Medicina

personalizada en el

melanoma maligno

J Cassinello

Hospital Universitario

de Guadalajara

J Cassinello

En estos últimos años en el melanoma ha ocurrido … LO IMPOSIBLE

El ayer y el hoy del melanoma avanzado

Ayer (hasta 2010) Respuestas 10-13%

Supervivencia mediana 6-9 meses

Hoy (agentes únicos)

Respuestas confirmadas 55%

Supervivencias mediana 13 + meses

Mañana… …(combinaciones)

Factor de crecimiento

RAS

MEK

ERK

Crecimiento cél. normal

BRAF

Membrana celular

Núcleo

BRAF: proteína involucrada en el envío de señales en el crecimiento celular

BRAF: codifica una serina-treonina kinasa, clave efectora de RAS-RAF-MAPKinasas

Receptor tirosina quinasa

Vía RAS-RAF

Proliferación y

supervivencia

de célula normal

MEK

ERK

Crecimiento celular

anormal

BRAF

mutation Una mutación única del codón (V600) en el gen de la proteína BRAF lo deja activado

Factor de crecimiento

RAS

-50-60% de los melanomas

presentan mutación BRAF

V600E: valina por ácido

glutámico

BRAF mutada: incrementa su actividad 130-700 veces

Proliferación y supervivencia

celular en exceso

Receptor tirosina kinasa

Membrana celular

Núcleo

Long GV. JCO 2011

Núcleo

Vemurafenib

Inhibidor

selectivo de

BRAF

mutado

Disminución

proliferación

celular

BRAF

mutada

RAS

BRAF mutada. Papel de Vemurafenib Inhibidor oncogénico de BRAF

↓Proliferación celular

↓Supervivencia celular

↓

Regresión tumoral

Factor de crecimiento

Membrana celular

Estructura de Vemurafenib con el

dominio quinasa de B-RAFV600E

(Bollag et al., Nature 2010)

Determinación de la mutación BRAF: cobas 4800®

Secciones del bloque de parafina

(1) Tinción con H&E y determinación del contenido de

tumor

Macrodisección si <10% tumor

Extracción de DNA

genómico Cuantificación

de DNA

Preparación de la PCR Análisis automático

Informe estandarizado

Tipo de muestra: biopsia, biopsia con aguja gruesa (tru-cut), pieza quirúrgica, citología

Cantidad de muestra: bloque de parafina de melanoma primario o metástasis (mínimo

corte de 5 µm)

Estandarización, automatización: resultado en 8 horas

Estudios con vemurafenib

ESTUDIO BRIM-1

Fase I: PLX 06-02

Estudio abierto, no controlado, de seguridad,

farmacocinética y farmacodinamia de

vemurafenib en pacientes con tumores sólidos

refractarios a tratamiento estándar (EEUU)

ESTUDIO BRIM-1

Flaherty KT et al

N Engl J Med 2010: 363

Fase I (PLX06-02) - Fase de Escalada de

Dosis: 55 pacientes (49 melanomas)

Fase de extensión del estudio con la dosis recomendada en la fase II 32 pacientes con melanoma metastásico con la mutación BRAFV600 * • Vemurafenib 960 mg BID oral • Objetivos: - Principal: TRG - Secundarios: SLP, seguridad, farmacocinética, farmacodinamia, evaluación FDG-PET

Dosis recomendada en la fase II en pacientes con melanoma metastásico con mutación BRAF: Vemurafenib 960 mg BID oral

* Determinado mediante PCR

Fase I (PLX06-02)

Datos de eficacia: TR: 56%1, rápida respuesta

SLP: 7.8 meses3

SG: 13.8 meses2

SG 2 años: 38%2

SG 3 años: 26%3

Efectos adversos1: Grado 1-2: Rash (~3%), artralgia (~3%), fotosensibilidad (~3%), fatiga

(~7%)

Grado 3: carcinoma de células escamosas, tratables mediante cirugía (~23%)

Basal Día

15

PET Scan

1. Flaherty et al. N Engl J Med August 26, 2010

2. McArthur. ESMO 2011 (abs. 28LBA)

3. Significant Long-Term Survival Benefit Demonstrated With Vemurafenib in Ongoing Phase I Study. Kim et al. SMR 2012

2011

2012

LARGOS SUPERVIVIENTES

Kim et al Significant Long-Term Survival Benefit Demonstrated With Vemurafenib in Ongoing Phase I Study

Society for Melanoma Research 2012 Congress; November 8–11, 2012; Hollywood, CA, USA

Largos supervivientes

26% of patients achieved long-term (ie, >3 years) survival

Estudios con vemurafenib BRIM-2 Fase II

Estudio fase II abierto, no controlado,

multicéntrico en pacientes con melanoma

metastásico previamente tratados

(EEUU y Australia)

132 pacientes con la mutación BRAF V600E Previamente tratados ( el 49% con dos tratamientos previos)

Sosman JA et al. Survival in BRAF V600E- mutant advanced melanoma

treated with vemurafenib.

N Engl J Med 2012; 366:707-714

Sosman JA et al.

N Engl J Med 2012; 366:707-714

ESTUDIO BRIM 2

0

10

20

30

40

50

60

70

CR+PR SD PD

Assessment of Primary Endpoint:

Tumor Responses by Independent

Review Committee (IRC)

• ORR 53% by IRC

• ORR 57% by investigator assessments (INV)

• RR, including unconfirmed, 69% (INV)

• PR in 4 of 10 BRAFV600K patients

Resp

on

se r

ate

(%

)

n=70 n=38 n=18

53% CR+PR

5% CR

29%

14%

Error bars represent 95% confidence intervals

Progression-free survival

100

90

80

70

60

50

40

30

0

Pro

bab

ilit

y o

f

pro

gre

ss

ion

-fre

e s

urv

ival

(%)

20

10

Time (months)

0 1 4 6 8 10 12 14 2 3 5 7 9 11 13

132 129 85 62 41 25 11 1 115 93 73 45 33 18 6 No. at

risk

Median PFS 6.7 months (95% CI: 5.5, 7.8 months)

PFS at 6 months 54% (95% CI: 45, 63%)

BRIM2: Supervivencia global

SG = 15.9 meses (95%, IC 11.6-18.3)

Supervivencia a los 6 meses: 77%1

Supervivencia a los 12 meses: 58%1

Supervivencia a los 1.5 años: 45%2

Supervivencia a los 2 años: 32%2

1. Sosman. NEJM 2012

2. Kim. SMR 2012

En pacientes con poca carga tumoral se incrementa el beneficio de la S

< 11. 5 cm: medianade 27 meses de SG Amarandi RK et al. 2013

Estudios con vemurafenib

ESTUDIO BRIM-3 Fase III

Estudio fase III internacional,

multicéntrico, aleatorizado, abierto

en pacientes previamente no

tratados con melanoma metastásico

Chapman PB et al.

N Engl J Med 2011; 364 (26): 2507

BRIM3 (NO25026)

• Objetivos principales: SG y SLP

• Objetivos secundarios

o Eficacia: BORR, tiempo hasta la respuesta, DdR, tiempo hasta el fracaso del tratamiento

o Seguridad y tolerabilidad

o Farmacocinética

o Contribución a la validación del cobas® 4800 BRAF V600 Mutation Test

• Países: USA, Australia, Nueva Zelanda, Canadá, Israel, Suiza, Francia, Italia, Alemania, Holanda, Suecia y UK

Vemurafenib

(960 mg BID oral)

N = 337

Dacarbazina (1.000 mg/m2 IV c 3s)

N = 338

1:1

– Reclutamiento: 675 pacientes – Melanoma metastásico o irresecable

(estadio IIIc/IV, AJCC) – BRAFV600, determinado mediante

cobas® 4800 BRAF V600 MutationTest – No tratados previamente con

quimioterapia para la enfermedad avanzada

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Overa

ll s

urv

iva

l (%

)

0 6 12 18 24

Vemurafenib (n=337)

Median f/u 12.5 months

Dacarbazine (n=338)

Median f/u 9.5 months

338

337

173

280

79

178

24

44

0

1

244

326

111

231

50

109

4

7

9.7 13.6

Overall survival (February 01, 2012

cut-off) censored at crossover

Hazard ratio 0.70 (95% CI: 0.57–0.87)

p<0.001 (post-hoc)

Time (months)

Dacarbazine

Vemurafenib

No. at risk

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pro

gre

ss

ion

-fre

e s

urv

ival

(%)

0 6 12 18 24

338

337

63

186

22

77

3

16

0

0

100

269

37

113

14

49

0

3

No. at risk

1.6 6.9

Hazard ratio 0.38 (95% CI: 0.32–0.46)

Log-rank p<0.001 (post-hoc)

Dacarbazine

(n=338)

Vemurafenib (n=337)

Progression-free survival (February

01, 2012 cut-off) censored at

crossover

Time (months)

Dacarbazine

Vemurafenib

Summary of confirmed objective

response rates

ASCO 2011 ASCO 2012

(post-hoc)

DTIC Vemurafenib DTICa Vemurafenib

No. of evaluable pts (n=220) (n=219) (n=338) (n=337)

Median follow-up, months 2.3 3.8 9.5 12.5

ORR, % 5.5 48.4 8.6 57.0

CR,% 0 0.9 1.2 5.6

PR, % 5.5 47.5 7.4 51.3

aCensored at crossover

Summary of Efficacy Data by BRAF

Mutation Genotype

BRAF V600E BRAF V600K

Dacarbazine Vemurafenib Dacarbazine Vemurafenib

Median OS

(months)

10.0 (95% CI: 8.0, 14.0)

13.3 (95% CI:11.9, 14.9)

7.6 (95% CI: 6.1, 16.6)

14.5 (95% CI: 11.2, NA)

Median PFS

(months)

1.6 6.9 1.7 5.9

Best ORR

(%)

11 59 4 45

• Vemurafenib improved best ORR, median OS and PFS in patients with BRAF V600E-

and BRAF V600K-mutation-positive disease when compared with chemotherapy

• Comparable effects with vemurafenib in BRAF V600E- and BRAF V600K-mutation-

positive disease

OS, overall survival; PFS, progression-free survival; ORR, overall response rate; NA, not available (cannot be reliably estimated).

OS (February 1, 2012 cutoff) Censored at

Crossover: BRAF V600K Mutation Status 1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

24

33

22

33

18

33

18

32

16

30

14

30

12

28

10

28

6

28

6

26

5

25

5

21

4

18

4

17

4

14

2

8

2

6

0

6

0

5

0

2

0

2

0

0

0

0

0

0

0

0

No. at risk

Dacarbazine

Vemurafenib

7.6 14.5

Overa

ll s

urv

iva

l

Vemurafenib

Dacarbazine

Hazard ratio, 0.43 (95% CI, 0.21-0.90)

Time (months)

PFS (February 1, 2012 cutoff) Censored at

Crossover: BRAF V600K Mutation Status

Vemurafenib

Dacarbazine

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

24

33

21

32

8

27

6

26

4

23

2

17

1

16

1

12

1

11

1

10

1

9

1

8

1

8

1

6

1

5

1

5

0

5

0

5

0

2

0

1

0

1

0

0

0

0

0

0

0

0

No. at risk

Dacarbazine

Vemurafenib

1.7 5.9

Pro

gre

ssio

n-f

ree

su

rviv

al

Hazard ratio, 0.30

(95% CI, 0.16-0.56)

Log-rank test, P <.0001

Time (months)

Conclusions

• With a median of 12.5 months follow-up,

vemurafenib compared with dacarbazine:

– Improved OS (median 13.6 months, HR 0.70)

• Initial analysis HR 0.37 indicates apparent marked effect

on early deaths

– Improved PFS (median 6.9 months)

– Improved confirmed objective response rate (57%)

– Efficacy seen across all subgroups

• Consistent safety profile

Aprobaciones de VEMURAFENIB (Zelboraf®)

• FDA………..Agosto de 2011

• EMA……….Febrero de 2012

• AEMPS……Noviembre 2013

Seguimiento del fase BRIM 3: 2014

SG

HR= 0.70

p=0.0008

SLP

HR=0.38

p=0.0001

SG en mutación V600E

HR= 0.75

P=0.0085

SG en mutación V600K

HR= 0.43

p=0.024

RG a nivel cerebral: 16%

SLP a nivel cerebral: 4.3 m

-Mejoría de síntomas y

posibilidad de reducción

de corticoides

Real World Safety Study of Vemurafenib

3.226 pacientes, Edad media 55 años, M1c 71%

23% metástasis cerebrales , ECOG > 2: 10%,

Tratamiento previo sistémico: 50%,

RG: 34% (RC: 3%, RP 31%), EE 55%.

Duración de respuesta: mediana de 7.3 meses

SLP mediana 5.6 meses

SG mediana 12 meses

Real World Safety Study of Vemurafenib

SG

SG

12 meses

Otro inhibidor de BRAF: Dabrafenib

• Tafinlar®

• Inhibidor selectivo de BRAF que bloquea la vía de MAPK en células de melanoma portadoras de mutación BRAF V600E.

• Obtiene respuestas objetivas del 50% frente al 7% de DTIC

• La mediana de SLP es de 6.7 meses vs 2.9 con DTIC. No demostrado aumento de SG (ASCO 2013)

• Toxicidad similar a vemurafenib pero con más pirexia Fase I: Falchook GS, et al Lancet 2012; 379:1893-1901.

BREAK-3: A Phase III randomized, open-label study comparing dabrafenib to DTIC in previously untreated subjects with BRAF mutated metastatic (Stage III/IV) melanoma

A. Hauschild,1 J-J. Grob,2 L.V. Demidov,3 T. Jouary,4 R.

Gutzmer,5 M. Millward,6 P. Rutkowski,7 C.U. Blank,8 B.

Mirakhur,9 M. Guckert,9 S. Swann,9 P. Haney,9 A-M.

Martin,9 D. Ouellet,9 K. Grotzinger,9 V. Goodman,9 P.B.

Chapman10 on behalf of the entire BREAK-3 trial Group

1 University Hospital, Schleswig-Holstein, Dep. of Dermatology, Kiel, Germany 2 Aix-Marseille University, APHM, Hopital Timone, Marseille, France 3 N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia 4 Skin Cancer Unit, Dermatology Department, Hôpital Saint André, Bordeaux, France 5 Department of Dermatology and Allergy, Skin Cancer Center, Hannover Medical School, Germany 6 Sir Charles Gairdner Hospital and University of Western Australia, Perth, Western Australia, Australia 7 Department of Soft Tissue/Bone Sarcoma and Melanoma, Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer

Center and Institute of Oncology, Warsaw, Poland 8 Division of Medical Oncology, The Netherlands Cancer Institute–Antoni van Leeuwenhoek Hospital

(NKI–AVL), Amsterdam, The Netherlands 9 GSK, Oncology, Philadelphia, PA, USA 10Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

Pro

po

rtio

n A

live

Wit

ho

ut

Pro

gre

ss

ion

Time from Randomization (Months)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

187 184 173 113 100 41 31 5 3 0

63 53 31 14 11 6 4 2 0 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Primary endpoint: PFS Investigator-assessed (cut-off: 19 December 2011)

Dabrafenib:

median PFS 5.1 mos

DTIC:

median PFS 2.7 mos

Hazard ratio 0.30 (95% CI: 0.18, 0.51); p<0.0001

Number at risk

On randomized study treatment at cut-off: dabrafenib 57%, DTIC 27% Median follow-up time: 4.9 months (dabrafenib 5.1 mos, DTIC 4.8 mos.)

N=187

N= 63

Best confirmed response

Investigator-assessed

Independent review

Dabrafenib DTIC Dabrafenib DTIC

CR 6 (3%) 0 6 (3%) 1 (2%)

PR 93 (50%) 12 (19%) 87 (47%) 3 (5%)

ORR (CR + PR) 99 (53%) 12 (19%) 93 (50%) 4 (6%)

Safety: Serious AEs occurring in >1 patient

Serious Adverse Event Dabrafenib

n=187 (%)

DTIC

n=59 (%)

Any event 43 (23%) 13 (22%)

Squamous cell carcinoma (SCC) 9 (5%) 0

Pyrexia 7 (4%) 0

New primary melanoma 3 (2%) 0

Vomiting 2 (1%) 1 (2%)

Atrial fibrillation 2 (1%) 0

Ejection fraction decreased 2 (1%) 0

Hypotension 2 (1%) 0

Anemia 1 (<1%) 1 (2%)

Constipation 1 (<1%) 1 (2%)

Abdominal pain 0 2 (3%)

Conclusions

• BREAK-3 showed a 70% decrease in the risk of progression or

death compared with DTIC in BRAF-mutated melanoma

• Dabrafenib induced significant anti-tumor response in 53%

(INV) and 50% (IRC) of patients, respectively

• Few serious AEs and treatment-related discontinuations (3%)

with dabrafenib and DTIC

• SCC/KA were seen in 7% and photosensitivity in 3% of

dabrafenib-treated patients

• Next steps: BRAF/MEKi (dabrafenib/trametinib) combination

studies for stage IV and in the adjuvant setting

– Phase I/II update by Weber et al, CSE Mutated Melanoma June 4th, 3:30pm

FDA approved: May 2013 EMA approved: August 2013

AFORISMO ONCOLÓGICO

La resistencia a inhibidores de BRAF se producen a los 6-7 meses y suelen ser MAPK-dependientes

“El más tonto de los cánceres es más listo que el más listo de los oncólogos” Dr Aguilera Martínez ( Biólogo molecular)

Resistance to vemurafenib. (A): Resistance to targeted oncogene inhibition can

occur through oncogene reactivation or activation of a bypass pathway.

(B) Clinical resistance to inhibidores de BRAF. Seven mechanisms, most of which

reactivate MAPK signaling, have been described

Acquired resistance to BRAF inhibition:

Many hypotheses

Nazarian et al. Nature 2010; Johannessen et al. Nature 2010; Poulikakos et al. Nature 2011; Shi et al. Nature Com 2012; Villanueva et al. Cancer Cell 2010; Wagle et al. JCO 2011, Strausman et al. AACR 2012

Survival

BRAFV600E

MEK

ERK

P

P

BRAF inh

COT

CRAF

COT

overexpression

A. MEK-dependent

progression

MEK1

mutations

NRASQ61 NRAS

mutations

BRAFV600 truncation

BRAFV600 amplification

B. MEK-independent

progression

PDGFRb IGF1R cMET

PI3K

AKT

RTK

overexpression

RTK ligand

overexpression

Inhibidores de MEK

Trametinib (Mekinist®)

Cobimetinib (GDC-0973/XL518)

Selumetinib

MEK 162

Pimasertib

E6201

TAK733

RO4987655

En estudio en MM con mutaciones de NRAS

Inhibidores de MEK (Trametinib)

Actividad clínica significativa en melanoma con mutaciones de BRAF V600

Inhibidor potente y específico de MEK1/MEK2

Eficacia demostrada en el estudio fase III METRIC, que compara trametinib con DTIC

Estudio METRIK. Flaherty et al. N Eng J Med 2012

Trametinib vs. DTIC en Melanoma Avanzado (Fase III)

N= 322

¿Cómo podemos acertar cada vez más en la diana?

*

Combinaciones de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK

• La combinación puede mejorar la eficacia clínica y reducir los efectos secundarios de los inhibidores de BRAF

• (1) Trametenib + dabrafenib en pacientes BRAFi naive y BRAFi resistentes (fase II)

– Flaherty KT, Infante JR, Daud A, eta l. N Engl J Med 2012 ; 367 (18) 1694-1703

Flaherty KT, et al. (Fase II)

N Engl J Med 2012 ; 367 (18) 1694-1703

Dabrafenib (BRAFi) in combination with

trametinib (MEKi) in BRAFi-naïve and

BRAFi-resistant patients (pts) with BRAF

mutation-positive metastatic melanoma (MM)

J. A. Sosman1, A. Daud2, J. S. Weber3, K. Kim4, R. F. Kefford5, K. T. Flaherty6,

J. R. Infante7, O. Hamid8, J. S. Cebon9, L. M. Schuchter10, R. R. McWilliams11,

M. Sznol12, W. H. Sharfman13, A. P. Algazi2, K. D. Lewis14, G. V. Long5,

S. M. Little15, P. Sun15, K. Patel15, R. Gonzalez14

1Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; 2University of California, San Francisco, San Francisco, CA; 3Moffitt Cancer

Center, Comprehensive Melanoma Research Center, Tampa, FL; 4The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston,

TX; 5Westmead Hospital and Melanoma Institute Australia, Westmead, Australia; 6Massachusetts General Hospital Cancer Center,

Harvard Medical School, Boston, MA; 7Sarah Cannon Research Institute; Tennessee Oncology, Nashville, TN; 8The Angeles Clinic

and Research Institute, Los Angeles, CA; 9Ludwig Institute for Cancer Research, Melbourne, Australia; 10Abramson Cancer Center of

the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; 11Mayo Clinic, Rochester, MN; 12Yale University, New Haven, CT; 13Sidney Kimmel

Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; 14University of Colorado Cancer Center, Anschultz

Cancer Pavilion , Aurora, CO; 15GlaxoSmithKline, Collegeville, PA

Rationale for Combination

1. Hauschild et al., Lancet 2012; 2. Flaherty et al., NEJM 2012

pERK

Proliferation Survival Invasion

Metastasis

RAS

BRAF

MEK

Preclinical BRAFi +MEKi

Delays BRAFi resistance

Hyperproliferative skin AE

MEKi (trametinib)

OS HR 0.54 v chemo

PFS 4.8 mo; RR 22%2

Rash AE

mutBRAF BRAFi (dabrafenib)

PFS 5.1 mo; RR 53%1

Hyperproliferative skin AEs

Patient Population

The analysis included pts who received 150mg BID dabrafenib + 2mg QD trametinib

BRAFi-naïve pts:

• Part B pts (n = 24)

• Part C pts (n = 54)

BRAFi-resistant pts:

• Part B pts (n = 26) who

progressed on BRAFi

monotherapy

• Part C pts (n = 43) who

progressed on dabrafenib

monotherapy

Confirmed Response Rate

BRAFi-naïve BRAFi-resistant

Part B (n = 24)

Part C (n = 54)

Part B (n = 26)

Part C (x/o) (n = 43)

CR 2 (8) 5 (9) 0 0

PR 13 (54) 36 (67) 4 (15) 4 (9)

SD 9 (38) 13 (24) 13 (50) 20 (47)

PD 0 0 8 (31) 16 (37)

Response Rate

(95% CI)

15 (63)

(40.6, 81.2)

41 (76)

(62.4, 86.5)

4 (15)

(4.4, 34.9)

4 (9)

(2.6, 22.1)

Median Duration of

Response (DoR),

months (95% CI)

11.3

(9.1, 16.9)

10.5

(7.4, 14.9)

[1.6, 3.7+, 5.6, 12.0]1 [1.9+, 2.0+, 3.6+, 3.7]1

1Given small sample size (n = 4), DoR is provided for all pts + indicates censored pts

Pro

po

rtio

n a

live a

nd

pro

gre

ss

ion

-fre

e

Part B BRAFi-resistant

Part C BRAFi-resistant

Part B BRAFi-naïve

Part C BRAFi-naïve

Time since randomization (months)

0.8

1.0

0.6

0.4

0.2

0.0

Progression-Free Survival BRAFi-naïve vs BRAFi-resistant

0 3 6 9 12 15 18

Part B BRAFi-resistant 26 15 6 5 2

Part C BRAFi-resistant 43 18 5 1

Part B BRAFi-naïve 24 22 14 13 10 3 3

Part C BRAFi-naïve 54 52 36 29 15 1

Number at risk

Median PFS (95% CI)

3.6 mos (1.9, 5.2)

3.6 mos (1.8, 3.9)

10.8 mos (5.3, 14.4)

9.4 mos (8.6, 16.7)

BRAFi naive

BRAF res

SLP= 9.4 m

Reversión de resistencias

no conseguido en:

-mama

-nSCLC

-GIST

-LMC

…sí conseguido

parcialmente en

melanoma

Conclusions

• The clinical activity for dabrafenib (150mg BID) in combination with

trametinib (2mg QD) is consistently superior in BRAFi-naive pts vs. BRAFi-

resistant pts

• Dual MAPK blockade may overcome primary resistance and delay

secondary resistance to BRAF inhibition

• Once BRAFi resistance occurs, the combination has limited activity with

infrequent clinical responses

– Patients with early progression on monotherapy derived minimal benefit with subsequent

combination therapy

• It is possible that early evaluation of effects of BRAF and MEK inhibitors on

tumors may provide an ability to modify treatment prior to clinical resistance

Combinaciones de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK

• (2) Phase 1B Study of Vemurafenib in combination with the MEK inhibitor, GDC-0973, [Cobimetinib], in Patients with Unresectable or Metastatic BRAFV600-Mutated Melanoma

( estudio BRIM 7 )

Phase 1B Study of Vemurafenib in

Combination with the MEK inhibitor,

GDC-0973, in Patients with Unresectable or

Metastatic BRAFV600-Mutated Melanoma

(BRIM7)

Rene Gonzalez,1 Antoni Ribas, 2 Adil Daud,3

Anna Pavlick,4 Thomas F. Gajewski,5 Igor Puzanov,6

Melinda S.L. Teng,7 Iris T. Chan,7 Nicholas Choong,7

Grant McArthur8

1University of Colorado Comprehensive Cancer Center, Denver, CO, USA; 2The Jonsson Comprehensive Cancer Center at University of California, Los Angeles, CA, USA;

3Hematology/Oncology Division, University of California, San Francisco, CA, USA;

4New York University Medical Center, New York, NY, USA; 5University of Chicago, Chicago, USA; 6Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA; 7Genentech, South San Francisco, CA, USA;

8Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, VIC, Australia

Acquired resistance to

BRAF inhibition

NRAS mutations

COT overexpression

BRAFV600 mutation

truncation /

amplification

MEK mutations

Corcoran RB, et al. Sci Signal 2010 23;3:ra84; Villanueva J et al. Cancer Cell 2010; Nazarian R et al. Nature 2010; Su F et al. Cancer Res 2011; Wagle N et al. J Clin Oncol 2011; Johannessen CM et al. Nature 2010;

Poulikakos PI et al. Nature 2011

MEK-dependent resistance MEK-independent resistance

RTK overexpression

RTK ligand

overexpression

Cell survival Cell survival

vemurafenib

GDC-0973

T

T

BRAFV600

mutation

ERK

MEK

RTK

PI3K

AKT

www.esmo2012.org

BRIM7 Results: Change in tumor size from baseline to

best response in patients who progressed on prior

vemurafenib

SLD, sum of longest diameters

-30

% C

hange fro

m B

aselin

e in S

LD

of T

arg

et

Lesio

ns

-100

-50

0

50

100

Individual Patients Treated with Vemurafenib and GDC-0973

Best Tumor Response for Each Patient (Vemurafenib Progressors)

Cohort 1

Cohort 1A

Cohort 1B

Cohort 1C

Cohort 2

Cohort 2A

Cohort 3

Cohort 4

Exp. Cohort 1A

n=32 evaluable patients

www.esmo2012.org

BRIM7 Results: Change in tumor size from baseline

to best response in BRAFi-naïve patients

SLD, sum of longest diameters

-30

% C

hange fro

m B

aselin

e in S

LD

of T

arg

et

Lesio

ns

-100

-50

0

50

100

Individual Patients Treated with Vemurafenib and GDC-0973

Best Tumor Response for Each Patient (BRAFi-naïve)

Cohort 1A

Cohort 1B

Cohort 1C

Cohort 2A

Cohort 4

Exp. Cohort 1A

Exp. Cohort 1B

n=25 evaluable patients

BRIM7: Conclusions

GDC-0973 in combination with vemurafenib can be delivered

safely at the respective single-agent MTDs:

vemurafenib 960 mg BID, and

GDC-0973 60 mg QD 21 days on / 7 days off

Adverse events were tolerable and manageable

Preliminary anti-tumor activity in vemurafenib-naïve patients is

encouraging

Phase 3 study of vemurafenib + GDC-0973 (cobimetinib) is being

initiated

Estudios fase III en marcha

• (1) Trametinib + Dabrafenib vs Dabrafenib + placebo (NCT01584648)

• (2) Trametinib + Dabrafenib vs Vemurafenib + placebo (NCT01597908)

• (3) Vemurafenib + Cobimetinib vs Vemurafenib + placebo (NCT01689519)

(1) Resultados no significativos en SG [comunicado público de GSK]

Retirada temporal de la solicitud de aprobación a la FDA

GUIAS ESMO

GUIAS NCCN

Vemurafenib …………categoría 1A Ipilimumab ……………categoría 1A

Conclusiones

Gracias a los nuevos conocimientos de biología molecular, drogas como vemurafenib, dabrafenib, trametinib y otras, han supuesto un gigantesco avance en el tratamiento del melanoma con BRAF mutado

Conclusiones

Gracias a los nuevos conocimientos de biología molecular, drogas como vemurafenib, dabrafenib, trametinib y otras, han supuesto un gigantesco avance en el tratamiento del melanoma con BRAF mutado

Están en marcha varios estudios que podrán consolidar las combinaciones de BRAFi y de MEKi como de elección inicial

Conclusiones

Gracias a los nuevos conocimientos de biología molecular, drogas como vemurafenib, dabrafenib, trametinib y otras, han supuesto un gigantesco avance en el tratamiento del melanoma con BRAF mutado

Están en marcha varios estudios que podrán consolidar las combinaciones de BRAFi y de MEKi como de elección inicial

Otras posibles secuencias y combinaciones a estudiar

Inhibidores de MEK e inmunoterapia

Inhibidores de MEK tras inmunoterapia

Inhibidores de MEK en pacientes con mutaciones de NRAS Pimasertib + MEK 162

Conclusiones

La elección de iniciar el tratamiento del melanoma avanzado con inmunoterapia o con un inhibidor de BRAF dependerá de la existencia de la mutación y de las características clínicas de cada paciente

En el melanoma se ha entrado en una aventura

extraordinaria…

El FUTURO del melanoma:

Biopsias seriadas para

conocer los mecanismos

de resistencia y mejorar

aún más la selección del

tratamiento

Muchas gracias