Medizinalchemie TU Darmstadt1 Erläutern Sie eine schematische Medikamentenentwicklung und den typischen Zeitbedarf

Medizinalchemie TU Darmstadt 1

Erläutern Sie eine schematische Medikamentenentwicklung und

den typischen Zeitbedarf


Erläutern Sie Struktur, Synthese und Wirkung von Glivec

Welche Bedeutung hat das Piperazin


Was bedeutet Phase I-III?

Vorgeschriebene Entwicklungsphasen in der

Onkologie?


Was ist isosterer Austausch?

Geben Sie Beispiele für Peptide an


Was ist ein Peptidmimetikum?

Geben Sie Bespiele für Gerüst- und Rückgratmimetika


Was ist Thalidomid

Wie wirkt es, wofür wird es eingesetzt?


Welche Biopolymere kennen Sie?

Wie sehen die Untereinheiten (Monomere) aus?


Was ist des Renin-Angiotensin System?


Erläutern Sie die Begriffe: Agonist/Antagonist,

kompetitiv/nichtkompetitiv


Was ist ein ACE Hemmer?

Wie funktioniert er?


Was ist ein Übergangszustandsmimetikum?

Geben Sie Beispiele an


Welche Strukurelemente von Peptiden/Proteinen kennen Sie?

Wie werden Sie klassifiziert?


Was ist ein Ramachandran Plot?


Erläutern Sie die Begriffe LC50/LD50 und EC50 ED50

Gibt es Unterschiede trotz gleicher LC50?


Welche metabolischen Mechanismen kennen Sie?

Welche Phasen gibt es?


BBB: blood brain barrier

Was ist die Bluthirnschranke


Welche Assay Klassifizierungen kennen Sie?

HTS high throughput

MTS medium throughput

LTS low throughput


Funktion, Vor- und Nachteile eines Scintillation Proximity

Assays

Welche Isotope sind geeignet?


Was ist FLIPR?

Fluorescence imaging plate reader

Wie funktioniert es?


Was ist FRET?

Was ist der Förster Radius?


Welche Protein/Peptidanalytischen

Verfahren kennen Sie?


Welche fluoreszenzbasierten Assay-Verfahren kennen Sie?


Welche nichtfluoreszenzbasierten

Assay-Verfahren kennen Sie?


Was ist Leitersequenzierung?


Wie identifizieren und isolieren sie ein Protein > 10 kD in

grösserer Menge?


Erläutern Sie die Fluoreszenzpolarisation


Erläutern Sie ELISA


Erläutern Sie das Sunesis Disulfid Assay


Homöopathie

Erläutern und beurteilen Sie das Konzept der Homöopathie


Was bedeutet Signifikanz?


Was ist ein GPCR?

Geben Sie ein Beispiel an


Wie sehen sie (chemisch)?


Was verstehen Sie unter Homologie Modelling

Wie gehen Sie vor


Was ist ein orphan receptor?


Hit oder Lead?

Definitionen und Eigenschaften: Hit und Leitstruktur


Was besagt Lipinski’s rule of five?

Advanced Drug Delivery Reviews (1997)


Welche alternativen Deskriptoren zur Lipinsky‘s rule of 5

kennen Sie?


Erläutern Sie den Begriff Polar Surface Area


Erläutern Sie die Struktur und das Wirkprinzip von Viagra

Sildenafil citrate

Im 3. Anlauf zur Lifestyle drug

Welche Bedeutung hat das Piperazin?


Geben Sie 10 Beispiele an für Substrukturen mit hohem Potential für Toxizität und metabolische Instabilität

Diskutieren Sie die Wirkmechanismen


Welche Analgetika kennen Sie?


Geben Sie Struktur-Beispiele for COX1/COX2 Hemmer

Wieso wirkt Aspirin irreversibel?


Geben Sie detaillierte Beispiele an für SPOS und SPPS


Erläutern Sie den Begriff PNA und die Verwendung von PNAs


Skizzieren Sie die Nomenklatur der Proteasen


Erläutern Sie den Begriff Positional Scanning

Geben Sie ein Beispiel an


Welche Proteasen kennen Sie?

Worin unterscheiden sie sich?

Wie kann man sie charakterisieren/selektiv inhibieren?


Screening Konzepte?

• Bibliotheken

• In silico screen

• Fokussierte Bibliotheken

• Kombinatorische Chemie

• One well - one compound!

• Dynamische Bibliotheken


Erläutern Sie den Begriff NMR Reporter Screening


Erläutern Sie den Begriff Dynamische Bibliothek


Was sind spin label?

Geben Sie Beispiele an


Erläutern Sie MALDI imaging


Ihr Pharma Budget: 5 Millionen €

• Was würden Sie damit tun? Und warum?

• Projektdauer 2 Jahre• Ziel: > 2 leads• Kosten Chemielabor: 3 FTE 350.000 €• Kosten Combichem: 3 FTE >500.000 €• Kosten Biologielabor: 3 FTE >500.000 €

• Präsentation des Arbeitsplanes


Welche multi-Komponenten- Reaktionen kennen Sie


Wie verläuft die stereoselektive Hydrierung von diesem Alken?

H2/Pd-C


Hydrierung

• Welche Hydrierungen von Alkenen kennen Sie?

• Wie werden ungesättigte Fette gehärtet?

• Wie werden Lebensmittelfette charakterisiert?

• Welche Verunreinigungen sind deshalb in Margarine prinzipiell möglich?


Hydrierung

• Wie überführen Sie ein terminales Alken in einen

sekundären Alkohol?

primären Alkohol?

• Wie reduzieren Sie ein internes Alkin selektiv zum cis-Alken?


Welche Produkte und Produktverteilungen erwarten Sie bei dieser Reaktion?

Berücksichtigen Sie eine 3D Analyse.

Wie verläuft die Epoxidation (detailliert)?

CO3H


Baeyer-Villiger OxidationO

O

O

OO

OO OO

O

OO

O HO O

Wanderungstendenz R3C > R2CH > Ar > RCH2 > CH3

Welche Hauptprodukte werden durch dieUmsetzung mit meta-Chlorperbenzoesäure

erhalten?


Beckmann Umlagerung

O

H2NOH H+

HNO

N

N

HO

OH

NO

H+

H

H

?Welche Produkte werden durch die Beckmann Umlagerung erhalten?

Geben Sie die eindeutige Stereochemie des

intermediären Hydroxylimins an und kommentieren Sie die

Umlagerungsgeschwindigkeiten


Umwandlung cis->trans

• Geben Sie einen Synthesevorschlag für die Umwandlung von cis-Cycloocten zu trans-Cycloocten an!

?


Carbonyl SwitchO

O

OH-

O

HO

O

O

O

HO

O

OH

Reaktionsmechanismus?

Cis-Jasmon


Elektrophile Aromatische Substitution

N

Br

N

Br2

H2SO4

SO3

N

NO2

N

HNO3

KNO3

H2SO4

300°C

300°C

Warum meta?

N

E

N

E

N

E


Mildere Esterpyrolyse: Čugaev

Nur der synfaciale Wasserstoff wird eliminiert

O

H

120-200°C

S

S

COS

O

H

S

SMeSH

OH

H

NaHCS2 MeI


Retro-Cope = House-Reaktion

N

H

O

N

H

O

N

H

O

in Chloroform

House ReaktionCope Eliminierung

in ToluolUnter Druck

Variierender Henkel


Schotten-Baumann Reaktion

R NH

ONaOH

H2O

R NH2

R Cl

O

+ NaClR

Die meist unterschätzte ReaktionAmin wird in wässriger Natronlauge vorgelegt – suspendiert=> 2 phasiges System (ev. + organisches LM: DCM)Reaktion erfolgt in der organischen PhaseNeutralisation erfolgt in der wässrigen PhaseDie Base OH- ist in der organischen Phase wenig löslich,deshalb wenig Keten-vermittelte Nebenreaktionen


Reduktive Aminierung

R NH2

R'

O

+NaBH3CN

NaOAc/HOAc 1:1MeOH rt

R

HN

R N

R' H+

R N

R'

H

NaBH3CN

R'

Natriumcyanoborhydridist selektiver als NaBH4

Reaktivität:Iminium>Aldehyde>Ketone>Imine

Auch 3° Amine sind zugänglich

Mechanismus?


Leuckart-Wallach Reaktion

R NH2

O

Formaldehyd HCO2H

RN

R N R N

H

- CO2

H

O

OHH

O

-O

R N

H

-H2O

Permethylierung1° Amine -> Dimethylierung2° Amine -> Monomethylierung

Ammoniak, 1° und 2° AmineFormaldehyd, Benzaldehyde, hochsiedende Ketone


Buchwald-Aminierung

R NH2

RN

HPd(OAc)2Cs2CO3BINAP

Toluol

Br

+

Pd(0)

Pd

L

L Br R NH2 Cs2CO3Pd NL

L RPd

L

L NH

R

HH

-Br- -H+

- PdL2Oxidative Addition

Ligandenaustausch

Reduktive Eliminierung

BINAP: 2,2'-Bis-diphenylphosphanyl-[1,1']binaphthalenyl Hinderung der Biphenylrotation für zu stabilen Rotameren => Enantiomere Rotamere = Atropisomerie

PPh2

PPh2

PPh2

PPh2


Synthesevorschläge für

O

O O

O O

O O

EtO

O

OEt

OO O


Eliminierung

• Sie sollen unbedingt diese Eliminierung durchführen (und sie wissen bereits, dass dies Schwierigkeiten machen wird), machen Sie dennoch einen Synthesevorschlag

OH ?


Synthesevorschlag

O

OH


Welche Synthesen kennen Sie für:

• Dimethylalkylamine aus Alkylaminen?

• Primäre Amine?

• Sekundäre Amine (symmetrisch)?

• Sekundäre Amine (asymmetrisch)?

• Tertiäre Amine (symmetrisch)?

• Arylalkylamine?

• Diarylamine?


Gekreuzte Aldolreaktion

O R1

OH

O+ +

NaOHR2

R2

R2

OH

O

R1

OR1

R1

OH

O

R1

R2

OH

O

R2


Gemischte Aldol Reaktion

H

OOH

H

O

O

O

OH-

-H2OKein -H => Akzeptor

Zimtaldehyd

reversibel

reversibel„Michael“-Addition


Kontrollierte Aldolreaktion

R

O

R

NR'

LDA (Lithiumdiisopropylamid)

R

NR'

Li

O

H2O

OLi

NR R'

OH

OR

NLi


Zimmerman Thraxler ÜZ

O

MO

H

H O

MO

H

H

O

MOH

H

O

MO

H

H

H2O

O

OH

H

H

O

O

MO

H

H

H2O

O

OH

H

H

O

O

MOHH

H2O

O

OHH

H

O

•3 diastereomere Übergangszustände

•Substituenten equatorial oder axial

•Metallkation fixiert den 6-gliedrigen ÜZ in der Sesselkonformation

syn Aldol syn Aldolanti Aldol


Acyloin-Synthesen?Benzoin-Kondensation

O

CN

O

+

OH

CN

H

OH

CNBase

O

OH OH

OCNHO- HCN

Benzoin-analoge Produkte gibt es auch in vivoCyanidfreie Synthese?

Vortrag. M. Müller 3.2. 2003 17:15


Acyloin Synthesen?Vitamin B1 - Thiamin-Umpolung

N

N

N

S OH

NH2

N

N

N

S OH

NH2

H

N

N

N

S OH

NH2

OH

RH

OH-

OH-

N

N

N

S OH

NH2

OH

R

R O

Thiazol

Benzoin Kondensation …

Acide Position pKa < 15?


Darstellung von Säurehalogeniden

RCO2H -> RCOF• Cyanurfluorid

RCO2H -> RCOCl• SOCl2 kat. DMF• PCl5

RCO2H -> RCOBr• PBr3

• Br2 /P• CBr4 /PPh3 _ -> Ph3PCBr3

+ + Br-

RCO2H -> RCOI• I2 /P

N N

NF

F

F


Leuckart-Wallach Reaktion

R NH2

O

Formaldehyd HCO2H

RN

R N R N

H

- CO2

H

O

OHH

O

-O

R N

H

-H2O

Permethylierung1° Amine -> Dimethylierung2° Amine -> Monomethylierung

Ammoniak, 1° und 2° AmineFormaldehyd, Benzaldehyde, hochsiedende Ketone


C-C Bindungsknüpfung durch TM?

• Metathese -> Katalysator und Reaktionsmechanismus

• Pd: Suzuki Reaktionsmechanismus

• Pd: Heck Reaktionsmechanismus

• Pd Sonogashira Reaktionsmechanismus


Welche enantioselektiven Syntheseverfahren kennen Sie?

• Sharpless AE, AD, AA

• Jacobsen Epoxidierung

• Hydrolyse von racemischen Estern durch

Enzyme

• Reduktionen: Hydrierung: Knowles

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Medizinalchemie TU Darmstadt1 Erläutern Sie eine schematische Medikamentenentwicklung und den typischen Zeitbedarf