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Mediadores de la inflamación

•Fármacos antiinflamatorios no esteroideos(AINEs)•Fármacos antiinflamatorios esteroideos• •Fármacos antileucotrienos•……………………………..•………………………………

Profa. Mercedes SalaicesDepartamento de Farmacología. Facultad de MedicinaUniversidad Autónoma de Madrid

6 de Febrero 2012

La INFLAMACIÓN es la respuesta defensiva del organismoante la invasión de un patógeno o la presencia de un agente

externo físico o químico nocivo

Respuesta vascular :• Vasodilatación• Aumento del flujo sanguíneo

RESPUESTA INNATA (no inmunológica)

• Aumento de la permeabilidad vascular• Exudación de líquidos

Respuesta celular :• Estimulación de la liberación de mediadores• Acumulación de leucocitos en tejidos• Fagocitosis y destrucción de microorganismos

RESPUESTA INMUNE

Mediadores de la inflamación

• Histamina• Eicosanoides• Factor activador de

plaquetas• Bradicinina

• Antihistamínicos

H1 (Tema y H2 (Tema

• AINES (Tema

• Antiinflamatorios esteroideos(Corticoides) (Tema

• Óxido nítrico• Citocinas• …………• …………• …………

• Inhibidores de la degranulaciónde mastocitos (Tema

• Antileucotrienos (Tema

• Antagonistas del receptor B2• Inhibidores de la iNOS

• Inmunomoduladores (Tema

• Anticuerpos frente a citocinas (T. 76)

HISTAMINA

Estímulos que liberan Histamina:

• Antígeno-anticuerpoCH2CH2NH2

histidina Histidin

decarboxilasa

Mastocitos, basofilos,

histaminocitos,

neuronas histaminérgicas

piel,

mucosa gastrointestinal,

pulmones, médula ósea

..................................

• C3a y C5b complemento• Agentes citotóxicos

• Enzimas proteolíticas• Polisacaridos

• BK, sustancia P

• Polimixina B, protamina,tubocurarina, morfina...

• Estrés físico (térmico, mecánico)

HN N

histamina

H1 H2 H3 H4

• Sistema cardiovascular-Vasodilatación (H1, H2)-Aumento de la permeabilidad (H1)

Triple respuesta de Lewis

-Aumento de la frecuencia, fuerza de contracciónastocardíaco H

Efectos de la Histamina

• Músculo liso

Contracción de bronquios, bronquiolos, íleoy útero (H1)

• GlándulasIncremento secreción gástrica (H2) y otras (H1)

• Terminaciones sensitivas: prurito (H1)• SNC

HN N

CH2CH2NH2

histamina

H1 H2 H3

Fármacosantihistamínicos H1

Farmacosantihistamínicos H2

Inhibidores de ladegranulación de mastocitos:

Cromoglicato (Tema


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difenhidramina...

Fármacos antihistamínicos H1

•Aumento permeabilidad (H1)•Prurito (H1)

•Contracción de bronquios,bronquiolos, íleo y útero (H1)

•Reflejo axónico (H1)•Efecto dilatador (H1, H2)

Histamina

•Aumento secreciones bronquiales,salivares, nasales, lacrimales (H1)

+•Depresión SNC•Acción anticolinérgica•Acción anestésica local

Indicaciones terapéuticasAntihistamínicos H1

• Rinitis y conjuntivitis alérgica

• Urticaria

• Cinetosis

•Sedación (somnolencia, incordinación motor, cansancio)•Efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, visiónborrosa dificultadesen la micción...

Efectos adversosAntihistamínicos H1

•Fotosensibilización, dermatitis alérgica(vía tópica)

•Alteraciones hematológicas (leucopenia,agranulocitosis, anemia hemolítica)

•Cardiotoxicidad (prolongación QT, «torsades de pointes» yfibrilación ventricular) terfenadina y astemizol

AntihistamínicosAntihistamínicos H1

SedaciónBloqueocolinérgico

Duración deacción (h)

Primera generación

DifenhidraminaDimenhidrinatoClorfeniraminaTripolidina

Segunda generación

Promeatazina

CetirazinaAstemizol (retirado)EbastinaLoratadinaTerfenadina (retirado)

Farmacos antihistamínicos H2(Tema

• Incremento secrecióngástrica (H2)

• Aumento de la frecuenciay fuerza de contracción

Histamina

met na, ran t na,famotidina.....

cardiaca (H2)• Efecto dilatador (H1, H2)

Indicaciones terapéuticas:• Úlcera gastroduodenal

Fosfolípidos

Fosfolipasa D Fosfolipasa C

IP/IP2/IP3

Ác. Fosfatídico Diacilglicerol DAG cinasa

Trombina, C5a, BK, reacciones Ag-Ac, lesión celular..........

EICOSANOIDES

Fosfolipasa A 2 DAG lipasaglicerol

COOHÁcÁc.. AraquidónicoAraquidónico


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3

COOH

Lipooxigenasa (LO) Ciclooxigenasa (COX)

ÁcÁc.. AraquidónicoAraquidónico

- AINES-

Glucocorticoides

Lipocortina

+-

Fosfolipasa A 2FAP Citoquinas-

Leucotrienos ProstaglandinasLipoxinas (PGE2, PGI2, PGD2, PGF2..)................. Tromboxanos

(TXA2, TXB2) Zafirlukast

............kast

-

COX

Constitutiva (COX _1)

Citoquinas,Endotoxina,Factores de crecimiento-----------------

n uc e _

“laminar shear stress”

AteroesclerosisHipertensión

…………..

COX-1

COX-2COX-3

Ciclooxigenasa

Fosfolipasa A 2

TXA2TXA2

TXB26-cetoPGF2 PGF2PGF2PGD2PGD2PGE2PGE2

PGI2PGI2 PGH2

PGD2 DP (Gs) Relaja Inhibe

PGI2 IP (Gs) Relaja Inhibe

PGF2 FP (Gq) Contrae -------

Prostanoide Receptor Respuesta habitual Músculo liso Plaquetas

MlvMlgiMlu

Mlv

MlvMlbMlu

TXA2 TP (Gq) Contrae Agrega

PGE2 EP1 (Gq) Contrae -------EP2 (Gs) Relaja -------

Disminuye secreción gástricaAumenta secreción moco EP3 (Gi,Gq) Contrae Agrega

Mlv

MlgiMlbMlv

MlvMlgiMlb

MlgiMluMlv

EP4 (Gs) Relaja -------Mlv

PGD2 DP (Gs) Relaja Inhibe

PGI2 IP (Gs) Relaja Inhibe

PGF2 FP (Gq) Contrae -------

Receptor Respuesta habitual Músculo liso Plaquetas

MlvMlbMlu

Prostanoide

TXA2 TP (Gq) Contrae Agrega

PGE2 EP1 (Gq) Contrae -------

EP2 (Gs) Relaja -------

EP3 (Gi) Contrae

Mlv

EP4 (Gs) Relaja -------

Estímulos inflamatorios

COX-2 inducible

Macrófagos/otras células Citocinas:Il-1,TNF-

GlucocorticoidesAINEs

AA

+

ros me a ores(BK, Histamina...)

Inflamación/ dolor/ fiebre

(PGE2, PGI2, PGD2..)

-vasodilatación -aumento de la permeabilidad-aumento de la tª -dolor-espasmo músculo liso


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Indicaciones de los Prostanoides•Ginecológicas:-Interrupción del embarazo-Inducción del parto-Hemorragia postparto

dinoprostona (PGE 2 ),

•Cardiovasculares:-Malformaciones cardíacasdel recién nacido alprostadil (PGE1 )

-Inhibición agregación

gemeprost (PGE1 ), carboprost (15-metil-PGF 2 )

•Gastrointestinales:-Prevención de úlceras

provocadas por AINEs

misoprostol (PGE)

p aquetar aepoprostenol (PGI 2)

•Oftalmológicas:-Reducción de la presiónintraocular

latanoprost (PGF 2 )

5 5--LO LO

5-HPETE

12-LO 15-LO

lipoxinas

5-HETE LTA4

ACIDO ARAQUIDÓNICO

neutró ilos

Zileutón

LO: LO: Lipooxigenasa

•Quimiotáctico•Regula moléculasde adhesión

Artritis reumatoide

Psoriasiscolitis ulcerosa

LTB4

SRS-A

mastocitos

basófilos

macrófagos

LTC4

LTD4

LTE4

LTF4 Zafirlukast

............kast

• umen a pro ucc nproductos oxidados

•Estimula liberaciónde citocinas........

•Broncoconstricción•Secrección de moco•Contracción vasos coronarios.....

AsmaBronquitis crónica

Factor activador de plaquetas(FAP)

Acil-FAP

Aciltransferasa Fosfolipasa A2

- AA

Acetilhidrolasa Acetiltransferasa

FAP

Se produce y libera en la mayoría de las células inflamatorias(neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, mastocitos, basófilos)

•Vasodilatación local•Eritema•Aumento de la permeabilidad vascular•Edema•Hiperalgesia

i.d

Inflamación

PAPEL DE FAP EN LA INFLAMACION

FAP

•Quimiotáctico de neutrófilos y participa en elreclutamiento de eosinófilos•Broncoconstrictor•Activa Fosfolipasa A2 eicosanoides

Asma

ntagon stas

receptor (lexipafant)-Glucocorticoides -

p oco rt n a - os A

Agregación plaquetaria

BRADICININA

Factor de Factor deHageman Hageman

activado

Superficiecar adane ativamente

Precalicreina

+

HMW-cininógeno BRADICININA

ECA = Cininasa II

Péptidos inactivos

+

+

VasodilataciónAumento de la permeabilidad vascularEdemaEspasmos del músculo liso

-Inflamación AntagonistasPGI2/PG NO

PAPEL DE BRADICININA EN LA INFLAMACION

BRADICININA

Hiperalgesia inflamatoria

-Asma-Diarrea-Pancreatitis-Rinitis alérgica-Angioedema.............

receptor (Icatibant)-

B1PG

IL-1

+


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ÓXIDO NÍTRICO (NO)

L-Arginina NOeNOS

nNOSGlucocorticoides

Inhibidores iNOS -

Nitritos Nitratos

(Tema

+

•Vasodilatación•Aumento permeabilidad•Aumento producción de PG•Citotóxico•Inhibición de la adhesiónde neutrófilos yagregación plaquetaria•Citotóxico para microorganismos

Proinflamatorio

Antiinflamatorio

Endotoxinas

citoquinas +

Citocinas

• Péptidos liberados del tejido inflamado y

en células del sistema inmune (más de 100):-interleucinas-quimiocinas--factores de crecimiento-factor de necrosis tumoral....

• Producidas por macrófagos, linfocitos,células endoteliales, fibroblastos...

• La mayoría no son constitutivas.

Citocinas

• Acciones directas e indirectas a travésde la inducción de sus receptores, deotras citocinas y de otros mediadoresde la inflamación (prostanoides, NO, BK ...)

• Implicadas en las fases de inducción y

efectora• Existen citocinas proinflamatorias

(IL-1....) y antiinflamatorias (IL-4....)

Interleucina 1• Tres tipos:

-IL-1, IL-1 agonistas)-IL-1ra antagonista)

• Se producen en infecciones, lesiones o enpresencia de antígenos.

• mp ca as en

-Inflamación (fiebre)

-Artritis reumatoide-E. inflamatoria intestinal-Shock séptico-E. autoinmunes

Interferones• Tres tipos:

INF-, INF- INF-

• Se inducen por un estímulo vírico o por otrascitocinas

• Actividad : antivírica, antitumoral, pirógena

Implicaciones terapéuticas• INF-, INF- INF-

-Terapia del cáncer-Infecciones víricas-Hepatitis, lehismaniosis, lepra-Esclerosis múltiple

• --Tratamiento del cáncer renal

• Anticuerpos monoclonales antagonistas deIL-2 (dazlizumab, basiliximab)

• -Rechazo de órganos trasplantados

• IL-1ra recombinante humana (anakinra)-Tratamiento del cáncer renal


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Implicaciones terapéuticas• TNF-, recombinante

-Antitumoral e Inmunoregulador• Antagonistas de TNF- (etanercept,

infliximab, adalimumab)-Artritis reumatoide

-Enfermedad de Crohn

• Anticuerpos monoclonales antagonistasdel VEGF (bevacizumab)-Cáncer colorectal metastático

Mediadores dela inflamación• Histamina• Eicosanoides• Factor activador de

• Bradicinina• Óxido nítrico• Citocinas• -----------• -----------

Mediadores dela inflamación• Histamina• Eicosanoides• Factor activador de

• Antihistamínicos

H1 y H2• AINES

Fármacos

• Bradicinina

• Óxido nítrico• Citocinas• -----------• -----------

• Antiinf lamatorios esteroideos(Corticoides)

• Antileucotrienos• Antagonistas del receptor B2• Inhibidores de la iNOS

• Inmunomoduladores

• Anticuerpos frente a citocinas

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