatywnych i afektywnych schizofrenii2.   Lepsza tolerancja (zwłaszcza brak wywoływania lub mniejsze nasilenie objawów pozapiramidowych, które są głównym czynnikiem stygmatyzującym pacjentów)3.   Niskie nasilenie negatywnych subiektywnych reakcji związanych z podawaniem leku 4.   Zwiększenie dyscypliny zażywania leków5.   Ułatwienie prowadzenia leczenia pozafarmakologicznego i poprawa jakości życia chorego6.   Korzystny wpływ na funkcje poznawcze

0

0

0

0

+++

++

++++

++++

+/0

+/0

Haloperidol

Droperidol

Pochodne butyrofenonu

+/0

+/0

+/0

+/0

+++/0

+/0

+++++++

++++++

++++++++++

+++++++

Chlorprotiksen

Klopentiksol

Flupentiksol

Piflutiksol

Pochodne tioksantenu

+++/0

(+)+/0

++

++++/0

++

++/0

+

+++

++++

+

+++

++

(+)

+

+++

+

++

++

+++

+++

+

+++

(+)

+/0

+

+

+

+/0

Chlorpromazyna

Lewomepromazyna

Trifluopromazyna

Flufenazyna

Tioridazyna

Perfenazyna

Pochodne fenotiazyny

M(ACh)H15-HT21D2D1Grupa leków

Działanie receptorowe wybranych leków neuroleptycznych

Działanie receptorowe wybranych leków neuroleptycznych c.d.

Skala ++++ > +++ > ++ > + > (+) > +/0 > 0

+

+++

++++++

++0

+

+

+

+

Klozapina

Risperidon

Inne

0

0

0

+/0

++

(+)+/0

+

+++++++++++

(+)+/0

+

Sulpiryd

Kleboprid

Remoksyprid

Pochodne benzamidu

(+)0

0

++++/0

(+)(+)+/0

++++++++++++

(+)

(+)(+)

Pimozyd

Fluspirylen

Penfluridol

Pochodne difenylobutylopiperydyny

Różne mechanizmy receptorowe związane z działaniem leków neuroleptycznych

1. Blokowanie postsynaptycznych receptorów D1 (tylko w niektórych wypadkach)

2. Blokowanie presynaptycznych receptorów D2, hamujących uwalnianie DA (znaczenie w przeciwdziałaniu efektom pozapiramidowym?)

3. Blokowanie autoreceptorów (D2?), hamujących syntezę DA (znaczenie jak wyżej)

4. Blokowanie receptora 5-HT2, hamującego uwalnianie DA (znaczenie w hamowaniu objawów pozapiramidowych i w działaniu na objawy negatywne)

5. Blokowanie receptora 5-HT3, uwalniającego DA (efekt neuroleptyczny)

6. Działanie blokujące receptory D2 (główny mechanizm działania neuroleptyków)

7. Pobudzenie receptora 5-HT1A, mogącego (?) hamować neuron DA lub hamować uwalnianie DA.

DADAT L-DOPA

4

31

2

7

6 5

--

-+

-

D2

D2

D1

5HT25HT3

5HT1A

Różne mechanizmy receptorowe związane z działaniem leków neuroleptycznych

1. Blokowanie postsynaptycznych receptorów D1 (tylko w niektórych wypadkach)

2. Blokowanie presynaptycznych receptorów D2, hamujących uwalnianie DA (znaczenie w przeciwdziałaniu efektom pozapiramidowym?)

3. Blokowanie autoreceptorów (D2?), hamujących syntezę DA (znaczenie jak wyżej)

4. Blokowanie receptora 5-HT2, hamującego uwalnianie DA (znaczenie w hamowaniu objawów pozapiramidowych i w działaniu na objawy negatywne)

5. Blokowanie receptora 5-HT3, uwalniającego DA (efekt neuroleptyczny)

6. Działanie blokujące receptory D2 (główny mechanizm działania neuroleptyków)

7. Pobudzenie receptora 5-HT1A, mogącego (?) hamować neuron DA lub hamować uwalnianie DA.

DADAT L-DOPA

4

31

2

7

6 5

--

-+

-

D2

D2

D1

5HT25HT3

5HT1A

Wspomaganie efektu przeciwpsychotycznego,

działanie przeciwwymiotne

Interakcje z układem DA (hamowanie uwalniania DA)

5-HT3

Wpływ na objawy negatywne, osłabienie wpływów pozapiramidowych, działanie anksjolityczne i przeciwdepresyjne

Zahamowanie niektórych wpływów 5-HT, interakcje z układem DA

5-HT2

Efekt sedatywny, wpływ na pamięć (?), wspomaganie efektu neuroleptycznego (?), hipotonia ortostatyczna, zaburzenia ejakulacji, wzrost apetytu

Zahamowanie ośrodkowych wpływów NA

1 adrenergiczny

Wspomaganie działania przez mechanizm blokady D2 (?)

Zahamowanie głównych działań DA w oun

D1

Osłabienie efektów pozapiramidowychNasilenie uwalniania DAD2 presynaptyczny

Efekt przeciwpsychotyczny oraz objawy niepożądane (objawy pozapiramidowe, wzrost poziomu prolaktyny, przyrost masy ciała, dyskinezy)

działanie przeciwwymiotne (?)

Zahamowanie głównych działań DA w oun

D2 postsynaptyczny

Blokowanie receptora

Znaczenie kliniczneInterpretacja farmakologiczna

Wpływ synaptyczny i receptorowy wywoływany przez neuroleptyki

Działanie chroniące przed parkinsonizmem, ostrymi dyskinezami, i akatyzją, nasilające natomiast późne dyskinezy, działanie niepożądane (objawy atropinowe: suchość w ustach, zamazane widzenie, zaparcia, retencja moczu, zaburzenia świadomości),

wpływ na pamięć

Interakcje cholinergiczno- dopaminergiczne

Muskarynowy (cholinergiczny M)

Blokowanie receptora c.d.

(?)Interakcje z układem DAUkład opioidowy

Wspomaganie efektu przeciwpsychotycznego, osłabienie hiperkinez, efekt sedatywny, wspomaganie działania neuroleptycznego

Interakcje z układem DAUkład GABA

Wspomaganie efektu przeciwpsychotycznegoInterakcje z układem DA5-HT1A

Aktywacja receptora lub układu

Znaczenie kliniczneInterpretacja farmakologicznaWpływ synaptyczny i receptorowy wywoływany przez neuroleptyki

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych i innych leków stosowanych w terapii depresji

dezipramina, nortryptylina, protryptylinaWpływ przeciwdepresyjny, „odhamowujący”

amitryptylina, imipramina, klomipramina, moklobemid, fluoksetyna, fluwoksamina

Wpływ przeciwdepresyjny, zrównoważone działanie sedatywne i „odhamowujące”

doksepina, trimipraminaWpływ przeciwdepresyjny, anksjolityczny i sedatywny

Profil psychotropowy

maprotylina, mianseryna, moklobemid, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina

Leki o innej budowie (heterocykliczne)

amitryptylina, dezipramina, doksepina, imipramina, klomipramina

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Budowa chemiczna

Częściej stosowane lekiKryterium klasyfikacji

Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych i innych leków stosowanych w terapii depresji c.d.

węglan litu, karbamazepinaLeki normotymiczne

fenelzyna, izokarboksazyd, tranylcyprominaInhibitory MAO nieselektywne

moklobemidInhibitory MAO-A selektywne, odwracalne

mianseryna, wiloksazynaLeki wywierające bezpośredni wpływ na receptory

Lewomepromazyna, chlorprotiksen, sulpiryd, flupentiksol

Niektóre neuroleptyki

citalopram, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina

Selektywne inhibitory wychwytu 5-HT

bupropion, nomifenzynaSelektywne inhibitory wychwytu DA

wenlafaksynaSelektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT

amitryptylina, dezipramina, doksepina, imipramina, klomipramina

Nieselektywne inhibitory wychwytu NA i 5-HT

Mechanizm działania

Częściej stosowane lekiKryterium klasyfikacji

Selektywnośc inhibitorów 5HT / NA in vitro

citalopram sertalina paroksetyna fluvoksamina fluoksetyna venlafaksyna klomipramina amitryptylina imipramina nortryptylina dezipramina reboksetyna maprotylina

Bech 1999

5HT

NA

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs; SI-5-HT):

Citalopram (CITAL)Sertralina (ASENTRA)Paroksetyna (SEROXAT)Fluwoksamina (FEVARIN)Fluoksetyna (BIOXETIN, SERONIL)

Mechanizm wpływu leków przeciwdepresyjnych na układ serotoninergiczny

• Górna synapsa przedstawia stan charakterystyczny dla depresji: nadaktywność autoreceptorów hamujących 5-HT1A i 5-HT1B oraz niedoczynność przekaźnictwa serotoninergicznego

• Dolna synapsa przedstawia stan po zastosowaniu leczenia: zmniejszenie gęstości receptorów 5-HT1A i 5-HT1B w neuronach serotoninergicznych (5-HT), prowadzące do nasilenia bioelektrycznej aktywności neuronu i wzmożonego uwalniania neuroprzekaźnika. Jednoczesne zmiany w receptorach postsynaptycznych, a zwłaszcza wzrost gęstości receptorów postsynaptycznych 5-HT1A i spadek liczby i oddziaływań receptorów 5-HT2 prowadzą do ukierunkowania neurotransmisji serotoninergicznej poprzez postsynaptyczne receptory 5-HT1A.

5-HT1A

5-HT

5-HT1B

5-HT

LEKI

*

*

*

*

5-HT1A

5-HT3

5-HT2

RAPHEHippocampu

s

*

*

*

••

•••••••

•

*

****

Mechanizm wpływu leków przeciwdepresyjnych na układ noradrenergiczny

• Górna synapsa przedstawia stan charakterystyczny dla depresji: nadaktywność autoreceptorów hamujących 2 oraz niedoczynność przekaźnictwa noradrenergicznego

• Dolna synapsa przedstawia stan po zastosowaniu leczenia: spadek gęstości (liczby) receptorów 2 w neuronach noradrenergicznych (NA) prowadzi do nasilenia aktywności bioelektrycznej i wzmożenia uwalniania neuroprzekaźnika. Jednoczesny wzrost liczby receptorów postsynaptycznych 1 kieruje neuroprzekaźnictwo poprzez te aktywujące kanały receptorowe.

2

NA

5-HT

LEKI

*

**

1

Locus coeruleus

*

*

*

••

•••••••

•

2

Koncepcja działania leków przeciwdepresyjnych związana z procesem neuroprzekaźnictwa w strukturach limbicznych.

Leki te modulują przekaźnictwo w układach związanych z regulacją procesów behawioralnych (aktywacja ruchowa i emocjonalna), nasilają oddziaływania

aktywujące i zmniejszając oddziaływania hamujące. Działania te dotyczą przynajmniej czterech grup neuronów –

katecholaminergicznych (DA i NA) oraz 5-HT (docierających do układu limbicznego z pnia mózgu) oraz neuronów gabaergicznych

Pień mózgu Układ limbiczny DA

NA

GABA

5-HT

Cechy TLPD i atypowych leków przeciwdepresyjnych, wpływ na wychwyt amin i układy receptorowe (wg Cervo, Samanin, 1987)

0

0

(+)

0

0

0

(+)

0

0

0

(+)

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

(+)

0

+++++++++++++++

0

0

(+)

0

Atypowe – SI-5-HT

fluoksetyna

fluwoksamina

paroksetyna

Sertralina

D2MH121DA5-HTNA

0/+

0/+

0

+

0

0/+

+++++++++++++

+++++++++0

(+)

0

0

0

0

0

+++++++++++

0

0

0

0

0

0

++(+)+++++0

(+)

++

+++++++

TLPD

amitryptylina

nortryptylina

imipramina

klomipramina

doksepina

dezipramina

0

0

(+)

0

0

0

0

0

0

0

0

+++

0

0

0

0

++

(+)

0

0

0

++

0

0

0

0

0

++++0

+++

0

0

0

0

0

0

0

(+)

0

Atypowe – inne

maprotylina

mianseryna

nomifenzyna

bupropion

Moklobemid

Powinowactwo do receptorówWychwyt monoaminLeki

Leki anksjolityczne

Jest to grupa leków psychotropowych, które działając pośrednio naneuroprzekaźnictwo impulsów nerwowych w oun powodują zmniejszenie nasilenialęku, napięcia emocjonalnego oraz objawów somatycznych towarzyszących tymstanom.Uwzględniając kryteria chemiczne leki te można podzielić na dwie grupy: Pochodne benzodwuazepiny Leki o innej budowie chemicznej

Stosuje się też podział: Leki działające poprzez receptor benzodiazepinowy Leki działające poprzez inny mechanizm

Dotychczas opisano ok.. 2000 leków spełniających te kryteria z czegowiększość to pochodne benzodiazepiny. W lecznictwie zastosowanie znalazłokilkadziesiąt. Stosowane są przeważnie doustnie. Podanie domięśniowenieznacznie tylko poprawia ich dostępność biologiczną. Metabolity (szczególniebenzodiazepin) wykazują niekiedy większą aktywność biologiczną niż ich cząsteczkimacierzyste.

Mechanizm działania BDA

• Podstawowy mechanizm działania tej grupy wiąże się z wpływem na przekaźnictwo gabaergiczne, nie jest to jednak działanie bezpośrednie, lecz związane ze swoistymi receptorami, tzw. receptorami benzodiazepinowymi(RBDA)

• RBDA wchodzi w skład większego kompleksu receptorowego, którego elementem wykonawczym jest kanał Cl, a w jego składzie występują także receptor gabaergiczny (typu GABA-A) i inne białka, wiążące m.in.. Pikrotoksynę (antagonistę kanału chlorowego) oraz barbiturany.

• Działanie BDA polega na zwiększeniu powinowactwa GABA do receptora, prawdopodobnie wskutek „odsłonięcia” miejsca rozpoznającego.

• Nasilają receptorowe działanie GABA i prowadzą do wzmożonego wnikania jonów CL do wnętrza neuronów, hiperpolaryzacji neuronów i w rezultacie do efektu hamującego w różnych układach neuronalnych.

Leki normotymiczne

• Leki o działaniu głównie antymaniakalnym i zapobiegającym nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, częściowo antydepresyjnym

• Do najczęściej stosowanych zaliczają się:– Sole litu– Pochodne kwasu walproinowego– karbamazepina

Sole litu

• Głównie węglan• Dawki terapeutyczne: 0.5-1.0 (1.2)

mEq/l• Wąski indeks terapeutyczny• Konieczność monitorowania stężenia w

surowicy• Monitorowanie funkcji tarczycy i nerek• Ryzyko wpływu teratogennego

Walproiniany

• Różne pochodne kwasu walproinowego

• Bezpieczne

• Lepsza współpraca

• Przeciwskazania: dysfunkcja wątroby

Karbamazepina

• Szczególnie u pacjentów agresywnych

• Monitorowanie RBC

• Przyspiesza metabolizm innych leków psychotropowych

Leki przeciwparkinsonowskie

• Biperiden (Akineton)• Prydynol (Pridinol)• Triheksyfenidyl (Parkopan)

Leki nootropowe i preparaty o zbliżonym działaniu

• Piracetam (Nootropil)

• Pirytynol (Enerbol)

• Meklofenoksat (Centrophenoxin)

• Winkamina (Devinkan)

• Naftydrofuryl (Dusodril)

• Deanol (Bimanol)

• Kwas asparginowy (Acespargin)

• Cholina (Gliatilin)

• Takryna (Cognex)

• Donepezil (Aricept)

• Riwastigmina (Exelon)