Megestrol asetat merupakan steroid sintetik suatu progestogen. Biasanya digunakan sebagai agen anti kanker oral pada kanker tergantung estrogen (misalnya kanker payudara atau kanker endometrium). (Dr. Ian Morton; Ian K. M. Morton; Judith M. Hall; Dr. Judith Hall (1999). Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer. p. 173. ISBN 978-0-7514-0499-9.)

MA adalah antiandrogen progestasional yang secara signifikan mencegah produksi androgen dan kerja yang dimediasi oleh androgen pada dosis 120 sampai 160 mg per hari. Saat diberikan sendiri MA menekan gonadotropin dan testosteron serum. Pada pasien dengan aksis hipotalamus – pituitari – gonad yang normal efek ini akan hilang setelah 5 bulan. Penambahan estradiol (0,5 – 1,5 mg/hari) atau dietilstilbestrol (0,1 – 0,2 mg/hari) pada megestrol asetat (80 – 160 mg/hari) akan mengurangi kadar testosteron. Kombinasi ini digunakan untuk terapi kanker prostat metastatik. MA juga digunakan pada terapi kanker payudara dan manajemen anoreksia dan kakheksia terkait malignansi dan AIDS, dan mencegah hot flash. MA dapat menekan gonadotropin endogen dan sekresi testosteron pada laki-laki yang menurunkan massa otot dan meningkatkan massa lemak. Karena aktivitas glucocorticoid-likenya doosis tinggi MA dapat menyebabkan insufisiensi adrenal dan sindrom Cushing. (Kenneth L. Becker (24 April 2001). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. p. 1195.)

Burquets S, Serpe R, Sirisi S, et.al. Megestrol Acetate : Its Impact on Muscle Protein Metabolism Support Its Use in Cancer Cachexia. Clinical Nutrition. 2010 ; 29 : 733 – 7.

Kakheksia adalahsindrom multiorgan yang terkait dengan kanker, ditandai oleh penurunan berat badan (minimal 5%), kehilangan otot dan jaringan adiposa dan inflamasi, dan sering terkait dengan anoreksia. Gangguan yang berhubungan dengan kakheksia meliputi perubahan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein.

Meskipun anoreksia adalah faktor penting dalam perkembangan kakheksia namun beberapa kasus dengan nutrisi parenteral total tidak mampu mengehntikan penurunan berat badan.

MA adalah derivat aktif progesteron alamiah yang telah terbukti memperbaiki nafsu makan, asupan kalori dan status gizi pada berbagai uji klinik. Mekanisme yang mendasari peningkatan berat badan belum jelas namun telah dipostulasikan bahwa aktivitas MA sebagian dimediasi melalui neuropeptida Y yang merupakan stimulan nafsu makan sentral yang penting. MA juga menurunkan produksi serotonin dan sitokin (IL 1, IL 6 dan TNF α) in vitro melalui sel mononuklear perifer pada pasien kanker. Sitokin ini terlibat dalam anoreksia terkait kondisi katabolik.

Uji klinik pada pasien AIDS menunjukkan bahwa MA juga meningkatkan lean body mass. Scmoll dkk melaporkan bahwa MA dosis tinggi pada pasien kakheksia kanker memberikan efek positif tidak hanya pada lemak namun juga pada LBM. Data tersebut menunjukkan bahwa MA tidak hanya memperbaiki nafsu makan dan berat badan namun juga berefek terhadap massa otot dan penampilan melalui pengaruh positif terhadap turnover protein otot.

Penelitian sebelumnya menyimpulkan bahwa penambahan berat badan yang terjadi pada mencit akibat penambahan air dan massa lemak. Burquets S dkk yang memberikan MA 100 mg/kg pada tikus kakheksia yang diinduksi tumor membuktikan bahwa terjadi peningkatan asupan makanan tanpa mempengaruhi perkembangan tumor. Peningkatan asupan tersebut berhubungan dengan perbaikan berat badan. Hal ini terkait dengan kontribusi MA terhadap pemeliharaan massa otot akibat perubahan ekspresi gen pada komponen utama proteolitik otot. Kehilangan massa otot pada kanker terkait dengan aktivasi proteolisis. Sistem proteolitik melibatkan sistem obiquitin – proteasom. MA secara nyata menurunkan kandungan mRNA. Penurunan ini juga terjadi pada sistem calcium – dependent dan proteolitik lisosomal. Sehingga disimpulkan bahwa selain efeknya terhadap air atau lemak MA juga berefek terhadap LBM.

Gambar efek MA terhadap asupan, berat badan dan berat otot mencit.

Gambar efek MA terhadap kandungan mRNA m.gastrocnemius mencit yng diinduksi kakheksia kanker

Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol Acetate for The Treatment of Anorexia – Cachexia Syndrom (Protocol for A Cochrane Review). In : The Cochrane Library. Issue 4. 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

MA merupakan agen progestogen sintetik. Mekanisme biologik aktivitas anti tumornya belum sepenuhnya dipahami, kemungkinan bekerja pada sel tumor yang tergantung hormon. Efek inhibisi pertumbuhan siklus seluler terutama pada pembelahan sel fase G1. MA pertama kali disintesis di Inggris padatahun 1963. Pada awalnya dikembangkan sebagai kontrasepsi oral, dan pertama kali diuji sebagai terapi kanker payudara pada tahun 1967 dan selanjutnya digunakan sebagai terapi kanker endometrium. Sejak September 1993 MA disetujui oleh Food Drug Administration (FDA) di Amerika Serikat sebagai terapi anoreksia, kakheksia, atau penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan pada pasien AIDS. Sediaan MA berupa tablet atau liquid. Meskipun dosis terapi adalah 800 mg per hari, terdapat variasi dosis yang besar antara 320 mg – 1600 mg per hari. Durasi pengobatan yang direkomendasikan adalah lebih enam minggu. MA relatif tidak toksik dengan insiden efek samping yang rendah seperti retensi air, trombosis vena, diare, rash, impoten, proritus, hiperglikemia dan sakit kepala.

Golebiewska JE, Lichodziejewska M, Wrona EA, et.al.Influence of Megestrol Acetate on Nutrition, Inflammation and Quality of Life in Dialysis Patients. Int Urol Nephrol. 2012 ; 44 : 1211 – 22.

Etiologi malnutrisi pada PGTA sangat kompleks dan melibatkan banyak faktor sehingga terapi menjadi sulit. PEM sering tumpang tindih dengan inflamasi dan aterosklerosis yang menyebabkan sindrom MIA (malnutrition – inflammation – aterosklerosis). Sitokin proinflamasi seperti IL 1, IL 6 dan TNF α berperan penting dalam kejadian ini. MA dipercaya menurunkan regulasi sitokin tersebut.

Mekanisme lain yang diduga mendasari efek MA terhadap peningkatan asupan adalah stimulasi nafsu makan dengan melibatkan neuropeptida Y dan atau kanal kalsium di hipotalamus ventromedia yang merupakan pusat kenyang. Makan yang diinduksi NPY tergantung pada kadar glukortikoid dalam sirkulasi. MA mempunyai aktivitas glukortikoid dan progestogenik. Selain itu pola makan pada perempuan dipengaruhi oleh siklus menstruasi dimana asupan makanan paling tinggi selama fase luteal post ovulasi saat kadar progesteron paling tinggi.

Efek lain MA adalah peningkatan kadar albumin. Hal ini terjadi melalui aktivitas glucocotricoid-like karena glukokortikoid meningkatkan regulasi ekspresi gen albumin in vitro dan meningkatkan sintesis albumin in vivo disamping menstimulasi pemecahan protein otot. Albumin merupakan protein fase akut negatif yang kadar dan sintesisnya diatur oleh berbagai faktor selain inflamasi.

PI_Megace bagusss

MA adalah kristal putih yang solid dengan nama 17α-acetoxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dione. Perbedaan dengan progesteron adalah pada penambahan grup 17-acetoxy, suatu ikatan rangkap pada posisi 6, dan adanya grup metil. MA tidak larut air dan larut dalam alkohol, kloroform, eter, aseton dan benzil alkohol, serta sedikit larut dalam lemak.

Struktur :

Berat molekul 384,5 dengan formula C24H32O4.

Farmakologi

MA menunjukkan aktivitas progestasional klasik dengan sedikit atau tidak ada aktivitas estrogenik, androgenik dan adrenikortikoid. Sebagai agen anti neoplastik MA berkompetisi dengan progesteron, androgen dan glukokortikoid untuk berikatan dengan reseptor dan mempengaruhi fungsi pituitari.

Farmakokinetik

Absorpsi

Kadar MA dalam plasma tergantung pada metode yang digunakan dan motilitas intestinal, bakteri intestinal, antibiotik, dan fungsi hati. Kadar puncak terjadi setelah 2 – 3 jam dosis tunggal 160 mg per oral.

Distribusi

Kadar puncak dalam plasma adalah 90 – 110 ng/ml. Waktu paruh 33 – 38 jam.

Metabolisme

Metabolit MA adalah tiga konyugasi glukoronida dengan hidroksilasi terjadi pada posisi 2-α atau 6-metil. Metabolit lain hanya 5 – 8%.

Ekskresi

Jalur utama eliminasi MA adalah melalui urine. 66% diekskresi melalui urine dan 20% melalui faeses. Sisanya melalui respirasi dan disimpan dalam cadangan lemak.

Farmakodinamik

Mekanisme kerja sebagai anti neoplastik diduga melalui kompetisi denga progesteron, androgen dan glukokortikoid serta efeknya pada fungsi pituitari.

Dosis

Sebuah penelitian multisenter, randomisasi, buta ganda dan kontrol plasebo membandingkan MA pada dosis 100 mg, 400 mg, dan 800 mg per hari versus plasebo pada pasien IDS dengan anoreksia/kakheksia dengan penurunan berat badan yang signifikan. Peningkatan berat badan dari baseline sampai akhir minggu 12 adalah 3,5 kg pada dosis 800 mg, 1,9 kg pada dosis 400 mg, 0,86 kg pada dosis 100 mg dan penurunan berat badan pada plasebo (0,72 kg). Pemeriksaan komposisi tubuh dengan BIA menunjukkan bahwa terjadi peningkatan berat badan non-air pada kelompok MA.

Kontraindikasi

Riwayat alergi/hipersensitivitas terhadap MA, kehamilan, MA tidak direkomendasikan untuk mencegah penurunan berat badan. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa dosis tinggi dapat menyebabkan maskulinisasi fetus perempuan. Karena 0,1% MA dieksresi melalui ASI maka penggunaan pada ibu menyusui tidak dianjurkan karena efeknya terhadap bayi belum diketahui.

Efek samping

Penggunaan harus hati-hati pada pasien dengan riwayat tromboemboli dan diabetes mellitus. Nausea, vomiting, edema, perdarahan uterus terjadi pada 1 – 2% pasien. Dispnue, gagal jantung, hipertensi, hot flash, hiperglikemia, sindrom Cushing, alopesia, letargi, flatules, diare dan impotensi pernah dilaporkan.