medicinska biohemija udzbenik

Slavica Spasi Zorana Jeli-lvanovi

Vesna Spasojevic-Kalimanovska

MEDICINSKA BIOHEMIJA

Periferne elije Apo A-l receptor

Holesterol

Apo A-l Jetra

Glicero"

Holesterol Holesterol estri kA i TrigMcerJdi

F-6J03 /DM0VG?W6

Slavica Spasi Zorana Jeli-lvanovi

Vesna Spasojevic-Kalimanovska

MEDICINSKA BIOHEMIJA

Beograd, 2003.

Slavica Spasi Zorana Jeli-lvanovi Vesna Spasojevi-Kalimanovska MEDICINSKA BIOHEMIJA

Recenzenti: doc. dr Violeta Dopsaj Farmaceutski fakultet, Beograd prof. dr Vesna Matovi Farmaceutski fakultet, Beograd

Izdava: Autori

Tehnika i kompjuterska obrada: Autori

Tira: 400 primeraka

tampa: Foto Futura, Beograd

Odlukom Nauno-nastavnog vea Farmaceutskog fakulteta od 10. 1. 2003. godine odobreno kao udbenik za nastavu studentima V godine Farmaceutskog fakulteta na smeru diplomirani farmaceut

Sadraj

Poglavlje 1. Uvod (autor: Zorana Jeli-lvanovi) Vrste biolokog materijala 1-1 Uticaj fiziolokih faktora 1-2

Poglavlje 2. Ugljeni hidrati (autor: Zorana Jeli-lvanovi) Varenje i apsorpcija 2-1 Korienje glukoze 2-3 Uloga jetre u metabolizmu ugljenih hidrata 2-4 Uloga miia u metabolizmu ugljenih hidrata 2-5 Povezanost metabolizma ugljenih hidrata sa metabolizmom lipida i proteina 2-6 Uticaj hormona na metabolizam ugljenih hidrata 2-6 Regulacija koncentracije glukoze u krvi 2-13 Diabetes mellitus .:...':.:" 2-15

'.V Hipoglikemija :.^ ..v;r.;.. 2-22 Meliturije 2-23 Laktat i piruvat 2-25 Glikogenoze 2-25

Poglavlje 3. Proteini (autor: Zorana Jeli-lvanovi) Varenje i apsorpcija proteina 3-1 Pregled metabolizma proteina 3-4 Proteini*telesnih tenosti 3-6

Proteini plazme 3-6 Proteini u urinu 3-16

Poglavlje 4. Lipidi (autor. Vesna Spasojevi-Kalimanovska) Normalni metabolizam lipida 4-1

Varenje i apsorpcija lipida 4-2 Trigliceridi 4-5 Holesterol 4-6 Metabolizam lipida u jetri 4-7 Metabolizam lipida u adipoznom tkivu 4-9

II

Lipoproteini - struktura i metabolizam 4-11 Struktura lipoproteinskih estica 4-11 Metabolizam lipoproteina 4-14

Ateroskleroza i metabolizam lipoproteina 4-22 Poremeaji u metabolizmu lipoproteina 4-26

Hipehipoproteinemije 4-26 Hipolipoproteinemije 4-33 Steene hiperlipoproteinemije 4-35

Odreivanje lipidnog statusa 4-38

Poglavlje 5. Voda (autor: Slavica Spasi) Funkcija i metabolizam vode 5-1

Funkcionalna raspodela vode 5-1 Sastav vode u razliitim telesnim prostorima 5-2 Odravanje raspodele vode izmeu telesnih prostora 5-4 Osmolalnost telesnih tenosti 5-5

Regulacija vode 5-5 Unoenje vode 5-5 Apsorpcija vode u digestivnom traktu 5-6 Izluivanje vode 5-7 Reapsorpcija vode pod uticajem antidiuretinog hormona 5-8 Akvaporini (vodeni kanali) 5-10

Poremeaji u metabolizmu vode 5-11 Dehidracija 5-11 Hiperhidracija 5-12

Poremeaji u osmolalnosti telesnih tenosti 5-14

Poglavlje 6. Elektroliti (autor: Slavica Spasi) Natrijum 6-1

Unoenje i izluivanje natrijuma 6-1 Regulacija natrijuma 6-6

Sistem renin-angiotenzin-aldosteron 6-6 Natriuretini faktor 6-9 Azot-monoksid 6-9 Balans natrijuma kod poveanog unoenja 6-10

Poremeaji u balansu natrijuma 6-11 Nedostatak natrijuma u organizmu 6-11 Viak natrijuma u organizmu 6-11 Poremeaji u koncentraciji natrijuma u plazmi 6-12

Kalijum 6-14 Unoenje i izluivanje kalijuma 6-14

Izluivanje kalijuma bubrezima 6-15 Regulacija ekskrecije kalijuma 6-17 Poremeaji balansa kalijuma 6-18

III

Nedostatak kalijuma u organizmu 6-18 Viak kalijuma u organizmu 6-18 Poremeaji u koncentraciji kalijuma u plazmi 6-18

Hloridi 6-20 Poremeaji balansa hlorida 6-20

Poglavlje 7. Acido-bazna regulacija (autor: Slavica Spasi) Poreklo kiselina u organizmu 7-1 Odravanje konstantnog pH telesnih tenosti 7-2

Fizioloki puferi 7-2 Regulacija acido-bazne ravnotee respiratornim sistemom 7-4 Renalna regulacija acido-bazne ravnotee 7-6

Poremeaji acido-bazne ravnotee 7-10 Poremeaji nastali zbog nedostatka baze 7-10

1. Metabolika acidoza (pnmarni nedostatak bikarbonata) 7-10 2. Respiratorna acidoza (relativni nedostatak baze) 7-14

Poremeaji zbog vika baze 7-15 1. Metabolika alkaloza (primarni viak baze) 7-15 2. Respiratorna alkaloza (relativni viak bikarbonata) 7-15

Poglavlje 8. Enzimi (autor. Slavica Spasi) Ulazak enzima u krv 8-1 Eliminacija enzima iz krvi 8-2 Specifinost enzima za pojedine organe (enzimska slika organa) 8-2 Aktivnosti enzima u bolestima razliitih organa 8-4 Aminotransferaze 8-5 Alkalna fosfataza 8-8 Kisela fosfataza 8-9 Gama-glutamiltransferaza (GGT) 8-10 Kreatin-kinaza 8-11 Laktat-dehidrogenaza 8-12 Alfa-amilaza 8-13

Poglavlje 9. Kalcijum, fosfat i magnezijum (autor: Aleksandra Topi) Kalcijum 9-1 Metabolizam kalcijuma 9-2

Apsorpcija kalcijuma u intestinumu 9-3 Reapsorpcija i izluivanje kalcijuma u bubrezima 9-4

Regulacija metabolizma kalcijuma 9-6 Paratiroidni hormon 9-7 1,25(OH)2-holekalciferol[1,25(OH)2-vitamin D3] 9-9 Kalcitonin 9-10

Poremeaji u koncentraciji kalcijuma u plazmi 9-11 Hiperkalcemija 9-11

IV

Hipokalcemija 9-12 Neorganski fosfat 9-13 Metabolizam fosfata 9-13

Apsorpcija fosfata u intestinumu 9-14 Reapsorpcija i izluivanje fosfata bubrezima 9-14

Regulacija fosfata 9-14 Poremeaji u koncentraciji fosfata u plazmi 9-15

Hiperfosfatemija 9-16 Hipofosfatemija 9-16

Magnezijum 9-17 Metabolizam magnezijuma 9-17

- Apsorpcija magnezijuma u crevima 9-18 Renalno izluivanje magnezijuma 9-18

Regulacija magnezijuma 9-t9 Poremeaji koncentracije magnezijuma u plazmi 9-19

Hipermagnezijemija 9-19 Hipomagnezijemija 9-20

Poglavlje 10. Gvoe (autor: Vesna Spasojevi-Kalimanovska) Metabolizam i regulacija gvoa 10-1 Poremeaji u metabolizmu gvoa 10-8

Deficijencija gvoa 10-8 Optereenje gvoem 10-10

Parametri za ispitivanje statusa gvoa 10-12

Poglavlje 1 1 . Hemoglobin (autor: Vesna Spasojevi-Kalimanovska) Struktura i funkcija hemoproteina 11-2

Struktura mioglobina 11-3 Struktura hemoglobina 11-4 Vezivanje kiseonika za mioglobin i hemoglobin 11-8 Alosterni modulatori funkcije hemoglobina 11-9 Mehanizmi odravanja eritrocita i zatita hemoglobina 11-14

Normalni humani hemoglobini 11-15 Derivati hemoglobina 11-19 Hemoglobinopatije 11-21

Strukturne varijante hemoglobina 11-21 Talasemije 11-27

Poglavlje 12. Bubreg i neproteinska azotna jedinjenja (autor: Slavica Spasi) Eksk-etoma funkcija bubrega 12-1 Regulatorna funkcija bubrega 12-3

Reapsorpcija u tubulima 12-3 Sekrecija u tubulima 12-4 Testovi za ispitivanje funkcije proksimalnih i distalnih tubula 12-4

V

Endokrina funkcija bubrega 12-5 Pregled urina 12-5 Analiza sedimenta urina 12-9 Mokrani kamenci 12-11 Ureja 12-12

Poremeaji u koncentraciji ureje 12-13 Kreatin i kreatinin 12-15

Poremeaji u koncentraciji kreatina i kreatinina 12-16 Mokrana kiselina 12-17

Poremeaji u koncentraciji mokrane kiseline 12-19

Poglavlje 13. Ispitivanje funkcije jetre (autor: Vesna Spasojevi-Kalimanovska) Ispitivanje ekskretorne funkcije jetre 13-3

Bilirubin 13-3 une kiseline 13-11

Ispitivanje sintetske funkcije jetre 13-17 Ispitivanje metabolike funkcije jetre 13-20

Amonijak 13-21

Poglavlje 14. Ispitivanje funkcije gastrointestinalnog trakta (autor: Vesna Spasojevi-Kalimanovska)

Ispitivanje funkcije eluca 14-1 Ispitivanje egzokrine funkcije pankreasa 14-3 Ispitivanje funkcije digestije i apsorpcije 14-5

Poglavlje 15. Uticaj lekova na rezultate biohemijskih analiza (autor: Zorana Jeli-lvanovi)

Analitiki (in vitro) uticaji lekova 15-1 Farmakoloki (in vivo) efekti 15-3

Poglavlje 1. Uvod

U biohemijskim laboratorijama zdravstvenih ustanova vre se analize uzoraka biolokog materijala uzetog od pacijenata, u cilju procene stanja zdravlja pacijenata. Pod procenom stanja zdravlja, ovde se ne podrazumeva samo postavljanje dijagnoze ili iskljuivanje bolesti na koju je lekar posumnjao na osnovu karakteristinih simptoma. Biohemijska odreivanja imaju znaajno mesto i u procesu praenja toka bolesti, prognoze bolesti, kao i praenja efikasnosti primenjene terapije. Odreena laboratorijska ispitivanja rade se i kod zdrave populacije. Jedan od primera za to bi bilo ispitivanje svakog zdravog novoroeneta (screening) na odreena nasledna oboljenja ije se posledice mogu u velikoj meri spreiti ako se dijagnoza postavi ve u prvim danima ivota (npr. fenilketonurija ili uroeni hipotiroidizam). Isto tako, znaajno je da se kod zdravih osoba ispitaju faktori rizika za neka esta oboljenja, koja se mogu spreiti ili odloiti odreenim merama prevencije (npr. lipidni status kao vaan faktor rizika od ateroskleroze).

U okviru medicinske biohemije izuava se povezanost oboljenja sa karakteristinim promenama metabolizma. Metabolike promene mogu da budu uzrok bolesti (npr. anemija srpastih elija, koja je posledica kvalitativne promene u sintezi globinskog lanca), posledica bolesti (npr.poremeaj metabolizma kalcijuma u hroninoj bubrenoj insuficijenciji), kao i osnov za razvoj akutnih i hroninih komplikacija bolesti (npr. diabetes mellitus). Medicinska biohemija takoe izuava kvalitativne i kvantitativne promene u sastavu telesnih tenosti do kojih dolazi u raznim bolestima (biohemijski markeri), analitike metode koje se primenjuju za ta ispitivanja, kao i bioloki materijal koji se analizira (izborom i nain obrade biolokog materijala).

VRSTE BIOLOKOG MATERIJALA U biohemijskim laboratorijama najee se vri analiza krvi (ukljuujui serum i plazmu koji se iz nje

dobijaju) i urina. Meutim, za dijagnozu i praenje velikog broja bolesti neophodne su i analize drugih vrsta biolokog materijala, pa se u laboratorijama ustanova u kojima se lece takve bolesti vre odgovarajua ispitivanja uzoraka znatno veeg broja razliitih vrsta biolokog materijala (Tabela 1-1). Uzorci venska i kapilarne krvi obino se uzimaju u laboratoriji, dok vaenje arterijske krvi (koja se koristi mnogo rede i to samo za odreene vrste analiza) moe da izvodi jedino lekar.

Serum je bistra, ukasta tenost, koja se dobija centrifugiranjem krvi posle zavrene koagulacije. Plazma je krv bez krvnih elija, a dobija se centrifugiranjem pune krvi koje se moe izvriti neposredno posle vaenja krvi. Osnovna razlika u sastavu seruma i plazme je da plazma sadri fibrinogen, dok se pri dobijanju seruma, fibrinogen konvertuje u fibrin i na taj nain uklanja iz uzorka. Ako je potrebno da se iz krvi izdvoji plazma, ili ako se za analizu kao uzorak koristi puna krv, neophodno je da se spontani proces koagulacije krvi sprei dodatkom nekog antikoagulansa. Ova sredstva se dodaju u epruvete u kojima se sakuplja krv, a kao antikoagulansi se mogu koristiti: heparin, EDTA, citrat oksalat itd., zavisno od vrste

1-2 Medicinska biohemija

Tabela 1-1. Vrste biolokog materijala.

Krv venska krv kapilarna krv arterijska krv

Serum, plazma Urin

prvi jutarnji urin 24-asovni urin

Mokrani kamen Feces Cerebrospinalna tenost Amnionska tenost Sinovijalna tenost Serozne tenost

pleuralna tenost peritonealna tenost perikardijalna tenost

eludani sok Duodenalni sok Saliva Znoj Sperma vrsta tkiva

analize koja se izvodi u uzorku. Kvalitativni pregled urina i sedimenta najee se izvodi u

prvom jutarnjem uzorku, koji je najkoncentrovaniji. Za kvantitativna odreivanja koristi se 24-asovni urin ili urin skupljen u kraem, ali tano definisanom vremenskom periodu (npr. 12-asovni urin).

UTICAJ FIZIOLOKIH FAKTORA Razliite bolesti dovode do karakteristinih promena koncentracija pojedinih sastojaka biolokog materijala. Meutim, na sastav telesnih tenosti mogu da utiu i odreeni fizioloki faktori. Fizioloki faktori koji utiu na sastav telesnih tenosti mogu se podeliti u dve grupe: 1. Faktori koji ispoljavaju dugorone efekte (ovi efekti se

najee ne mogu kontrolisati) 2. Faktore koji ispoljavaju kratkorone efekte (efekti koji se

mogu kontrolisati).

Dugoroni efekti U grupu faktora koji ispoljavaju dugorone efekte spadaju:

starost, genetski faktori (pol, rasa itd.), faktori sredine (npr. klimatski uticaji), dugorone cikline promene (npr. uticaj godinjih doba), telesna masa, nain ishrane i fizika aktivnost. U veini sluajeva, uticaj ovih faktora nije mogue eliminisati,

ve se njihov efekat uzima u obzir prilikom interpretacije rezultata.

Kratkoroni efekti

Meu faktore koji izazivaju kratkorone promene u sastavu telesnih tenosti spadaju: poloaj tela pri uzimanju krvi, vreme proteklo od poslednjeg obroka, cirkadijalni ritam, kao i fizika aktivnost, puenje, unoenje alkohola ili lekova krae vreme pre uzimanja uzorka.

Po pravilu, dejstvo ovih faktora mogue je eliminisati odgovarajuom pripremom pacijenta pre i u toku uzimanja biolokog materijala.

Poglavlje 2. Ugljeni hidrati

Ugljeni hidrati su glavni izvor energije u organizmu, koja se oslobaa oksidacijom ovih jedinjenja do ugljen-dioksida i vode. Oni se takoe koriste kao polazni materijal za sintezu drugih biomolekula, kao to su masne kiseline i sastavni su deo molekula nekih bioloki znaajnih jedinjenja, kao npr. glikoproteina, heparina, nukleinskih kiselina i dr.

VARENJE I APSORPCIJA

Polisaharidi (krob i glikogen) i disaharidi (uglavnom saharoza i laktoza), uneseni hranom, hidrolizuju se u procesu varenja do monosaharida, pod dejstvom enzima pljuvake (amilaza), pank-reasnog soka (amilaza) i sluzokoe tankog creva (disaharidaze).

Salivama i pankreasna amilaza hidrolizuju a(1->4) glukozidne veze kroba i glikogena, pri emu nastaju glukoza, maltoza i izomaltoza (Slika 2-1). Dejstvom salivarne amilaze, hidrolizuje se manji deo a(1->4) glukozidnih veza, zbog ogranienog vremena zadravanja hrane u usnoj upljini. Kada hrana dospe u eludac, salivarna amilaza se inaktivira u kiseloj sredini, a hidroliza se nastavlja pod dejstvom pankreasnog enzima. Smesa glukoze, maltoze i izomaltoze je konani proizvod hidroli-tikog dejstva amilaza. Osloboena glukoza se apsorbuje, dok se disaharidi nastali hidrolizom poli-saharida (maltoza i izomaltoza), kao i oni uneseni hranom (saharoza, laktoza) najpre hidrolizuju do monosaharida pod dejstvom disaharidaza (glikozidaza). Ovi enzimi su lokalizovani u plazma membranama mikrovila etkastog pokrova elija sluzokoe creva. Kod oveka postoji najmanje sedam disaharidaza, od kojih su pet glukozidaze, a dve galaktozidaze. Glukozidaze hidrolizuju maltozu, sa-harozu, izomaltozu i trehalozu, a galaktozidaze laktozu. Pod dejstvom ovih enzima, disaharidi se u plazma membrani hidrolizuju do monosaharida: glukoze, fruktoze i galaktoze. Pored ovih, u crevnom sadraju se nalaze i drugi monosaharidi, kao npr. manoza (nastala razlaganjem glikoproteina) i pentoze (osloboene varenjem nukleinskih kiselina).

Brzine apsorpcije pojedinih monosaharida u sluzokoi creva, znatno se meusobno razlikuju, a opadaju sle'deim redosledom: galaktoza > glukoza > fruktoza > manoza > pentoze. Ove razlike se objanjavaju injenicom da se monosaharidi apsorbuju razliitim mehanizmima: aktivnim transportom (galaktoza i glukoza), olakanom difuzijom (fruktoza) ili prostom difuzijom (manoza, pentoze). Isto tako, na brzinu apsorpcije nekih monosaharida utie istovremeno davanje drugih eera. Tako se npr. galaktoza sporije apsorbuje, ako se unese zajedno sa glukozom, zbog toga to se ovi monosaharidi transportuju pomou zajednikog sistema aktivnog transporta.


Maltotrioza a-Granini dekstrin Maltoza Glukoza

Slika 2-1. Varenje amilopektina pod dejstvom salivarne i pankreasne a-amilaze

Na apsorpciju glukoze u crevu utie opte stanje organizma (infekcije, intoksikacije, neishranjenost i nedostatak vitamina, naroito tiamina, pantotenske kiseline i piridoksina). Apsorpcija je smanjena i kod stanja praenih poveanim motilitetom creva (dijareja i dr.), usled skraenja perioda kontakta eera sa apsorptivnom povrinom. Strukturni ili funkcionalni poremeaji sluzokoe tankog creva takoe oteavaju apsorpciju, kao npr. kod zapaljenja (enteritisa), edema (kongestivna bolest srca), ili celijakije. Kako tiroksin ubrzava apsorpciju heksoza, ona je poveana u hipertiroidizmu, a smanjena u hipotiroidizmu. U insuficijenciji kore nadbubrene lezde (Addison-ova bolest), apsorpcija je usporena usled snienja koncentracije natrijuma, od kojeg zavisi funkcija mehanizma aktivnog transporta glukoze.

Nedostatak disaharidaza Kod osoba sa uroenim nedostatkom aktivnosti laktaze, posle uzimanja mleka javljaju se simp

tomi kao to su bolovi i naduvenost abdomena ili dijareja, a kod nekih osoba javlja se jaka dijareja i malnutricija ve prvih dana posle roenja. Takoe, postoji teak oblik nedostatka disaharidaze, kod kojeg se laktoza izluuje putem urina, a dolazi i do oteenja jetre i bubrega, sa poveanom ekskre-cijom aminokiselina. Kod drugih osoba, simptomi nepodnoenja laktoze javljaju se tek u pubertetu ili neto kasnije.

Kod mnogih sisara, aktivnost intestinalne laktaze se normalno gubi rano u toku ivota. Meutim, kod oveka se u veini populacija to ne deava, sem kod amerikih crnaca, Bantu i orijentalnih naroda, kod kojih su simptomi nedostatka laktaze uobiajena pojava.

Sem uroenog, nedostatak laktaze moe da bude i steeni poremeaj koji se javlja kao posle-dica nekih oboljenja gastrointestinalnog trakta (zapaljenja, infekcije).

Simptomi nedostatka laktaze su delom posledica osmotskog efekta nehidrolizovane laktoze, a delom fermentacije pod dejstvom crevnih bakterija, pri emu se stvara mlena kiselina i masne kiseline kratkog lanca, koje iritiraju crevo.

Drugi poremeaj sa nedostatkom disaharidaza je uroeni kombinovani deficit saharaze i izomal-taze. Simptomi ovog poremeaja (dijareja) javljaju se posle unoenja saharoze i kroba.

Sudbina apsorbovanih ugljenih hidrata Pre nego to dospeju u sistemsku cirkulaciju, apsorbovani monosaharidi putem portalnog

krvotoka prolaze kroz jetru. Nekim svojim metabolikim aktivnostima, jetra moa da smanji koncentraciju ugljenih hidrata u krvi, dok drugi, suprotni mehanizmi dovode do oslobaanja glukoze, zavisno od potreba organizma (v. okvir).

Posle prolaska kroz jetru, ugljeni hidrati ulaze u sistemsku cirkulaciju, kojom dospevaju do ek-strahepatinih tkiva, gde se koriste. Kako jetra utie na koncentraciju i sastav ugljenih hidrata u sis-

Z. Jeli -Ivanovi: Metabolizam ugljenih hidrata 2-3

temskoj cirkulaciji, metabolizam ugljenih hidrata u elom organizmu zavisi od funkcionalnog stanja ovog organa.

Mehanizmi hepatocita koji smanjujuju nivo ugljenih hidrata u krvi: a) prevoenje fruktoze i galaktoze u glukozu b) ugraivanje glukoze u glikogen (glikogeneza) c) oksidacija glukoze uz oslobaanje energije d) korienje glukoze za sintezu masnih kiselina i nekih aminokiselina

Mehanizmi koji dovode do oslobaanja glukoze iz jetre u krv: a) stvaranje glukoze iz drugih heksoza b) oslobaanje glukoze iz glikogena u jetri (glikogenoliza) c) sinteza glukoze iz drugih jedinjenja (glukoneogeneza)

Endogeni izvori glukoze Glavni izvor endogenih ugljenih hidrata je glikogen jetre. Glikogen miia ne moe da se hidroli-

zuje do slobodne glukoze koja bi mogla da dospe u krv, ali mlena kiselina, koja nastaje kao proizvod glikolize miinog glikogena, moe da se transportuje putem krvi u jetru, gde se po potrebi prevodi u glukozu i glikogen. Isto tako, male koliine glukoze mogu da nastanu u organizmu i iz endogene galaktoze, manoze ili pentoza.

Sem iz ugljenih hidrata, glukoza pod odreenim uslovima moe da se sintetie i iz drugih, neugljenohidratnih jedinjenja (glukoneogeneza), i to najveim delom iz glukogenih aminokiselina. Smatra se da oko polovina ukupne koliine proteina u organizmu moe potencijalno da se transfor-mie u glukozu. Masne kiseline ne mogu da se prevedu u glukozu, ali one svojom oksidacijom obez-beuju energiju potrebnu za odvijanje glukoneogeneze. Za razliku od masnih kiselina, glicerol koji se oslobodi hidrolizom masti moe da poslui kao supstrat za sintezu glukoze. Proces glukoneogeneze je najveim delom lokalizovan u jetri.

KORIENJE GLUKOZE Glukoza koja se unese putem hrane, ili se sintetie u samom organizmu, moe da se ukljui u

nekoliko metabolikih puteva, zavisno od trenutnih potreba organizma. Skladitenje Ukoliko ne postoji potreba za oslobaanjem energije ili konverzijom u druga jedinjenja, viak glu

koze se skladiti u formi glikogena u jetri, miiima i drugim tkivima (glikogeneza). Meutim, kako je koliina glikogena koja moe da se formira u tkivima ograniena, dalje koliine glukoze se pretvaraju u masne kiseline i skladite se u masnom tkivu u obliku triglicerida.

Oksidacija Kada postoji potreba organizma za energijom, glukoza se oksiduje do ugljen-dioksida i vode u

procesima glikolize i ciklusa limunske kiseline. Pod izvesnim okolnostima, oksidacija glukoze u miiima moe da bude samo delimina (glikoliza). Mlena kiselina, koja nastaje kao proizvod glikolize, dalje se metabolizuje u drugim tkivima, pre svega u jetri, lako je proces glikolize i ciklus limunske kiseline glavni put katabolizma ugljenih hidrata, u organizmu postoje i alternativni putevi aerobne oksidacije, od kojih je najznaajniji heksoza monofosfatni odvojak (fosfoglukonatni put). U enzimskim reakcijama koje su sastavni deo ovog metabolikog puta, stvara se NADPH, neophodan za neke


vane procese (npr. za biosintezu masnih kiselina), kao i pentoze (za biosintezu nukleinskih kiselina).

Prevoenje u masti Kada se kapacitet skladitenja glikogena u tkivima prevazie, viak glukoze se transformie u

masne kiseline. Proizvod katabolizma glukoze, acetil koenzim A, ujedno je i supstrat za biosintezu masnih kiselina, kao i proizvod njihove oksidacije. Preko ovog jedinjenja, zajednikog za metabolizam ugljenih hidrata i masnih kiselina, odvija se neprestana i brza interkonverzija: ispitivanja sa radioaktivnim izotopima su pokazala da se veliki deo glukoze koja e se oksidovati, najpre prevodi u masne kiseline, a zatim oksiduje do ugljen dioksida i vode. Meutim, pretvaranje glukoze u masne kiseline je ireverzibilno zbog toga to je kod oveka reakcija stvaranja acetil koenzima A iz piruvata ireverzibilna. Zbog toga, koliina ugljenih hidrata u organizmu ne moe da se poveava na raun masnih kiselina. Suprotno tome, prevoenje glukoze u glicerol koji takoe ulazi u sastav lipida, potpuno je reverzibilno.

Prevoenje u druge ugljene hidrate Male koliine glukoze se prevode u druge ugljene hidrate, kao to su: riboza i dezoksiriboza (pot

rebne za sintezu nukleinskih kiselina); manoza, glukozamin i galaktozamin (sastavni deo molekula mukopolisaharida i glikoproteina); glukuronska kiselina (potrebna za konjugaciju lekova i nekih toksinih jedinjenja u jetri, takoe je komponenta mukopolisaharida); galaktoza (sastavni deo molekula glikolipida); laktoza (sintetie ze u mlenim lezdama u periodu laktacije iz glukoze i galaktoze koja takoe nastaje iz glukoze).

Prevoenje u aminokiseline Neke od aminokiselina koje su sastavni deo proteina u organizmu, ne moraju da se unose putem

hrane, ve mogu da se sintetiu u organizmu iz glukoze, odnosno metabolita glukoze (neesancijelne aminokiseline). Sve aminokiseline koje nastaju iz glukoze su ujedno i glukogene (iz njih moe da se sintetie glukoza u procesu glukoneogeneze). Meutim, sve glukogene aminokiseline nisu obavezno neesencijelne, poto i neke od esencijelnih aminokiselina mogu putem glukoneogeneze da se prevedu u glukozu.

ULOGA JETRE U METABOLIZMU UGLJENIH HIDRATA

Glikogeneza i glikogenoliza Pored optih puteva metabolizma ugljenih hidrata, koji se u jetri odvijaju kao i u drugim tkivima,

neke fizioloki veoma znaajne reakcije mogu da se odigravaju samo u jetri, zahvaljujui prisustvu odreenih enzima u hepatocitima. Jedan od njih je glukoza-6-fosfataza, koja katalizuje hidrolizu glu-koza-6-fosfata do glukoze i neorganskog fosfata. Prisustvo glukoza-6-fosfataze u hepatocitima omoguuje da se, po potrebi, iz glikogena jetre dobije slobodna glukoza koja prelazi u krv. Isto tako, slobodna glukoza moe da se dobije direktno iz raznih izvora glukogenog materijala, bez prethodnog ugraivanja u glikogen. Treba napomenuti da, u nekim tkivima, glukoza-6-fosfat moe da se hidroli-zuje pod dejstvom nespecifinih fosfataza, ali je taj izvor glukoze od manjeg znaaja za odravanje normalne koncentracije glukoze u krvi.

Polazne supstance za sintezu glikogena u jetri su: glukoza (iz krvi), ili bilo koje jedinjenje od kojeg moe da nastane piruvat, kao to su: glicerol, laktat dospeo u krv iz miia ili glukogene aminokiseline. Sadraj glikogena u jetri u svakom trenutku je rezultat odnosa izmeu brzine glikogenolize i glikt^eneze. Unoenje ugljenih hidrata sa hranom je najvaniji faktor koji odreuje brzinu gliko-geneze, a odnos brzine glikogenolize i glikogeneze najveim delom zavisi od koncentracije glukoze u krvi. Prosean sadraj glikogena u jetri je 5 do 6%. Posle uzimanja hrane, koliina glikogena se


poveava (i do 10%), dok se prilikom gladovanja glikogen troi, pa se rezerve u jetri smanjuju (i od 1%).

Glukoneogeneza Glavno mesto sinteze glukoze iz neugljenohidratnih jedinjenja (glukoneogeneza) je jetra. Kvanti

tativno najvaniji supstrat glukoneogeneze su glukogene aminokiseline: pirogroana kiselina, koja je proizvod njihovog katabolizma, prevodi se u glukozu, odnosno glikogen. Ve je pomenuta mogunost sinteze glukoze iz glicerola, ali je ovaj supstrat od mnogo manjeg znaaja. Proces glukoneogeneze se ubrzava u svim stanjima praenim nedostatkom ugljenih hidrata, a hormoni kore nadbubrene lezde su znaajan faktor u regulaciji glukoneogeneze iz aminokiselina.

Asimilacija ugljen-dioksida Ugljen-dioksid nije samo krajnji produkt biolokih oksidacija, ve je i znaajan uesnik u nekim

anabolikim reakcijama. Asimilacija ugljen-dioksida je najveim delom lokalizovana u jetri. Jedna od najznaajnijih reakcija ovog tipa je prevoenje piruvata u oksalacetat, pod dejstvom mitohondrijalnog enzima, piruvat-karboksilaze. Dokle god ima dovoljno piruvata, ova reakcija omoguava stvaranje oksalacetata, koji ima veoma vanu katalitiku ulogu u zajednikom putu katabolizma, ciklusu limun-ske kiseline. Kako je piruvat intermedijerni proizvod metabolizma ugljenih hidrata, njegova koliina je pod normalnim uslovima uvek dovoljna za nesmetano odvijanje ciklusa limunske kiseline.

ULOGA MIIA U METABOLIZMU UGLJENIH HIDRATA Glikogeneza Sinteza miinog glikogena se odvija pomou istih reakcija kao i u jetri, ali je glavni izvor po

laznog materijala za sintezu samo glukoza iz krvi, a ne i glukoneogeneza. Meutim, kako u miiima nema enzima glukoza-6-fosfataze, a ni nespecifinih fosfataza, miini glikogen ne moe direktno da doprinosi odravanju koncentracije glukoze u krvi. Sadraj glikogena u miiima zavisi od unosa ugljenih hidrata sa hranom, ali ne varira toliko kao u jetri: sadraj miinog glikogena kod oveka se obino kree oko 1% (od 0,8 do 3,9%). Svi hormoni, sem glukagona utiu na metabolizam glikogena u miiima na isti nain kao i na onaj u jetri (vidi: Uticaj hormona na metabolizam ugljenih hidrata).

Glikoliza Proces glikolize u miiima je ireverzibilan: izotopska ispitivanja su pokazala da se mlena

kiselina u miiima ne prevodi u glikogen, ve se lako oksiduje do ugljen-dioksida i vode. Ova pojava se objanjava injenicom da se neki glikolitiki enzimi javljaju u dva oblika: miini, koji favorizuju oksidaciju glukoze i jetreni, koji usmeravaju metabolizam u pravcu glukoneogeneze. Isto tako, membrane miinih elija su veoma lako propustljive za mlenu kiselinu, koja nastaje kao krajnji proizvod glikolize u uslovima relativnog nedostatka kiseonika. Praktino sva koliina stvorene mlene kiseline brzo se eliminie iz miia u cirkulaciju, odakle je preuzima jetra i prevodi u glikogen, ili glukozu koja zatim odlazi u krv. Ovaj metaboliki put je poznat pod nazivom Cori-jev ciklus: glukoza u krvi - miini glikogen - laktat - glukoza-6-fosfat u jetri - glukoza u krvi.

Miina kontrakcija U kontrakciji miia, miini protein miozin reaguje sa adenozin trifosfatom (ATP), pri emu se

ATP hidrolizuje, a energija koja se pri tom oslobaa omoguava skraenje miofibrila, odnosno kontrakciju. Za vreme rada miia, koliina raspoloivog kiseonika nije dovoljna za potpunu oksidaci] glukoze, pa katabolizam glukoze tee putem glikolize do laktata, koji odlazi u krv. Koliina AT nastaje u procesu glikolize nije dovoljna da obezbedi energiju za rad miia. Zbog toga se za kontrakcije koristi energija uskladitena u vidu fosfokreatina, koji reaguje sa ADP, pri emu se dodatna koliina ATP i kreatin. Za vreme mirovanja, u miiima se stvara viak ATP, najveim


kompletnom oksidacijom ugljenih hidrata, ali i oksidacijom masnih kiselina i ketonskih tela. Viak ATP reaguje sa kreatinom, pri emu se regenerie fosfokreatin potreban za budue kontrakcije.

POVEZANOST METABOLIZMA UGLJENIH HIDRATA SA METABOLIZMOM LIPIDA I PROTEINA

Metabolizam ugljenih hidrata je povezan sa metabolizmom proteina i lipida preko vie zajednikih metabolita. Najvaniji meu njima je acetil-koenzim A, koji nastaje kao intermedijerni proizvod katabolizma ugljenih hidrata, lipida i proteina (vidi okvir), i polazna je supstanca ciklusa limunske kiseline, zajednikog puta aerobnog katabolizma kojim se ugljeni hidrati, proteini i lipidi oksiduju do ugljen dioksida i vode.

c

Izvori acetil-koenzima A: - oksidativna dekarboksilacija piruvata (koji nastaje iz

ugljenih hidrata i glukogenih aminokiselina) - oksidacija masnih kiselina - katabolizam ketogenih aminokiselina

Sem toga, glukogene aminokiseline mogu, direktnim ili indirektnim putem da se prevedu u druge metabolite ugljenih hidrata. Kako su u jetri glavni putevi metabolizma ugljenih hidrata reverzibilni, od ovih aminokiselina moe da se sintetie glukoza, odnosno glikogen. Obrnuto, od ugljenih hidrata mogu da se sintetiu neesencijelne aminokiseline (aminacijom odgovarajue a-keto kiseline, npr. piruvat - alanin, oksalacetat - asparaginska kiselina, a-ketoglutarat - glutaminska kiselina) i trigliceridi (iz masnih kiselina nastalih iz acetil-koenzima A i glicerola, nastalog takoe iz ugljenih hidrata).

U jetri, acetil-koenzim A moe da se ukljui u neki od vie raspoloivih metabolikih puteva:

Putevi metabolizma acetil-koenzima A: - kondenzacija sa oksalacetatom, pri emu nastaje citrat i oksidacija

do ugljen dioksida i vode u ciklusu limunske kiseline - sinteza masnih kiselina - sinteza holesterola - sinteza ketonskih tela (ketogeneza) u jetri i bubrezima

UTICAJ HORMONA NA METABOLIZAM UGLJENIH HIDRATA Regulacija metabolizma ugljenih hidrata, a time i odravanje stalne koncentracije glukoze postie

se koordiniranim dejstvom nekoliko hormona: insulin, s jedne strane, sniava koncentraciju glukoze, a nekoliko hormona antagonista insulina (glukagon, kortizol, adrenalin i hormon rasta), poveavaju nivo glukoze u krvi.

Insulin Struktura, sinteza i sekrecija. Insulin se sintetie u p-elijama Langerhans-ovih ostrvaca en

dokrinog pankreasa, u obliku prekurzora velike molekulske mase, pre-proinsulina (M=11500). Otkidanjem peptida sastavljenog od 24 ostatka aminokisleina sa N-terminalnog kraja, pre-proinsulin se prevodi u proinsulin (M=9000), koji pokazuje svega oko 5% insulinske aktivnosti. Molekul proinsulina se sastoji od- A i B lanaca insulina, meusobno povezanih sa dva disulfidna mosta, kao i preko C-peptida ("connecting peptide", M=3000), koji povezuje N-terminalni deo A lanca sa C terminusom B


lanca insulina. Otkidanjem C-peptida nastaje molekul slobodnog insulina (M=6000), u kojem su dva polipeptidna lanca meusobno povezana jedino disulfidnim mostovima. Ceo proces se odvija u elijama pankreasa: pre-proinsulin se sintetie u Goldijevom kompleksu, gde se "pakuje" u sekretorne granule. Unutar granula, pre-proinsulin se otkidanjem odgovarajuih peptida najpre prevodi u proin-sulin, a zatim u insulin. Pod dejstvom faktora koji stimuliu sekreciju insulina (nervni, hormonski faktori ili unoenje hrane), na plazma membrani p-elija dolazi do otputanja sadraja sekretornih granula u cirkulaciju, pri emu u krv dospeva podjednaka koliina insulina i C-peptida, a samo vrlo mala koliina proinsulina.

Uticaj insulina na metabolizam. Najvaniji efekti insulina na metabolizam ugljenih hidrata, proteina i lipida (vidi okvir), svode se na stimulaciju korienja glukoze svim raspoloivim putevima (oksidacija, glikogeneza, lipogeneza), kao i stimulaciju sinteze proteina.

Najvanija'dejstva insulina: 1. Olakan transport glukoze kroz elijsku membranu

jetra: aktivacija glukokinaze miii: poveanje propustljivosti membrane mozak: nema uticaja

2. Ubrzana glikogeneza aktivacija glikogen-sintaze inhibicija glikogen-fosforilaze

3. Stimulacija katabolizma glukoze aktivacija fosfofruktokinaze

4. Inhibicija glukoneogeneze inhibicija enzima glukoneogeneze inhibicija katabolizma proteina (smanjena raspoloivost supstrata za glukoneogenezu)

5. Stimulacija skladitenja triglicerida u masnom tkivu poveana sinteza masnih kiselina i triglicerida (indirektno) inhibicija hormon-senzitivne lipaze masnog tkiva

6. Inhibicija ketogeneze 7. Stimulacija sinteze proteina

olakan ulazak aminokiselina u elije ubrzana translacija inhibicija katabolizma proteina

Neka dejstva insulina pokazuju odreene specifinosti zavisno od vrste tkiva na koje ovaj hormon deluje. Glukoza slobodno difunduje u elije jetre i bez prisustva insulina, ali insulin aktivacijom glukokinaze ubrzava fosforilaciju glukoze, to dovodi do zadravanja glukoze u elijama i omoguava dalju difuziju jnolekula glukoze iz krvi u hepatocite. U elijama skeletnih miia, ovaj mehanizam uticaja insulina na transport glukoze u eliju je od mnogo manjeg znaaja, a efekat insulina se ostvaruje direktnim dejstvom na propustljivost membrane: bez prisustva insulina, miine elije su nepropust-Ijive za glukozu, sem kod tekog miinog rada, dok se u prisustvu insulina glukoza transportuje kroz membranu u smeru koncentracionog gradijenta. Insulin pospeuje transport glukoze u elije sranog miia i masnog tkiva na slian nain kao to utie na elije skeletnih miia, a nema uticaja na modane elije koje su propustljive za glukozu i bez posredovanja ovog hormona.

Razlike u dejstvu insulina na ulazak glukoze u elije razliitih tkiva, posledica su prisustva razliitih tipova transportnih sistema koji postoje u njihovim membranama. Transport glukoze M elije vri se procesom olakane difuzije, posredstvom proteina transportera glukoze. Do sada je dokazano postojanje pet razliitih vrsta transportera glukoze, GLUT1-GLUT5 (Tabela 2-1). Ovi transportni sis-


temi omoguuju ulazak glukoze iz intersticijalnog prostora u elije (glukoza dospeva u intersticijalni prostor prostom difuzijom iz krvi).

Tabela 2-1. Karakteristike razliitih tipova transportera glukoze.

Tip

GLUT1

GLUT2

GLUT3

GLUT4

GLUT5

Tkiva

Veina elija: eritrociti placenta, debelo crevo, bubrezi

Jetra, tanko crevo, bubrezi, p-elije pankreasa

Veina elija, mozak, placenta, bubrezi

Skeletni miii, adipociti, srce

Crevo, bubreni tubuli

Kinetika

Niska Km (1-2 mmol/L)

Visoka Km(>10 mmol/L), visoka Vmax)

Niska Km (1-2 mmol/L), niska Vmax (6-7 mmol/L)

Km 2-10 mmol/L

Transportuje glukozu nasuprot gradijentu koncentracije

Tip transporta

Olakana difuzija

Olakana difuzija, dvosmema

Olakana difuzija

Olakana difuzija Insulin-zavisan

Aktivni transport, kotransport Na+ -glukoza

Egzocitoza

GLUT4

Endocitoza

Membranozna vezikula

,si6S>,r*&s

Plazma membrana

>' Slika 2-2. Translokacija transportera GLUT4 na plazma-membranu pod dejstvom insulina

Z. Jeli -Ivanovi. Metabolizam ugljenih hidrata 2-9

elije raznih tkiva imaju u svojim membranama smese transportera glukoze, iji sastav odreuje karakteristino ponaanje tih elija u odnosu na ulazak glukoze iz ekstracelularnog prostora u eliju. Transportni sistemi GLUT1 i GLUT3 se stalno nalaze na povrini elije. Naprotiv, GLUT4 se nalazi u unutranjosti elije, a tek pod dejstvom insulina se pomera na plazma membranu (Slika 2-2). Eritrociti su insulin-nezavisne elije, jer imaju samo GLUT1. Centralni nervni sistem je relativno zatien od neuroglikopenije niskom Km vrednou svog GLUT3 transportera (niska Km vrednost znai veliki afinitet za glukozu i omoguuje efikasan transport i u uslovima niske koncentracije glukoze). Mnoge elije imaju u svojim membranama razliite transportere u razliitim odnosima, koje se mogu menjati u zavisnosti od uslova: na primer, za vreme gladovanja u membranama elija jetre nalazi se povean broj GLUT1 i GLUT3.

Ulazak glukoze posredstvom GLUT1-GLUT4 transportnih sistema vri se mehanizmom olakane difuzije niz koncentracioni gradijent. Aktivnost elijskih enzima koji fosforiliu glukozu do glukoza-6-fosfata (heksokinaza, glukokinaza), obezbeuje nisku koncentraciju slobodne glukoze u intracelular-nom prostoru i dalji ulazak glukoze u eliju. Samo neka tkiva, kao to su enterociti i elije bubrenih tubula, imaju GLUT5 transportni sistem, koji im omoguuje da vre aktivan transport glukoze nasuprot koncentracionom gradijentu. Takav transport se vri zamenom glukoze koja ulazi u eliju za na-trijumove jone koji izlaze. Kao izvor energije koristi se gradijent Na+ koji je prethodno stvoren dejstvom K+/Na+ ATP-aze (Slika 2-3).

Intestinalni lumen *-- Kapilari

Simport Na+ i glukoze (aktivan)

Glukoza

Uniport glukoze (pasivan)

elija etkaste prevlake

(Na+~K+)-ATP-aza

Slika 2-3. Transcelularni transport glukoze u enterocitima. Ulazak glukoze iz lumena creva odvija se pomou sistema aktivnog transporta, dok je izlazak posredovan transportnim sistemom

Dejstvo insulina. Insulin poveava sadraj glikogena u jetri na taj nain to inhibira fosforilazu (enzim gjjkogenolize), a poveava aktivnost glikogen-sintaze (enzim glikogeneze). U miiima, njegovo dejstvo se ispoljava na slian nain: ako se glukoza koja ue u elije ne potroi za energetske potrebe rada miia, ona se skladiti u obliku glikogena, ali u manjim koliinama nego u jetri.

Poveavajui aktivnost fosfofruktokinaze u elijama miia i drugih perifernih tkiva, insulin ubrzava glikolizu. Na taj nain favorizuje se iskoriavanje glukoze kao izvora energije, to smanjuje potrebu za katabolizmom masti.

Insulin takoe inhibira glukoneogenezu, uglavnom na taj nain to smanjuje koliinu i akti jetrenih enzima koji su sastavni deo ovog metabolikog puta. Pored toga, usled smanjen


putanja aminokiselina iz ekstrahepatinih tkiva, smanjuje se i koliina prekurzora glukoneogeneze u jetri, to takoe doprinosi usporavanju ovog procesa.

Uticaj insulina na metabolizam lipida je sporiji i manje izraen u poreenju sa efektom ovog hormona na metabolizam ugljenih hidrata. Meutim, dugorono, ovaj uticaj je fizioloki vrlo znaajan, to najbolje dokazuju teki poremeaji metabolizma lipida koji se javljaju u dijabetesu. Insulin stimulie sintezu masnih kiselina i skladitenje triglicerida u masnom tkivu i to svoje dejstvo ostvaruje putem nekoliko mehanizama. Pre svega, favorizujui korienje glukoze kao izvora energije u tkivima, on smanjuje potrebu za oksidacijom lipida i na taj nain ih tedi. Ve je pomenuto da insulin poveava ulazak glukoze u hepatocite. Kada se zasiti kapacitet skladitenja glikogena u jetri, dalja glikogeneza se inhibira, a viak glukoze je raspoloiv za sintezu masnih kiselina. Pored toga, kako se katabolizuje velika koliina glukoze, u ciklusu limunske kiseline nastaje viak citrata i izocitrata koji aktiviraju acetil-koenzim A karboksilazu, enzim koji katalizuje prvu reakciju u sintezi masnih kiselina. Masne kiseline se zatim transportuju iz jetre do masnog tkiva. Insulin stimulie sintezu masnih kiselina i u samim adipocitima, to je kvantitativno od manjeg znaaja obzirom na to da u masno tkivo oveka dospe svega jedna desetina od one koliine glukoze, koja ue u elije jetre. Znaajnija posledica olakanog ulaska glukoze u masno tkivo je ta da iz nje nastaje i a-glicerofosfat koji je, pored masnih kiselina, neophodan za sintezu triglicerida (u adipocitima nema enzima koji je potreban da se glicerol prevede u a-glicerofosfat). Insulin takoe inhibira aktivnost hormon-senzitivne lipaze, enzima koji dovodi do hidrolize triglicerida u masnom tkivu, to spreava otputanje masnih kiselina u cirkulaciju.

Insulin utie i na metabolizam proteina, tako da poveava koliinu proteina u tkivima. Ovaj efekat insulina ostvaruje se putem nekoliko mehanizama: ubrzavanjem aktivnog transporta nekih aminokiselina u elije, ubrzanjem translacije direktnim dejstvom hormona na ribozome, ubrzanjem rep-likacije i transkripcije (dugoroan efekat), inhibicijom katabolizma proteina u tkivima, kao i inhibicijom glukoneogeneze u jetri (smanjena potronja glukogenih aminokiselina). Zbog svog uticaja na sintezu proteina, insulin je potreban za normalan rast, na koji deluje sinergistiki sa hormonom rasta.

Mehanizam dejstva. Da bi ispoljio svoje dejstvo na nivou elije, insulin najpre mora da se vee za specifine receptore, koji se nalaze na plazma membrani elija osetljivih na insulin (Slika 2-4). Insulinski receptor je tetramerni protein koji se sastoji od dve a i dve (3-subjedinice. Insulin se vezuje za a-subjedinicu koja je lokalizovana na spoljanjoj strani plazma-membrane. (3-Subjedinica se protee kroz membranu u unutranjost elije i u svom intracelularnom delu sadri domen koji pokazuje aktivnost tirozin-kinaze. Vezivanjem insulina za a-subjedinicu aktivira receptorsku tirozin-kinazu, koja dovodi do autofosforilacije (3-subjedinice receptora, a zatim i aktivacije serin- i treonin-protein-kinaza i sinteze drugih glasnika. To dovodi do promena aktivnosti ranije pomenutih enzima i translokacije GLUT4 na povrinu plazma-membrane.

Najvei broj efekata insulina ostvaruje se posredstvom IRS-1 i IRS-2 (IRS - skraenica engleskog termina Insulin Receptor Substrate). Meutim, brojni i veoma raznoliki metaboliki efekti insulina ne mogu se postii dejstvom samo jednog "drugog glasnika", niti posredstvom samo jednog mehanizma. Glukoregulatomi i antilipolitiki efekti insulina su brzi i ostvaruju se posredstvom serin i treonin-kinaza i c-AMP, uz verovatno uee jo nekih sistema drugih glasnika ( H+, Ca2+, diacilgli-cerol, protein-kinaza C i glikozil-fosfatidilinozitol).

Regulacija sekrecije. Najvaniji faktor koji kontrolie luenje insulina je sama koncentracija glukoze u krvi: poveanje nivoa glukoze stimulie, a snienje inhibira sekreciju ovog hormona. Pored glukoze i neke aminokiseline (naroito arginin i lizin) stimuliu luenje insulina, to je, obzirom na uticaj insulina na metabolizam proteina, znaajno za pravilno korienje aminokiselina. Efekat aminokiselina je slab ako je koncentracija glukoze u krvi normalna, ali je mnogo izraeniji ukoliko istovremeno postoji i hiperglikemija (u tom sluaju sekrecija insulina je dvostruko vea od one koju bi izazvala sama hiperglikemija). Gastrointestinalni hormoni koji se oslobaaju iz gastrointestinalnog trakta posle obroka: gastrin, sekretin, holecistokinin i gastrini inhibitorni peptid (GIP), takoe stimuliu sekreciju insulina, a slino deluju i neki drugi hormoni, kao glukagon, hormon rasta, kortizol i, u manjoj meri, progesteron i estrogeni.

Z. Jeli -Ivanovi : Metabolizam ugljenih hidrata 2-11

Insulin

Ekstracelularni prostor Glukoza

Intracelularni prostor

Regulacija metabolizma Sinteza proteina

Slika 2-4. Mehanizam dejstva insulina na ciljne elije.

IGF I i IGF II IGF I i IGF II (IGF - Insulin-like Growth Factor - faktor rasta slian insulinu) su peptidni hormoni

koji se stvaraju uglavnom u jetri pod uticajem hormona rasta. Ovi hormoni pokazuju metabolike efekte sline insulinu. IGF I je jedan od glavnih regulatora rasta i diferencijacije elije, dok tana fizioloka uloga IGF II jo uvek nije sa sigurnou utvrena. Koncentracija IGF u cirkulaciji je oko hiljadu puta vea od koncentracije insulina, a u krvi se nalaze vezani za specifine proteine koji reguliu njihovu aktivnost. Efekti IGF na ciljna tkiva ostvaruju se posredstvom specifinih receptora ili insulin-skog receptora. IGF I receptor je po svojoj strukturi i biohemijskim osobinama veoma slian insulin-skom. Moe da vezuje i insulin, ali je afinitet receptora prema insulinu mnogo manji nego prema IGF I. Naprotiv, IGF II receptor je potpuno drugaiji: on nema aktivnost tirozin-kinaze, a njegov fizioloki znaaj jo uvek nije poznat.

Znaaj IGF u homeostazi glukoze nije poznat. Davanje IGF izaziva hipoglikemiju, dok nedostatak IGF I ima za posledicu patuljast rast. Neke neoplazme mogu da produkuju IGF u viku (naroito IGF II), a kod takvih pacijenata se esto javlja hipoglikemija.

Antagonisti insulina Glukagon. Glukagon se sintetie u a-elijama Langerhans-ovih ostrvaca, a sastoji se iz jednog

polipeptidnog lanca molekulske mase 3 485, koji sadri 29 ostataka aminokiselina. Pokazuje veoma snaan efekat na povienje koncentracije glukoze u krvi (svega 1 ug glukagona/kg telesne teine moe da povea koncentraciju glukoze za oko 1 mmol/L). Do porasta glukoze u krvi pod uticajem glukagona dolazi usled stimulacije glikogenolize i glukoneogeneze.

Najizraeniji efekat glukagona je ubrzanje glikogenolize u jetri. Pod dejstvom ovog hormona kao i pod dejstvom adrenalina, aktivira se adenilat-ciklaza u membrani hepatocita, koja dovodi do stva-


ranja ciklinog adenozin monofosfata (cAMP) unutar elije. U kaskadnom sistemu aktivacije enzima, posredstvom protein-kinaze i fosforilaza-kinaze, neaktivni oblik fosforilaze, fosforilaza b, transformie se u aktivnu fosforilazu a, koja ubrzava razgradnju glikogena do glukoza-1-fosfata. Posle konverzije glukoza-1-fosfata u glukoza-6-fosfat, pod dejstvom glukoza-6-fosfataze oslobaa se glukoza, koja iz hepatocita difunduje u krv. Glukagon nema nikakvog uticaja na miini glikogen, na ta ukazuje injenica da posle davanja glukagona ne dolazi do porasta koncentracije laktata i piruvata u krvi.

Pod dejstvom glukagona, koncentracija glukoze u krvi moe da se povea i kada se potroi rezerva glikogena u jetri. To je posledica stimulacije glukoneogeneze u jetri, do koje verovatno dolazi usled aktivacije enzimskog sistema koji prevodi piruvat u fosfoenolpiruvat.

Koncentracija glukoze u krvi regulie sekreciju glukagona dejstvom u suprotnom smislu od onog kako deluje na sekreciju insulina. Smanjenje nivoa glukoze u krvi stimulie sekreciju glukagona, koji dovodi do mobilizacije glukoze iz jetre, titei na taj nain organizam od hipoglikemije. Kada koncentracija glukoze poraste, luenje glukagona se inhibira. Aminokiseline takoe pospeuju sekreciju glukagona, ime se spreava pojava hipoglikemije posle obroka koji se sastoji samo od proteina. Naime, ve je pomenuto da neke aminokiseline izazivaju luenje insulina koji sniava nivo glukoze, pa poveana sekrecija glukagona moe da ublai ili poniti ovaj efekat.

Kortizol. Grupa hormona kore nadbubrene lezde (glukokortikoidi) takoe utiu na metabolizam ugljenih hidrata, poveavajui koncentraciju glukoze u krvi. Kortizol je u ovom pogledu najaktivniji meu glukokortikoidima, neto manju aktivnost pokazuje 11-dehidro-17-hidroksikortikosteron (kortizon), a najmanju kortikosteron i 11-dehidrokortikosteron.

Glavni efekat kortizola i srodnih hormona jeste stimulacija glukoneogeneze, koja se ostvaruje putem nekoliko mehanizama. Pre svega, kortizol stimulie biosintezu kljunih enzima koji uestvuju u glukoneogenezi: glukoza-6-fosfataze, fruktoza-1,6-difosfataze, fosfoenolpiruvat-karboksikinaze i piruvat-karboksilaze u hepatocitima. Glukokortikoidi ubrzavaju mobilizaciju proteina, prvenstveno iz miia i njihovu degradaciju do aminokiselina, koje slue kao prekurzori za glukoneogenezu u jetri. Ovi hormoni stimuliu i oslobaanje masnih kiselina iz masnog tkiva, ijom oksidacijom se dobija velika koliina energije. Zbog smanjenih potreba za energijom, usporava se glikoliza u jetri, odnosno, ravnotea izmeu katabolizma i sinteze glukoze pomera se u korist sinteze. Pored toga, usled poveane oksidacije masnih kiselina, stvara se vea koliina acetil koenzima A koji aktivira piruvat karboksilazu i na taj nain ubrzava glukoneogenezu. Glukokortikoidi takoe inhibiraju indukciju gliko-litikih enzima pod dejstvom insulina to je jo jedan nain na koji ovi hormoni pomeraju ravnoteu u korist glukoneogeneze.

Zbog toga to dovode do poveanja koncentracije glukoze u krvi, glukokortikoidi se ponekad nazivaju dijabetogenim hormonima. Kod pacijenata sa Cushing-ovim sindromom, kod kojih je poveano stvaranje ovih hormona usled tumora ili hiperplazije kore nadbubrene lezde, postoji sklonost ka hiperglikemiji. Naprotiv, kod Addison-ove bolesti (insuficijencija kore nadbubrene lezde usled destrukcije ili atrofije), esto se javlja umerena hipoglikemija.

Adrenalin. Adrenalin je hormon sri nadbubrene lezde, ija se osnovna uloga u metabolizmu ugljenih hidrata sastoji u obezbeivanju glukoze za potronju u perifernim tkivima. Ovo dejstvo adrenalin pokazuje pre svega u uslovima izraenije hipoglikemije, kao i fizikog ili emocionalnog stresa, kada se lui u veoj koliini, dok je pod normalnim uslovima njegov uticaj na metabolizam glukoze od manjeg znaaja.

Pre svega, adrenalin stimulie glikogenolizu u jetri i miiima, to dovodi do poveanja koncentracije glukoze (iz jetrenog glikogena) i laktata (iz miia) u plazmi. Adrenalin takoe inhibira glukoneogenezu i sekreciju insulina, a pojaava sekreciju glukagona, ali su ovi efekti manje izraeni u poreenju sa ubrzanjem glikogenolize pod dejstvom ovog hormona. Slino glukagonu, i adrenalin ostvaruje svoje dejstvo posredstvom cAMP kao "drugog glasnika".

Kod pacijenata sa feohromocitomom, tumorom sri nadbubrene lezde koji lui adrenalin i noradrenalin, javlja se umerena hiperglikemija koja perzistira dok se ne istroe rezerve glikogena u jetri.


Hormon rasta. Hormon rasta (somatotropni hormon) je polipeptidni hormon prednjeg renja hipofize. On stimulie glukoneogenezu, ubrzava lipolizu i antagonizuje dejstvo insulina na ulazak glukoze u elije insulin-senzitivnih tkiva.

Ostali hormoni koji utiu na metabolizam glukoze Tiroksin ubrzava glikogenolizu u jetri, to dovodi do poveanja koncentracije glukoze u krvi i

potronje rezervi glikogena. Meutim, tiroksin istovremeno ubrzava metabolizam i cirkulaciju krvi, a time i korienje glukoze, to delimino ponitava njegov hiperglikemijski efekat. Pod dejstvom ovog hormona, takoe se ubrzava pranjenje eluca i apsorpcija heksoza u tankom crevu. Pacijenti sa hiperfunkcijom tiroideje obino imaju blai poremeaj tolerancije glukoze, mada je koncentracija glukoze u krvi natate najee normalna.

Somatostatin je polipeptid koji se najveim delom stvara u 5-elijama pankreasa i hipotalamusu. Ovaj hormon istovremeno smanjuje sekreciju insulina i njegovih antagonista, hormona rasta i gluka-gona, ime modulira dejstvo ovih hormona.

Humani placentarni laktogen (HPL) je polipeptidni hormon sa anti-insulinskom aktivnou. Smatra se daje upravo ovaj hormon odgovoran za pojavu dijabetine ketoacidoza kod nekih trudnica koja nikad ranije nisu imale dijabetes, i kojima posle poroaja nije potrebna terapija insulinom.

Amilin je polipeptidni hormon koji se sastoji od 37 ostataka aminokiselina, a sekretuju ga p-elije pankreasa zajedno sa insulinom. Kod osoba sa insulin-zavisnim diabetes mellitus-om postoji nedostatak amilina. Naprotiv, kod osoba sa rezistencijom na insulin i hipennsulinemijom, koncentracija amilina u plazmi je poveana. Amilin antagonizuje efekat insulina da stimulie sintezu glikogena u skeletnim miiima, verovatno na tak nain to, suprotno insulinu, dovodi do aktivacije glikogen fos-forilaze i inhibicije glikogen sintaze. Ovaj hormon utie i na brzinu pranjenja eluca, tako da se apsorpcija glukoze produava, a skok koncentracije glukoze posle obroka ublaava.

REGULACIJA KONCENTRACIJE GLUKOZE U KRVI

Koncentracija glukoze u krvi i drugim telesnim tenostima odrava se kod zdravih osoba u relativno uskom rasponu vrednosti, usprkos velikih razlika u raspoloivosti egzogene glukoze u periodima gladovanja, odnosno posle uzimanja hrane. Odravanje stalne koncentracije glukoze u krvi od posebnog je znaaja za funkciju modanih elija, zbog toga to njihov metabolizam zavisi najveim delom od glukoze, kojim se snabdevaju direktno iz krvi.

Nivo glukoze u krvi je rezultanta dva suprotna procesa: brzine ulaska glukoze u krv i brzine njenog uklanjanja iz krvi.

Brzina ulaska glukoze u krv zavisi od brzine glikogenolize i glukoneogeneze u jetri, prevoenja drugih ugljenih hidrata u glukozu, kao i brzine apsorpcije glukoze u gastrointestinalnom traktu (Tabela 2-2). Kod zdravog, normalno uhranjenog organizma, najvaniji izvor glukoze u postapsorptiv-nom periodu je jetreni glikogen. Naprotiv, posle obroka, brzina ulaska glukoze u krv uglavnom zavisi od apsorpcije u tankom crevu. Deo apsorbovane glukoze preuzima jetra, dok ostatak ulazi u sistemsku cirkulaciju. Udeo glukoze koja se zadrava u jetri zavisi od trenutnog kapaciteta jetre da sintetie glikogen, kao i od brzine apsorpcije u gastrointestinalnom traktu. Tiroidni hormoni ubrzavaju apsorpciju, to poveava udeo glukoze koji prolazi iz portalnog u sistemski krvotok. Naprotiv, u stanjima sa poveanim motilitetom creva apsorpcija je usporena, zbog brzog prolaska glukoze kroz gornji deo tankog creva, gde se inae maksimalno apsorbuje.


Tabela 2-2. Faktori koji utiu na ravnoteu izmeu brzine ulaska glukoze u krv i izlaska iz krvi

/. Brzina ulaska glukoze u krv a) Brzina glikogenolize u jetri:

T snienje koncentracije glikoze u krvi adrenalin tiroksin miini rad

I porast koncentracije glukoze u krvi insulin

b) Ulazak glukoze u sistemski krvotok posle apsorpcije u tankom crevu:

t visok sadraj glikogena u jetri ubrzana apsorpcija u tankom crevu (hormoni tiroideje)

i nizak sadraj glikogena u jetri spora apsorpcija (povean motilitet creva)

c) Glukoneogeneza: t glukokortikoidi i insulin

d) Sinteza glukoze iz drugih ugljenih hidrata

//. Brzina izlaska glukoze iz krvi: t ubrzano korienje glukoze u tkivima (porast koncentracije

glukoze u krvi; insulin) i usporeno korienje glukoze (snienje koncentracije glukoze u

krvi; glukokortikoidi)

Brzina izlaska glukoze iz krvi direktno zavisi od brzine njenog korienja u tkivima (za oksidaciju, glikogenezu, lipogenezu i dr.), zbog toga to slobodna glukoza ne moe da se skladiti u elijama u znaajnijim koliinama. Pod fiziolokim uslovima, eliminacija glukoze zavisi od vie faktora: porast koncentracije glukoze i insulin stimuliu ovaj proces, dok glukokortikoidi i hormon rasta usporavaju korienje glukoze u tkivima, pa time i izlazak iz krvi.

Osnovni mehanizam regulacije. Procesi glikogenolize u jetri i korienja glukoze u tkivima, osetljivi su na relativno male varijacije koncentracije glukoze u krvi. Kada koncentracija glukoze poraste, ubrzava se giikogenoliza i korienje glukoze, usled ega se nivo glukoze sniava. Snienje koncentracije glukoze u krvi ima suprotan efekat. Ravnotea izmeu stvaranja i korienja glukoze u najveoj meri zavisi od odnosa insulin/glukagon.

Pod fiziolokim uslovima, mnogi faktori neprestano utiu na metabolizam ugljenih hidrata, dovodei do promene koncentracije glukoze u krvi: apsorpcija glukoze u crevu, fizika i mentalna aktivnost, razna emocionalna stanja i dr. Glavni efekat veine takvih faktora jeste porast koncentracije glukoze, koji zatim pokree niz, ranije pomenutih, regulatomih mehanizama:

smanjuje prelazak glukoze iz jetre u krv ubrzava korienje glukoze u tkivima.

f


DIABETES MELLITUS

Klasifikacija Diabetes mellitus (DM) i drugi poremeaji tolerancije glukoze, podeljeni su na nekoliko osnovnih

tipova (Tabela 2-3). Tip I (insulin-zavisni diabetes mellitus). Diabetes mellitus ovog tipa je posledica nedovoljnog

luenja insulina (insulinopenije). U vreme postavljanja dijagnoze, pacijenti obino ve imaju izraene znake bolesti, poveanu koncentraciju glukoze u krvi i druge metabolike poremeaje. Bez terapije insulinom, poremeaj metabolizma se progresivno pogorava i dovodi do smrti. Davanjem insulina moe da se postigne zadovoljavajua kontola koncentracije glukoze u krvi, ali se ipak kod mnogih pacijenata vremenom javljaju hronine komplikacije, kao to su: retinopatija, oboljenja nerava (neu-ropatija), bubrega (nefropatija) i krvnih sudova (angiopatija). Tip I diabetes mellitusa se javlja kod oko 10% svih pacijenata obolelih od dijabetesa. Etiologija tipa I diabetes mellitusa nije sa sigurnou utvrena. Kod veine pacijenata, oboljenje je verovatno prouzrokovano destrukcijom (3-elija Langer-hans-ovih ostrvaca u autoimunoj reakciji na virusnu infekciju. Prema ovoj hipotezi, antitela na proteine virusa ne mogu da razlikuju proteine (3-elija od virusnih proteina, pa dolazi do oteenja ovih elija i pojave diabetesa.

Kod velikog broja dijabetiara tipa I utvreno je prisustvo antitela na (3-elije u toku prve dve godine bolesti.

Tabela 2-3. Klasifikacija DM i drugih poremeaja tolerancije glukoze

Klinike klase Diabetes mellitus

Tip I (insulin-zavisni DM) Tip II (insulin-nezavisni DM) Malnutricijski DM Drugi tipovi DM povezani sa nekim stanjima i sindromima

Poremeaj tolerancije glukoze

Klase statistiki poveanog rizika Raniji poremeaj tolerancije glukoze Potencijalni poremeaj tolerancije glukoze

Tip II (insulin-nezavisni diabetes mellitus). Kod pacijenata sa tipom II dijabetesa, koncentracija insulina u plazmi moe da bude niska (retko), normalna ili poveana. Kod veine pacijenata, nivo insulina je neto vei od normalnog, ali ipak nedovoljan da odri normalnu koncentraciju glukoze u krvi. Prema tome, za razliku od tipa I, veina pacijenata sa tipom II diabetes mellitusa ima relativni nedostatak aktivnosti insulina, odnosno rezistenciju na insulin. Ova rezistencija moe da bude rezultat smanjenog broja funkcionalnih insulinskih receptora, ili poremeaja nekog od procesa koji se normalno odvijaju posle vezivanja insulina za receptore.

Insulin-nez,avisni DM je najei tip dijabetesa, sa zastupljenou od oko 80-90% od ukupnog broja dijabetiara.


DM poze biti posledica odreenih stanja i sindroma, kao to je hronini pankreatitis sa insufici-jencijom endokrine i egzokrine funkcije pankreasa, Cushing-ov sindrom (povien kortizol), ak-romegalija (povien hormon rasta), glukagonomi (tumori Langerhans-ovih ostrvaca pankreasa, koji lue glukagon), feohromocitomi (povieni kateholamini), somatostatinomi (povien somatostatin), primarni aldosteronizam, teka oboljenja jetre, ili nekih lekova i hemikalija, za koje je utvreno da prouzrokuju hiperglikemiju. Nastanku DM moe da doprinese i fizioloko stanje, kao to je trudnoa (gestacioni Diabetes mellitus). Kod obolelih ena postoji visok rizik morbiditeta fetusa. Rana dijagnoza gestacionog dijabetesa je veoma znaajna, jer se pravovremenom terapijom obino moe postii da se trudnoa dovede do kraja bez veih komplikacija. Kod mnogih ena sa gestacionim DM, kasnije u toku ivota se ponovo javlja dijabetes mellitus tipa II (30-60%), dok se kod drugih metabolizam ugljenih hidrata posle poroaja trajno normalizuje.

Poremeaj tolerancije glukoze. U ovu grupu spadaju osobe koje imaju izvestan poremeaj metabolizma glukoze (patoloki rezultati testa optereenja glukozom, v. kasnije u ovom poglavlju), ali ne toliko izraen da bi sa sigurnou mogla da se postavi dijagnoza diabetes mellitusa. Kod ovih osoba postoji povean rizik pojave simptoma pravog dijabetesa, kao i kardiovaskularnih bolesti, dok se mik-rovaskularne komplikacije retko javljaju. Uestalost poremeaja tolerancije glukoze se kree oko 5-11%.

Raniji poremeaj tolerancije glukoze. Kod osoba kod kojih je ranije bio utvren poremeaj koncentracije glukoze, posle ega se stanje normalizovalo, povean je rizik od pojave diabetes mellitusa. U ovu grupu spadaju npr. gojazni pacijenti sa tipom II DM, koji su posle smanjenja telesne teine imali normalne rezultate testa optereenja glukozom, ili ene sa gestacionim dijabetesom, kod kojih se posle poroaja tolerancija glukoze normalizovala.

Potencijalni poremeaj tolerancije glukoze. Ova grupa obuhvata osobe bez ikakvih znakova dijabetesa, ali sa poveanim teorijskim rizikom od pojave DM, kao to su npr. monozigotni blizanac osobe sa tipom II dijabetesa, ili osoba ija su oba roditelja obolela od tipa II DM, zatim gojazne osobe, kao i lanovi nekih etnikih grupa sa visokom uestalou diabetes mellitus-a.

Metabolike posledice nedostatka dejstva insulina

Pankreas Jetra

Masno tkivo

Miii Proteini

Slika 2-5. Metabolike posledice nedostatka dejstva insulina.


Nedostatak dejstva insulina u diabetes mellitusu dovodi do velikih poremeaja metabolizma, ne samo ugljenih hidrata, ve i proteina i masti (Slika 2-5). Ukratko, poremeaj metabolizma ugljenih hidrata ukljuuje spreavanje ulaska glukoze u insulin-zavisne elije, aktivaciju glukoneogeneze i glikogenolize. Usporava se katabolizam hilomikrona i VLDL estica (u nedostatku insulina nema odgovarajue aktivacije lipoproteinske lipaze); poveava se produkcija i sekrecija VLDL-a iz jetre. U nekontrolisanom DM dolazi do masovne lipolize triglicerida u masnom tkivu (nedostatak inhibicije hormon-senzitivne lipaze), to dovodi do stvaranja velike koliine ketonskih tela. Ubrzan je katabolizam proteina, ime se oslobaaju glukogene aminokiseline, koje slue kao supstrat za glukoneo-genezu.

Akutne komplikacije diabetes mellitusa Najvanije akutne komplikacije dijabetesa su: ketoacidoza, hiperosmolama koma i laktatna aci-

doza.

Slobodne masne kiseline

Acetil-KoA /

Acetoacetil-KoA

L T

3-Hidroksi-3-metilglutaril-KoA(HMG-KoA)

Acetoacetat Acetil-KoA Biosinteza holesterola

Aceton P-Hidroksibutirat

Slika 2-6. Stvaranje ketonskih tela. U stanjima u kojima brzina stvaranja acetil-koenzima A vea od brzine razlaganja u ciklusu limunske kiseline (diabetes mellitus, gladovanje), dolazi do nagomilavanja ketonskih tela.

Dijabetina ketoacidoza. Dijabetina ketoacidoza se javlja kod nekontrolisanog diabetes mellitusa tipa I. Kao to se vidi na Slici 2-6, acetil-koenzim A se nalazi na mestu ukrtanja metabolizma glukoze, proteina i masti. On moe da se ukljui u ciklus limunske kiseline, pri emu se oksiduje do ugljen-dioksida i vode. Molekul acetil-koenzima A takoe moe da se kondenzuje sa drugim molekulom acetil-koenzima A, pri emu se stvara acetoacetil-koenzim A. U reakciji sa treim molekulom acetil-koenzima A, nastaje p-hidroksi-p-metilglutaril-koenzim A (HMG-KoA), koji moe da poslui kao prekurzor u biosintezi holesterola, ili moe da se metabolizuje do acetoacetata. Deo stvorenog ace-

2-18 Medicinska biokemija

toacetata redukuje se pod dejstvom enzima p-hidroksibutirat-dehidrogenaze do (3-hidroksibutirata. Mali deo acetoacetata se u alveolama plua spontano dekarboksilie do acetona. Ketonska tela se normalno metabolizuju u elijama mozga, bubrega i skeletnih miia.

Kod zdravih osoba normalno se stvara vrlo mala koliina ketonskih tela. Kod insulin-zavisnog diabetes mellitusa, nedostatak insulina prouzrokuje gladovanje elija kod kojih transport glukoze kroz elijsku membranu ne moe da tee bez prisustva insulina (npr. elije miia i masnog tkiva). Takve elije reaguju na nedostatak insulina mobilizacijom masnih kiselina iz triglicerida, a katabolizam osloboenih masnih kiselina postaje glavni izvor energije. Ubrzani katabolizam masnih kiselina dovodi do stvaranja velike koliine acetil-koenzima A. Znatan deo acetil-koenzima A se ukljuuje u ciklus limun-ske kiseline, kojim se oksiduje uz oslobaanje energije, a viak acetil-koenzima A postaje supstrat za ketogenezu. Poveano stvaranje ketokiselina prouzrokuje snienje pH krvi (acidozu). Znatna koliina ketonskih tela se eliminie putem bubrega (ketonurija), to je praeno gubitkom natrijuma i k'alijuma, kao i retencijom vodonikovih jona. Pored poveanja koncentracije glukoze, snienja pH, ketonemije i ketonurije, ostali karakteristini laboratorijski rezultati ukljuuju: znatno poveanje koncentracije ureje u serumu, poveanje koncentracije kalijumovih jona (u poetku, usled redistribucije izmeu intracelu-larne i ekstracelularne tenosti; kasnije koncentracija opada usled gubitka kalijumovih jona urinom), snienje neorganskog fosfata. Ista metabolika slika se javlja i kod gladovanja, samo u tom sluaju umesto hiperglikemije postoji hipoglikemija.

Hiperosmolarna koma. Hiperosmolarna koma se javlja prvenstveno kao akutna komplikacija in-sulin-nezavisnog diabetes mellitusa. Karakterie se veoma visokim koncentracijama glukoze u krvi (u pravilu iznad 45 mmol/L), visokom osmolalnou seruma (>350 mOsm/kg) i normalnim ili blago snienim pH krvi, gubitkom elektrolita i vode. lako je koliina natrijumovih i kalijumovih jona u organizmu sniena zbog gubitka urinom, koncentracija ovih elektrolita u plazmi moe da bude poveana, normalna ili sniena, u zavisnosti od odnosa izmeu koliine izgubljenih elektrolita i koliine izgubljene ekstracelularne vode. Koncentracija ketonskih tela je normalna, to se objanjava razlii-A tom osetljivou metabolizma glukoze i metabolizma masti na insulin: za inhibiciju lipolize dovoljna je desetina insulina potrebnog da regulie metabolizam glukoze, lako kod dijabetesa tipa II postoji rezistencija na insulin, dejstvo insulina je ipak dovoljno da sprei preteranu mobilizaciju masti.

Laktatna acidoza. Infekcije i oteenja kardiovaskularnog sistema kod dijabetiara dovode do smanjene perfuzije perifernih tkiva arterijskom krvlju, usled ega se usporava oksidacija piruvata aerobnim putevima metabolizma. Isto tako, u nedostatku insulina smanjuje se aktivnost enzimskog kompleksa piruvat-dehidrogenaze, koji katalizuje konverziju piruvata u acetil-koenzim A, odnosno ukljuivanje piruvata u ciklus limunske kiseline. Zbog toga se vea koliina piruvata redukuje do lak-tata pod dejstvom laktat-dehidrogenaze.

Hronine komplikacije Dugotrajni dijabetes dovodi do poremeaja u mikrocirkulaciji i funkciji nerava, koji se kliniki

manifestuju kao nefropatija, retinopatija i neuropatija. Rizik od nastanka takvih komplikacija zavisi od kretanja koncentracije glukoze u krvi: ako je u dugim vremenskim periodima koncentracija glukoze u krvi izrazito poveana, vea je verovatnoa da e se komplikacije ranije pojaviti. Medjutim, takoe je znaajna i genetska predispozicija pacijenata, pa e se zbog toga kod nekih pacijenata sa relativno dobro kontrolisanom koncentracijom glukoze u krvi ipak pojaviti komplikacije, dok e drugi pacijenti dobro podnositi hiperglikemiju koja traje i vie dekada.

Retinopatija. Retinopatija moe da bude posledica proliferacije malih krvnih sudova u retini. Isto tako, kod dijabetiara esto dolazi do formiranja zamuenja u onom soivu (katarakte).

Neuropatija. Neuropatija je najea komplikacija dijabetesa, koja se manifestuje razliitim znacima kao to su: bol, umrtvljenost, oseaj arenja u ekstremitetima, vrtoglavica i dvostruko vienje. Ovi simptomi su prouzrokovani smanjenom brzinom provoenja nervnih impulsa kod obolelih, to je posledica degenerativnih promena na aksonima i demijelinizacije.

Angiopatija. Angiopatija u diabetes mellitusu je posledica oteenja bazalne membrane krvnih sudova. Angiopatija poveava rizik od pojave koronarnih bolesti i modanog insulta, prouzrokuje reti-nopatiju i nefropatiju.


Nefropatija. Nefropatija je teka komplikacija i est uzrok smrtnosti meu dijabetiarima. Usled zadebljanja bazalne membrane glomerula, kao i oteenja kapilara, progresivno se razvija insufici-jencija bubrega. Jedan od prvih znakova ovog oboljenja je proteinurija, do koje dolazi usled poveanja propustljivosti glomerula. Poetna oteenja glomerula, u preklinikoj, reverzibilnoj fazi, mogu da se otkriju utvrivanjem pojave mikroalbuminurije (malog poveanja ekskrecije albumina urinom, kod kojeg je reakcija koja se u laboratorijama obino koristi za dokazivanje proteina u urinu jo uvek negativna). Uspostavljanjem bolje metabolike kontrole u ovoj fazi stanje moe da se popravi. Meutim, kada se pojavi makroalbuminurija (pozitivna reakcija za dokazivanje proteina u urinu), nefropatija je ve ireverzibilna, i stanje pacijenta se postepeno pogorava.

Infekcije. Postoji velika sklonost dijabetiara prema infekciji, pojavi ulceracija i gangrene, naroito na ekstremitetima.

Hiperlipoproteinemije i ateroskleroza. Kod pacijenata sa diabetes mellitusom javljaju se razliiti tipovi hiperlipoproteinemija, koje mogu da budu prouzrokovane bilo poveanim stvaranjem VLDL, LDL ili HDL, bilo smanjenom eliminacijom hilomikrona, LDL ili HDL. Koncentracije triglicerida i holes-terola su esto poveane kod oba tipa dijabetesa. Kod insulin-zavisnog dijabetesa, usled nedostatka insulina, sniena je aktivnost lipoproteinske lipaze, pa glavni uzrok poveanja nivoa triglicerida kod ovih pacijenata lei u neadekvatnoj eliminaciji iz plazme. To je i uzrok jake hilomikronemije koja se via u dijabetinoj ketoacidozi. Terapija insulinom normalizuje katabolizam hilomikrona i inhibira mobilizaciju masnih kiselina. Kod pacijenata sa diabetes mellitusom tipa II, esto su poveane koncentracije triglicerida i holesterola, kao posledica poveane sinteze u jetri. Viak triglicerida se sekretuje u plazmu u formi VLDL. Meutim, ako je viak toliki da se zasiti kapacitet jetre da sekretuje VLDL, dolazi do akumulacije triglicerida u hepatocitima. lako je poveanje nivoa triglicerida obino povezano sa poveanjem VLDL, esto dolazi i do poveanja nivoa drugih klasa lipoproteina (LDL). Smanjenjem unosa ugljenih hidrata, kod pacijenata sa insulin-nezavisnim diabetes mellitusom, sniava se nivo triglicerida i VLDL. Nivo ukupnog holesterola i LDL moe da se popravi ograniavanjem unosa holesterola i zasienih masnih kiselina. Zbog aterogenih osobina VLDL i LDL, poveava se rizik pojave ateroskleroze kod dijabetiara, lako je kod nekih pacijenata povean nivo ukupnog HDL, frakcija nascentnog HDL koja titi od ateroskleroze obino je sniena, to jo vie doprinosi poveanju rizika od nastanka ateroskleroze i pojave koronarnih bolesti. Lipidni status kod dijabetiara zavisi i od mnogih drugih faktora, kao to su: gojaznost, rezistencija na insulin, ishrana, fizika aktivnost, ili postojanje naslednih hiperlipoproteinemija kcd ovih pacijenata. Hiperlipoproteinemije nisu jedini uzrok ateroskleroze u dijabetiara, ve kod njih moe da doe i do sinteze masti in situ, u arterijskom zidu, naroito kod pacijenata sa dijabetesom tipa II, nezavisno od toga da li je koncentracija masti u plazmi normalna ili ne.

Biohemijski osnov hroninih komplikacija dijabetesa Neenzimska glikozilacija proteina. Proteini eritrocita, plazme, glomerula, nervnih elija i drugih

tkiva podleu procesu neenzimske glikozilacije. Brzina cvog procesa proporcionalna je koncentraciji glukoze u ekstracelularnoj tenosti. Karbonilna grupa glukoze (ali i drugih eera: manoze, galak-toze, ksiloze, riboze, fruktoze, ili intermedijera njihovog metabolizma), reaguje sa slobodnim amino-grupama proteina (N-terminalna amino-grupa ili s-amino grupa ostataka lizina). U ranoj fazi glikozi-laciije, najpre nastaje intermedijer tipa Schiff-ove baze, aldimin (Slika 2-7). Amadori-jevim premeta-njem, aldimin ireverzibilno prelazi u stabilni ketoamin. Aldimin je labilna forma glikoziliranog proteina: on se brzo stvara, ali lako hidrolizuje pri emu se oslobaa amino-grupa proteina i karbonilna grupa eera. Naprotiv, reakcija u kojoj se stvara ketoamin je ireverzibilna. Kako proces dalje odmie, ketoamin se razlae dajui razne proizvode koji sadre karbonilnu grupu. Ovi reaktivni proizvodi dalje reaguju sa slobodnim amino grupama i drugim bonim grupama ostataka aminokiselina u proteinskim molekulima. Pri tome nastaje kompleksna smesa proizvoda ove adicije, ukljuujui i agregate koji se sastoje iz dva ili vie molekula proteina meusobno povezanih ukrtenim vezama (krajnji proizvodi poodmakle faze glikozilacije).


Ostatak lizina (npr. ApoB LDL-a)

- C O N H -

NH-,

CHO H - C - O H

H O - C - H H - i - O H H - C - O H

CH,OH

- C O N H -(CH2)4 N II CH I

H - C - O H H O - C - H

H - C - O H I

H - C - O H

CH2OH

Aldimin

Amadorijevo premetanje

- C O N H -(CH2)4 N-H 1 H-C-H

C = 0 H O - C - H

H-


se u dva navrata dobiju nekonzistentni rezultati, potrebno je da se uradi test optereenja glukozom. Test optereenja glukozom se izvodi ujutro, posle 10-16 sati gladovanja u toku noi (dozvoljeno je uzimanje vode). Kod pacijenata koji su na dijeti sa niskim unosom ugljenih hidrata (manje od 125 g/dan), ovaj unos treba neto poveati najmanje tri dana pre testa. Za vreme testa, pacijent treba da miruje i da ne pui. Najpre se uzme uzorak krvi za odreivanje glukoze natate, a zatim se oralno da 75 g glukoze rastvorene u 250-300 mL vode (deci se daje 1,75 g glukoze/kg telesne mase, a najvie 75 g). Zatim se uzima krv svakih 30 minuta u toku 2 sata od unoenja glukoze i u svakom uzorku se odredi koncentracija glukoze. Slika 2-8 prikazuje tipine krive kretanja koncentracije glukoze kod zdravih osoba i dijabetiara.

30 60 90

Vreme (min) 120

---A

-

- Zdravi Zdravi Zdravi

-DM

(srednja (min) (max)

vrednost)

Slika 2-8. Kretanje koncentracije glukoze u toku OGTT kod zdravih osoba i dijabetiara.

Kod zdravih osoba, dobija se koncentracija glukoze ispod 6 mmol/L pre davanja glukoze i manje od 7,8 mmol/L 2 h posle davanja glukoze. Koncentracija glukoze u plazmi u uzorku uzetom posle 2 sata vea od 11,0 mmol/L potvruje dijagnozu diabetes mellitus-a. Vrednosti glukoze u plazmi izmeu 7,8 i 11,0 mmol/L u uzorku uzetom posle 2 sata, ukazuje na poremeaj tolerancije glukoze.

Kada se jednom postavi dijagnoza dijabetesa, dalje izvoenje GTT nije od koristi za praenje toka bolesti. Meutim, kod pacijenata sa promenjenom tolerancijom glukoze postoji povean rizik pojave dijabetesa, pa test treba ponavljati u intervalima od 1-2 godine.

Intravenski test optereenja glukozom. Kod pacijenata sa nekim oboljenjima gastrointestinal-nog trakta ne moe da se radi oralni test optereenja glukozom, jer bi poremeaj apsorpcije glukoze uticao na rezultate testa. Zbog toga se u tim sluajevima primenjuje test optereenja glukozom da-tom intravenskim putem.

Test optereenja insulinom. Ovim testom se ispituje osetljivost organizma na insulin, kao i sposobnost organizma da reaguje na hipoglikemiju izazvanu davanjem insulina. Kod zdravih osoba, koncentracija glukoze u krvi pola sata posle davanja insulina pada otprilike na polovinu vrednosti pre poetka testa.


Test optereenja tolbutamidom. Zahvaljujui osobini tolbutamida da stimulie sekreciju insulina, ovaj test moe da se primenjuje u dijagnostici diabetes mellitus-a, kao i hipoglikemije koja se javlja kao posledica insulinoma. Kod zdravih osoba, koncentracija glukoze 20 minuta posle intraven-skog davanja tolbutamida obino je nia od 75% vrednosti pre poetka testa. Kod dijabetiara se ne postie toliko snienje nivoa glukoze. Naprotim, kod insulinoma (tumori koji sekretuju insulin), pod dejstvom tolbutamida lui se velika koliina insulina, pa je pad koncentracije glukoze znatno izraeniji.

Test optereenja adrenalinom. Porast koncentracije glukoze u krvi posle davanja adrenalina slui kao pokazatelj koliine i raspoloivosti glikogena u jetri.

HIPOGLIKEMIJA

Interpretacija niske vrednosti koncentracije glukoze u krvi nije mogua bez poznavanja klinikih uslova pod kojima je takva vrednost dobijena, to se pre svega odnosi na starost osobe kao i na okolnosti kod uzimanja krvi (da li je krv uzeta posle obroka ili u postapsorptivnom periodu).

Hipoglikemija kod novoroenadi i dece. Opte je prihvaeno da se koncentracije glukoze nie od 1,67 mmol/L kod donesene novoroenadi, odnosno


Pentozurija Pentozurija moe da se javi kao alimentarna pentozurija, kod zdravih osoba posle unoenja

veih koliina voa bogatog pentozama, pri emu se urinom ekskretuje L-arabinoza. Esencijalna pentozurija je bezopasan nasledni poremeaj, bez poremeaja metabolizma drugih ugljenih hidrata. U urinu se javlja L-ksiluloza, i to nezavisno od koliine unetih pentoza.

Laktozurija Javlja se kod mnogih zdravih ena u periodu laktacije, kao i kod 80% trudnica i to preteno u

kasnijim mesecima trudnoe.

Galaktozurija Alimentarna galaktozurija. Javlja se posle uzimanja veih koliina galaktoze kod pacijenata sa

oteenom funkcijom jetre. Galaktozemija. Ozbiljan uroeni poremeaj u konverziji galaktoze u glukozu, koji kod obolele

dece dovodi do malnutricije, hepatomegalije, ciroze, katarakte, a esto i mentalne retardacije. Galaktozurija se javlja posle unoenja mleka i mlenih proizvoda. Ako se dijagnoza postavi na vreme, iz-begavanjem uzimanja mleka nestaju navedeni simptomi. Uzrok poremeaja je nedostatak enzima galaktoza-1-fosfat-uridiltransferaze, koji uestvuje u pretvaranju galaktoze u glukozu. Galaktoza i galaktoza-1-fosfat se nagomilavaju u tkivima i telesnim tenostima, to dovodi do karakteristinih morfolokih pramena. Dolazi do oteenja tubula sa proteinurijom i aminoacidurijom.

Neto laki oblik galaktozemije prouzrokovan je nedostatkom galaktokinaze u elijama.

Maltozurija Pojava maltoze u urinu je retka i nije praena nikakvim klinikim simptomima.

LAKTAT I PIRUVAT^

Laktat u krvi potie najveim delom iz miinog tkiva i eritrocita, a metabolizuje se u jetri. Za vreme fizikog napora, nivo laktata moe da se povea i za vie od deset puta. Kako u ovom sluaju paralelno raste i koncentracija piruvata, odnos laktat/piruvat ostaje normalan.

Kod raznih stanja praenih nedostatkom kiseonika u tkivima, usporena je aerobna oksidacija piruvata. Umesto da se oksiduje do ugljen-dioksida i vode putem ciklusa limunske kiseline, piruvat se redukuje do laktata, ija koncentracija u krvi zbog toga raste. Povean nivo laktata u krvi esto se javlja u oku, sranoj dekompenzaciji, hematolokim oboljenjima, insuficijenciji plua. Izraena mleno-kiselinska acidoza sa ekstremno visokim vrednostima laktata (i 25 puta veim od normalnih) i poveanim odnosom laktat/piruvat, javlja se u ireverzibilnom stadijumu oka, dijabetinoj komi bez ketoze, kao i u terminalnom stadijumu raznih oboljenja. Kako se laktat normalno metabolizuje u jetri, njegova koncentracija u krvi moe da se povea i u sluaju smanjene perfuzije jetre.

Nivo laktata u cerebrospinalnoj tenosti normalne prati njegov nivo u krvi, a moe da se menja nezavisno od koncentracije u krvi kod nekih oboljenja centralnog nervnog sistema, kao to su: intrak-ranijalno krvarenje, bakterijski meningitis, cerebrovaskulami insulti, epilepsija i dr.

GLIKOGENOZE

Glikogenoze su grupa uroenih poremeaja kod kojih dolazi do akumulacije glikogena ili srodnih jedinjenja u raznim organima: jetri, bubrezima, srcu, miiima. Ova oboljenja su prouzrokovana defi-


cijencijom nekog od enzima koji uestvuje u sintezi ili razlaganju glikogena. U zavisnosti od vrste materijala koji se nagomilava, mesta akumulacije i enzima ijim su deficitom prouzrokovane, gliko-genoze se dele na sedam glavnih tipova (Tabela 2-7).

Tip I (von Gierke-ova bolest). Glikogen se nagomilava u jetri i bubrezima. Usled deficita glu-koza-6-fosfataze, razlaganjem glikogena u jetri ne moe da se dobije slobodna glukoza. Koncentracija glukoza-6-fosfata u hepatocitima je visoka, to stimulie glikogenezu. Kako vrlo malo glukoze iz jetre dospeva u krv, kod dece sa ovom boleu javlja se hipoglikemija. Kao izvor energije koriste se uglavnom masti, to izaziva lipemiju, acidemiju i ketozu, kao i poveanje koncentracije holesterola u tolikoj meri da se javljaju ksantomi. Dolazi do masne infiltracije jetre. Hipoglikemija inhibira sekre-ciju insulina, to dovodi do usporene sinteze proteina, pa dolazi do zastoja u rastu. Hipoglikemija stimulie sekreciju adrenalina, koji ubrzava glikogenolizu u miiima. Proizvod glikogenolize u miiima je mlena kiselina, koja izlazi iz miinih elija pa njena koncentracija u krvi raste. Postoji kompeticija mlene i mokrane kiseline za ekskreciju putem bubrega, pa je ekskrecija mokrane kiseline usporena, to dovodi do porasta koncentracije u krvi. Veina obolele dece umire, neki preivljavaju do adolescencije, kada, iz neutvrenih razloga, moe da doe do velikog poboljanja.

Tip II (Pompe-ova bolest). Ovaj tip glikogenoze je posledica deficijencije lizozomalnog enzima kisele maltaze (a-1,4-glukoziaze). Glikogen se nagomilava u skoro svim tkivima. Srce je znatno uveano, a slabost miia veoma izraena. U veini sluajeva, bolest se zavrava fatalno do devetog meseca ivota.

Tip III (granina dekstrinoza). Uzrok je deficijencija "enzima razgranjavanja" (koji hidrolizuje a-1,6-glukozidne veze, tj. mesta ravanja u molekulu glikogena). Dejstvom fosforilaze glikogen se katabolizuje do graninog dekstrina, koji dalje ne moe da se razlae, pa se nagomilava u jetri i miiima. Klinike manifestacije su sline tipu I, ali blae.

Tip IV (amilopektinoza). Nedostaje "enzim grananja" koji u procesu glikogeneze katalizuje stvaranje ravi, tj. formiranje oc-1,6-glukozidnih veza. Nagomilava se proizvod sa malo ravi i dugakim spoljnim lancima - amilopektin, i to najvie u jetri. Dolazi do hepatomegalije i ciroze, kao i umerene hipoglikemije. Bolest ima fatalan ishod najkasnije do etvrte godine ivota.

Tip V (McArdle-ova bolest). Postoji deficijencija fosforilaze u miiima. Javljaju se bolovi posle umerenog fizikog napora, koji prestaju u toku mirovanja, kada miii koriste uglavnom masti kao izvor energije.

Tip VI (Hers-ova bolest). Ovo je slabo definisana grupa oboljenja. Sadraj glikogena u jetri je obino povean, a u nekim sluajevima je utvreno da je uzrok deficijencija fosforilaze u hepatocitima. Klinika slika podsea na blagi oblik glikogenoze tipa I.

Tabela 2-7. Klasifikacija glikogenoza

Tip

I

II

III

IV

V

VI

VII

Naziv

von Gierke-ova bolest Pompe-ova bolest granina dekstrinoza amilopektinoza McArdle-ova bolest Hers-ova bolest

-

Nagomilava se:

glikogen

glikogen

granini dekstrin amilopektin

glikogen

glikogen

glikogen (umereno)

Tkivo

jetra, bubrezi sva tkiva (srce, miii) jetra, miii

jetra

miii

jetra

miii

Enzimski defekt

glukoza 6-fosfataza

lizozomalna kisela maltaza (a-1,4-glukozidaza) "enzim razgranjavanja"

"enzim grananja" glikogen fosforilaza (miii) glikogen fosforilaza (jetra)

fosfofruktokinaza

Uestalost

26%

17%

22%

retka

retka

31 %

retka


Tip VII. Postoji umerena akumulacija glikogena u miiima. Deficijentan enzim je fosfofrukto-kinaza, pa se nagomilavaju glukoza-6-fosfat i fruktoza-6-fosfat, a koncentracija fruktoza-1,6-difosfata je sniena. Simptomi su slini glikogenozi tipa V.

c

Poglavlje 3. Proteini

Proteini su klasa biomolekula velike molekulske mase, koja se sastoji od aminokiselina meusobno povezanih u linearni lanac peptidnim vezama. Svaka vrsta ivih organizama sadri veliki broj proteina specifinih za pojedine organe ili tkiva, kao i za pojedine organizme u celini. Za razliku od polisaharida i sloenih lipida, proteini su informacioni makromolekuli: sekvenca aminokiselina u njihovoj strukturi genetski je odreena sekvencom nukleotida u strukturi DNK.

Svi proteini u sadre ugljenik, vodonik, kiseonik, azot i sumpor, a pojedini mogu da sadre i fosfor, jod, gvoe, bakar, cink ili druge elemente. Prisustvo azota u strukturi svih proteina je karakteristika po kojoj se oni bitno razlikuju od drugih klasa biomolekula, kao to su ugljeni hidrati i lipidi. Prosean sadraj azota u suvoj teini proteina je priblino 16%.

VARENJE I APSORPCIJA PROTEINA

Egzogeni proteini uneti hranom hidrolizuju se u elucu i tankom crevu pod dejstvom peptidaza. Peptidaze koje uestvuju u varenju proteina mogu da se podele u dve glavne grupe, zavisno od lokalizacije peptidne veze koju hidrolizuju:

Endopeptidaze - hidrolizuju peptidnu vezu u unutranjosti popipeptidnog lanca, Egzopeptidaze - deluju na krajevima polipeptidnog niza, a dele se na: Karboksipeptidaze (odcepljuju C-terminalnu aminokiselinu) i Aminopeptidaze (odcepljuju N-terminalnu aminokiselinu) Peptidaze se lue u obliku neaktivnih proenzima, koji se u gastrointestinalnom traktu aktiviraju

parcijalnom hidrolizom, tj. odvajanjem peptida odreene duine iz molekula proenzima. Varenje u elucu odvija se pod dejstvom pepsina, familije enzima koje spadaju u grupu karboksil-

proteaza (za njihovo dejstvo je neophodno prisustvo karboksilne grupe u aktivnom centru). Najvaniji enzim ove grupe je pepsin A, koji se lui u formi neaktivnog proenzima, pepsinogena A. Aktivira se najpre procesom autoaktivacije (pod dejstvom samih molekula pepsinogena u kiseloj sredini, pH < 5), a potom autokatalizom (pod dejstvom molekula aktivnog pepsina). Endopeptidaze pokazuju


odreenu grupnu specifinost prema mestu dejstva - tako pepsin hidrolizuje peptidne veze koje grade aromatine aminokiseline (pre svega fenilalanin i tirozin) sa drugim aminokiselinama.

U egzokrinim elijama pankreasa stvaraju se endopeptidaze: tripsin, himotripsin i elastaza. Sva tri enzima spadaju u serin-proteaze, jer je za njihovo dejstvo bitno prisustvo serina u aktivnom centru. Sva tri se lue u obliku proenzima (tripsinogen, himotripsinogen i proelastaza). Tripsinogen se konvertuje u aktivan tripsin pod dejstvom enteropeptidaze, enzima koje lue epitelne elije creva pod dejstvom gastrointestinalnom hormona holecistokinina. Pored toga, tripsin deluje autokatalitiki na tripsinogen, i katalitiki na himotripsinogen i proelastazu, koje konvertuje u odgovarajue aktivne enzime. Tripsin hidrolizuje peptidnu vezu koju grade bazne aminokiseline (arginin i lizin) sa drugim aminokiselinama; himotripsin na vezu aromatinih aminokiselina (tirozin, triptofan, fenilalanin), metionina i leucina, a elastaza deluje na mestima gde se u polipeptidnom lancu nalaze ostaci alanina, glicina i serina. ,

Pored navedenih endopeptidaza, pankreas lui i dve karboksipeptidaze: karboksipeptidazu A i B. Oba enzima spadaju u cink-peptidaze, poto je za njihovo enzimsko dejstvo potreban cink u aktivnom centru. Lue se u obliku prokarboksipeptidaza, a aktivacija tee pod dejstvom tripsina, koji ima centralno mesto u procesu aktivacije pankreasnih enzima (Slika 3-1) Karboksipeptidaza A odvaja C-terminalne ostatke valina, leucina, izoleucina i alanina, a karboksipeptidaza B deluje na C-terminalne ostatke arginina ili lizina.

Polipeptidi Oligopeptidi Aminokiseline

H * * ! * ^ ' kretj?.

Pankreasne egzokrine elije

Tripsinogen

Enteropeptidaza

Intestinalne endokrine elije

i Holecistokinin *

Intestinalne epitelne elije

* Tripsin

Himotripsinogen Proelastaza Prokarboksipeptidaza

Himotripsin - Elastaza

Karboksipeptidaza

Slika 3-1. Aktivacija pankreasnih peptidaza koje uestvuju u varenju proteina centralno mesto tripsina u procesu aktivacije

Varenje proteina se nastavlja u tankom crevu, gde na proizvode delimine hidrolize pod dejstvom do sada pomenutih enzima, oligopeptide, deluju membranski enzimi mikrovila enterocita (endopeptidaze, dipeptidaze i aminopeptidaze razliitih specifinosti). Udruenim dejstvom svih ovih enzima, nastaju krajnji produkti varenja proteina, aminokiseline i dipeptidi. Ceo opisani proces varenja proteina pojednostavljeno je prikazan na slici 3-2.

Z. Jeli-lvanovi: Proteini 3-3

Aminokiseline (40%)

Polipeptidi

Oligopeptidi (60%)

pepsin tripsin himotripsin elastaza karboksipeptidaza A i B

eludani i pankreasni enzimi

Aminokiseline

Dipeptidi Tripeptidi

endopeptidaza aminopeptidaza dipeptidaza

enzimi mikrovila tankog creva

Slika 3-2. Varenje proteina: rezime

Aminokiseline i dipeptidi se apsorbuju iz lumena tankog creva pomou specifinih transportnih sistema (slika 3-3). Postoji vie transportnih sistema za aminokiseline

Documents

medicinska biohemija udzbenik