M6dec ine interne et troubles de la ddformabi l i td des globules rouges Impl icat ions actuel les et perspect ives

M.-R. BOISSEAU, G. FREYBURGER, M. -F . ROUDAUT

M. YOYO, S.-F. BERTRAND*

L'h6morh6ologie connah actuellement un re- nouveau d'int6r6t : les implantations de la viscosit6 sanguine et de ses param6tres font l 'objet de nombreux travaux, en particulier darts le domaine du diab6te et des maladies vasculaires.

En dehors des m6canismes physiopathog6ni- ques dans lesquels les facteurs h6morh6ologiques sont impliqu6s, cet int6r6t s 'explique 6galement par les perspectives th6rapeutiques qui en d6- coulent.

Ainsi, l 'h6modilution isovol6mique est-elle la th6rapeutique de choix de l 'hyperviscosit6 en phase aigu~. A l 'oppos6, l 'utilisation des m6dica- ments d6formateurs des h6maties permet d'envi- sager, ce qui est nouveau, un traitement au long cours de certains troubles h6morh6ologiques.

II apparah cependant que des travaux cliniques approfondis sont n6cessaires pour bien d61imiter les indications th6rapeutiques.

Dans cette perspective, nous envisagerons suc- cessivement les techniques applicables en pratique clinique, les diff6rents domaines pathologiques int6ress6s, les m6canismes physiopathog6niques incrimin6s ainsi que les perspectives th6rapeu- tiques.

I. DONNI~ES TECHNIQUES

Le concept de base r6side dans le fait que l 'hyperviscosit6 sanguine d6pend en majeure par- tie des globules rouges. Sur le plan quantitatif, par

* Laboratoire d'hdmobiologie, I N S E R M U 8, h6pital cardio- Iogique, universit~ de Bordeaux 11, 33604 Pessac.

La Revue de, Mc;dec'ine huerne, numero hors serie, 1984, pp. 56 'fi 60.

la polyglobulie et, sur le plan qualitatif, par l'al- t6ration de la d6formabilit6, les h6maties agissent sur l '6coulement du sang. Dans les vaisseaux de calibre 61ev6 ou moyen, les veines en particulier, et, lorsque l '6coulement est ralenti (vitesses de cisaillement basses), les h6maties sont facteur d'hyperviscosit6 par la formation de rouleaux, voire d'agr6gats, surtout si elles sont en hombre 61ev6 et fonctionnellement alt6r6es. Dans la midro- circulation, le r61e de la d6formabilit6 est primor- dial et repr6sente le m6canisme de nombreuses affections.

Dans tous les cas, le rapport des h6maties avec les prot6ines inflammatoires le fibrinog6ne en particulier, est important, soit directement (forma- tion de rouleaux), soit indirectement par in- fluence de ces prot6ines sur la membrafie des cellules et donc sur leur propri6t6 de d6formabi- lit&

Sur le plan technique (tableau I), plusieurs m6thodes sont utilisables dans deux groupes dis- tincts, les unes tendant ~ explorer globalement la viscosit6, les autres plus pr6cis6ment la d6forma- bilit6. I1 convient, au lit du malade, de choisir une m6tbode dans chaque groupe. La viscosimdtrie, plusieurs vitesses de cisaillement, est la m6thode de choix dans le premier groupe, mais est fort on6reuse. Darts le second groupe, l'hdmorhdomO- tre de Hanss et l '~rythrom~tre de Stoltz sont utilis6s indiff6remment et de pr&6rence ~ la pres- sion-filtration, m6thode ~ debit continu, plus difficile & utiliser, mais utile en pharmacologie.

Les r6sultats de ces mesures requi6rent des pr6cautions d'interpr6tation : il faut tenir compte de l 'h6motocrite, des leucocytes et plus g6n6rale- ment bien maitriser !es conditions de pr61bvement.

Numdro hors sdrie Mddecine interne et troubles de la ddformabifitd des globules rouges. 57 Implications actuelles et perspectives

TABLEAU I

TECHNIQUES EN HI~MORHI~OLOGIE - 3 - 4 - 5 : METHODES BASEES SUR LE PASSAGE D'H,~,MATIES LAVEES (h6matocrite 8 p. 100) au travers de filtres ~ porosit6 3 ou 5 p..

MI~THODES APPRECIANT LA VISCOSITI~ SANGUINE

1. Viscosim6trie 2. Filtration sur sang total

MI~THODES APPRI~CIANT LA DI~FORMABILITI~

3. HOmorhOom6tre de Hanss 4. l~rythrom&re de Stoltz 5. Pression filtration de Su Chien

TABLEAU II

DOMAINES PATH~)LOGIQUES EN HI~MORHI~OLOGIE

ETATS PARTICULIERS

Age des malades, age des globules rouges CEC, haute altitude Grossesses normales et pathologiques Carence en acide folique Cancers, h6mopathies et Hodgkin

ANOMALIES CONSTITUT1ONNELLES DES HI~MATIES

Sph6rocytose h6r6ditaire * Dr6panocytose

Hbmoglobinopathies : C, Hb instable, thalass6mie

Quo i qu ' i l en soit de la d i scuss ion de ces techni- ques, d ' a i l l eu r s a p p a r u e s depu i s peu de temps, leur conf ron ta t ion ~ la c l in ique a p p a r a i t fort int6res- sante.

II. LES DONNI~ES PATHOLOGIQUES

ANOMALIES ACQUISES DES HI~MATIES

Microcytose, hyposid6r6mie Insuffisance (atteinte) r6nale Syndrome de Zieve Cirrhose Paludisme

* An6mies h6molytiques auto-immunes * H6matie diab6tique * Maladies vasculaires thrombosantes

Le t ab leau I I 6tabl i t la liste des diff6rents sec- teurs de la pa tho log i e off les t roub les de la d6for- mabi l i t6 ont 6t6 rappor t6s , class6s en quat re cat6- gories (1).

FACTEURS DE RISQUE

** Cardio-vasculaires (HTA, ath6rogen~se) Vasculaires Tabagisme

1. I~tats particuliers avec diminution de la d6formabilite.

Les h6mat ies ~g6es, s6par6es sur gradients , les h6mat ies conserv6es ont une d6formabi l i t6 d imi- nu6e. Dans le cas des nouveau-n6s , de la grossesse et des carences en ac ide fol ique, le t roub le de la d6formabi l i t6 a 6t6 r appor t6 ~ la macrocy tose . Le d6sordre se re t rouve aussi dans le sang des CEC, fac i lement expl iqu6 p a r l ' a l t6 ra t ion m6tabol ique et m6can ique des h6maties. Enfin, dans les cancers , les h6mopa th i e s et le Hodgk in , la d6couver te de l ' aba i s s emen t de la d6formabi l i t6 semble avoir un int6r6t pa r t i cu l i e r dans le p ronos t i c de ces affec- t ions et le m6can i sme d ' a l t6 ra t ion des g lobules rouges.

2. Anomalies constitutionnelles des hema- ties.

Toute anoma l i e por t an t sur la g6om6trie des cel lules, la s t ructure et la b ioch imie des me mbra - nes, la viscosit6 in terne, re tent i t sur la d6formabi - lit& On con~oit donc a is6ment que le d6sordre soit re t rouv6 au cours de la sph6rocy tose h6r6ditaire,

* Secteurs importants. ** Surtout trouble de la filtrabilit6 sanguine.

des h6moglob inoses C ins tables et au cours des thalass6mies .

La drdpano(ytose repr6sente un des secteurs d ' int6r6t les p lus marqu6s en h6morh6ologie . Bien pr6cis6 pa r l '6cole du Pr Bessis (2), u t i l i sant l ' ek ta- cytom6tr ie , le t roub le est impor t an t chez le po r t eu r d ' H b SS, lorsque la PO2 d iminue ainsi qu ' au cours de l ' ac idose . I1 in terv ient c o m m e fac teur phys iopa - thog6n ique p r i m o r d i a l pou r expl iquer , chez ces ma lades , des t roub les de la mic roc i r cu la t ion ainsi que la gen~se des th romboses . L ' exp re s s ion ul t ime est la r igidit6 du d r6panocy te fa lc i form6, mais l '6 tude de la d6formabi l i t6 6ry throcyta i re chez ces m a l a d e s a montr6 que d ' au t r e s cat6gories de cellu- les sont peu d6formables , avant d '6tre fa lc i for- m6es : les cel lules denses. La d r6pa noc y to se repr6- sente le mod61e d ' 6 tude de la d6formabi l i t6 , ras- s emblan t t o u s l e s m6canismes c o n d u i s a n t & la per te de cette fonc t ion et ayan t donc , pa r les r ense ignements qu ' e l l e appor te , un caract6re d ' in - t6r6t universel .

La figure 1 illustre les donnees de la filtration T.F. (s/ml) sanguine (h6maties lavees filtrees dans un tampon) dans une population de sujets antiUais atteints de 1701 drepanocytose et d'hemoglobinopathies associees.

3. Anoma l i es acqu ises des hemat ies. 150.

La carence en fer condui t ~ des microcytes rigides. Au cours de l ' insuffisance renale, du syn- drome de Zieve et de la cirrhose hemat ique al- coolique, la deformabil i te des hamaties est alteree. Dans ces cas et part icul ierement dans la cirrhose comme l 'a montre Hanss (3), les anomalies de la membrane expliquent ce trouble, par accumula- tion de lipides anormaux, en particulier des phos- pholipides riches en acides gras satures. L 'aug- mentat ion du rappor t cholesterol sur phosphol ipi- des est en particulier correle avec le t rouble fonc- tionnel.

Le paludisme et la presence d 'an t icorps confe- rent une rigidite accrue aux hematies.

L'hdmatie diabdtique represente actuellement un des grands points d ' interet en ce qui concerne la d&ormabil i te , qui est alteree, et de son implication possible dans la genese des thromboses et de la microangiopathie . Dans les etats d 'hypo-insul i - nemie, la deformabil i te decroit for tement et ce trouble est corrige par le pancreas artificiel (4). De plus l 'etat ~ basal ~ de l 'hematie diabetique est d 'etre rigide comme le montrent les etudes de fluidite membranaire . Enfin les hematies sont sur le plan fonctionnel , en particulier la disposit ion en rouleaux, tras sensibles & l ' envi ronnement inflam- matoire de ces malades. Ces troubles favorisent la genese des thromboses , en particulier l 'agregation plaquettaire.

Au cours des maladies vasculaires thrombosantes il est ais6, surtout en phase aigue d 'object iver des troubles importants de la viscosite et de la filtra- bilit6. Ces desordres sont, pour une part, lies l ' hemoconcent ra t ion et l 'afflux de proteines in- f lammatoires et, pour une autre, ~ un trouble de la d&ormabil i te . Un point impor tant est la relation entre le degre du trouble et le pronostic, comme cela a eta souligne au cours des arteriopathies des membres inferieurs et des AVC (5) (6).

Les affections actuellement explorees sous cet angle sont : les coronaropathies off la chute de la deformabili t6 e s t precoce, les occlusions de la veine centrale de la retine, les arteriopathies des membres inferieurs et les accidents vasculaires cerebraux.

Au cours des art#riopathies, le trouble est accen- tue, associe h une elevation de l 'hematocri te et du fibrinogene, faisant de ces affections un lieu privi- legi6 de desordres hemorheologiques , dont l 'in- fluence sur le pronost ic (amputa t ion en particu- lier) est tout ~ fait demontree.

130.

110.

90.

70

50

30.

SS SF

1:1 AA

15

51

AS SC

11

8

SiBOT SjB÷T

58 M.-R. Boisseau. G. Freyburger, M.-F. Roudaut, M. Yoyo, S.-F. Bertrand La Revue de Mddecine interne

Fig. 1

Temps de filtration (sec./ml) d'hematies lavees (tampon pH 7). Temoin : AA; drepanecytaires : AS, SS; double heterozygothie : SC, SF, S thalassemie: filtres nucleo- pore 5 u, _10 cm H20.

(service du Dr Yoyo, Fort-de-France).

Au cours des A VC, les troubles hemorheologi- ques sont egalement presents et lies au pronos- tic (7). De meme, dans ces affections a-t-il ete mis en evidence le r61e de l 'elevation de l 'hematocrite. L 'abaissement de la deformabil i te reste cependant le point le plus interessant par rapport aux trou-

Num~ro hors sgrie Mddecine interne et troubles de la d~formabi#td des globules rouges. 59 Implications actuelles et perspectives

bles de la microcirculation 6tendus autour et distance des foyers de thrombose.

4. Deformabil i te et facteurs de risque.

L'~tude des facteurs de risque chez les malades pr6sentant des troubles de la dOformabilit6, en particulier au cours du diab6te et des maladies vasculaires, a montr6 une corrOlation entre le nombre de ces facteurs et l ' importance du trou- ble (8). Cela montre, d 'une part, une relation causale dont le mOcanisme reste ~ d6terminer et, d'autre part, conf6re un intOrOt pronostic, voire de pr6vention,/l ces explorations.

III. MI~CANISMES PHYSIOPATHOGI~NIQUES

Un certain nombre de facteurs ont 6t6 dos pr6sent d6nombr6s (tableau III). Ils sont particu- li6rement pr6sents dans la dr6panocytose et disso- ci6s dans les autres affections.

TABLEAU III

MI~CANISMES PHYSICO-CHIMIQUES DES TROUBLES DE LA DI~FORMABI LITI~

DIMINUTION DE LA VISCO-I~LAST1CITI~ MEMBRANAIRE

Alt6ration biochimique rapport chol/PL .~ acides gras satur6s ~-

Attachement membranaire de particules d'Hb (dr6panocytose)

Affinit6 spectrine pour actine "~ par ~- 2-3 DPG

Oxydants membranaires .~ Phosphorylation anormale des prot6ines membranaires

assez souvent rapportOe quoique n'Otant pas par elle-mSme un m6canisme et, enfin, les altOrations ioniques ( p o m p e s / ( N a + et C a + + ) dont l'action sur la dOformabilit6 est rapide.

De nombreuses inconnues demeurent, d 'une part, la liste des mOcanismes n'est pas limitative (r61e de PGI2 du C~q, surtout des protOines plasma- tiques) et, d'autre part, les facteurs dOterminant les troubles biochimiques sont mal connus.

Ainsi, dans la drOpanocytose l 'abaissement de la PO2 agit sur les propriOtOs particuli6res de l 'Hb SS dans une succession de ph6nom6nes parfaitement 61ucidOs. I1 n'en est pas de mOme pour la plupart des autres cas, sauf peut-Otre dans le diabOte off les rapports insuline/biochimie membranaire sont en cours d'Olucidation (4).

On peut noter 6galement que les troubles de la dOformabilit6 sont corr616s avec les 16sions endo- thOliales, se manifestant par une adhOsion accrue des hOmaties / tces cellules. Cela est particuli6re- ment dOmontr6 dans la drOpanocytose et le dia- b6te, mais le m6canisme en est inconnu.

Les perspectives th6rapeutiques offertes par l'6tude des troubles de la dOformabilit6 sont pro- metteuses. En effet, des catOgories de drogues dites ~ dOformatrices ~ des hOmaties offrent une possi- bilitO, jusque-lfi inconnue, de traitement ~ au long cours )~ de la viscosit6 sanguine par le biais de la dOformabilit&

Leur m6canisme d'action reste actuellement assez obscur et l'6tablissement d 'un v6ritable (~ banc d'essai ~> hOmorh6ologique appara~t urgent.

Certaines contribuent au maintien de I 'ATP 6rythrocytaire, d'autres font augmenter le volume des h6maties et donc agissent sur l 'hydratation cellulaire, d'autres enfin semblent avoir une action plus gOnOrale, sur le fibrinog+ne en particulier.

Quoi qu'il en soit, la normalisation des tests hOmorh6ologiques semble obtenue sous l'effet de ces drogues, premier 616ment nOcessaire pour leur dOfinition pharmacologique mais non suffisant dans le jugement de leur action.

AUGMENTATION DE LA VISCOSITE INTERNE (CELLULES DENSES)

Perte d'eau 6rythrocytaire Teneur en calcium augment6e D6pl6tion en ATP Pr6sence de carboxy-Hb

Au cours des maladies vasculaires et du diab6te apparaissent, particuli6rement importantes, les alt6rations de la constitution lipidique de la mem- brane qui peuvent ~tre rapproch6es de l'existence des facteurs de risque, la d6pl6tion en ATP qui est

IV. CONCLUSION

L'exploration h6morh6ologique a pris place en m6decine interne et suscite un vif int6rfit. I I en est de m6me en neurologie, en cardiologie et m~me en chirurgie, en obst6trique. L'existence de drogues actives en ce domaine n'est pas 6trang6re /t cet engouement. Des travaux approfondis sur le plan biologique et clinique sont maintenant n6cessaires pour d6terminer le r61e r6el de ces m6canismes dans la pathog6nie des maladies et pour 61iminer la simple coincidence de faits, par ailleurs, objecti- vement observ6s.

60 M.-R. Boisseau. G. Freyburger, M.-F. Roudaut, M. Yoyo, S.-F. Bertrand La Revue de Mddecine interne

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