MEHANIZMI DEJSTVA LEKOVA NA

MOLEKULARNOM NIVOU

FARMACEUTSKA HEMIJA 1

Predavač: Prof. dr Slavica Erić

MEHANIZAM DEJSTVA LEKA: MESTO DELOVANJA LEKA + TIP INTERAKCIJA LEK - CILJNO MESTO

CILJNA MESTA DEJSTVA LEKA: UGLJENI HIDRATI, LIPIDI, PROTEINI (ENZIMI, RECEPTORI, PROTEINI NOSAČI), NUKLEINSKE KISELINE

TIP INTERAKCIJA: inhibicija, agonističko dejstvo, antagonističko dejstvo, interkalacija, slobodni radikali, alkilacija

BIOLOŠKI EFEKAT: BAKTERICID, ANTIHIPERTENZIV, ANALGETIK....

NEŽELJENA DEJSTVA LEKA:

primarni efekat: terapeutski efekat leka

sekundarni efekat: ostali efekti koji mogu biti korisni ili štetni

nespecifično dejstvo leka – usled malih razlika patoloških i fizioloških stanja

Mehanizam dejstva lekova

Mehanizam dejstva lekova

� Uništavanje stranih organizama

-hemoterapeutici deluju ubijanjem ili slabljenjem stranih organizama kao što su bakterije, paraziti, virusi-mehanizam dejstva: selektivna toksičnostprimer: antibiotici, antivirotici, antiparazitici, antineoplastici

� Stimulacija i depresija fizioloških funkcija

farmakodinamici: stimulacija - povećanje akivnostidepresija - smanjenje aktivnosti

primer: antihipertenzivi, antiastmatici

� Inhibicija sinteze bakterijskog zida ćelija

� Interakcije sa plazma membranom

� Inhibicija ćelijskog metabolizma

� Inhibicija sinteze proteina

� Inhibicija sinteze nukleinskihkiselina

Sinteza nukleinskihkiselina

Fluorohinolon, Rifampicin

Sinteza ćelijskog zida

ββββ-laktami, Vankomicin, Bacitracin

Integritet ćelijske

membranePolimiksin B

Metabolizam(biosintezafolata)

Sulfonamidi

Sinteza proteina

AminoglikozidiTetracikliniMakrolidi

HloramfenikolOksazolidon

Mehanizmi dejstva ANTIBAKTERIJSKIH LEKOVA

EFEKAT: BAKTERICIDI I BAKTERIOSTATICI

Dezintegracija ćelijske membrane

polimiksin B

ćelijski zid

ćelijska membrana

valinomicingramicidin

-polipeptidnestrukture

-nekontrolisan prolazak jona kroz ćelijsku membranu

-selektivniji od valinomicina i gramicidina

Val-Gly-Ala-Leu-Ala-Val-Val-Val-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp-Leu-Trp-NH-CH2-CH2-OH

gramicidin A

Ciljno mesto: enzim transpeptidaza

NAM- N-acetilmuraminska kiselina NAG- N-acetilglukozamin

-uloga transpeptidaze: ukrštanje poprečnih polipeptidnih lanaca ćelijskog zida bakterija

-humani organizmi ne sadrže ćelijski zid ni transpeptidaze, selektivno dejstvo

Penicilini kao inhibitori transpeptidaze

ββββ-laktamvalincistein

penicilin D-alanin-alanin (ćelijski zid bakterije)

sličnost strukture peptida ćelijskog zida bakterija i penicilina:

Zbog čega enzim transpeptidaza može da veže penicilin umesto ala-ala?

MEHANIZAM SINTEZE MEHANIZAM SINTEZE ĆĆELIJSKOG ZIDA BAKTERIJAELIJSKOG ZIDA BAKTERIJA

PENICILIN: INHIBICIJA SINTEZE PENICILIN: INHIBICIJA SINTEZE ĆĆELIJSKOG ZIDA ELIJSKOG ZIDA (INHIBICIJA ENZIMA TRANSPEPTIDAZE)(INHIBICIJA ENZIMA TRANSPEPTIDAZE)

ENZIM TRANSPEPTIDAZA

blokiranblokiran

BLOKADA IREVERZIBILNA BLOKADA

Peptidnilanac

Penicilini: uslov za dejstvo

uslov za dejstvo penicilina(na aktivno mesto transpeptidaze):

-β-laktamski prsten(interakcija sa OH serina)

-slobodna COOH(jonske veze sa AK aktivnog mesta i orjentacija ostalog dela molekule)

-stereohemija bicikličnog sistema (uklapanje u aktivno mesto enzima, napon beta laktama potreban za reaktivnost penicilina)

-bočni acilamino lanac

ββββ-laktam

N

S

O

1 2

345

678

HN

H H

R

COOH

C

O

R

CEFALOSPORINI

PENICILINI

cefalosporini:

isti mehanizam dejstva na transpeptidazu

Ciljno mesto: dihidropteroat sintetaza

N S

R4

HO

O

N

R1

H

sulfonamid

Ciljno mesto: dihidropteroat sintetaza

Uloga enzima: sinteza folne kiseline, humani organizmi ne sintetišu folnu kiselinu, selektivno dejstvo

Mehanizam: kompetitivni reverzibilni inhibitori enzima, bakteriostatik

N

H

H OH

O

p-amino benzojeva kiselina (PABA)

N

H

H OH

O

N S

R4

HO

O

N

R1

H

+

+

+

+

Sulfonamidi: reverzibilna inhibicija enzima

PTERIDIN

PTERIDIN

PTERIDIN

PTERIDIN

PABA

SULFO

GLUTAMINSKA KIS.

GLUTAMINSKA KIS.

FOLNA KIS.

FOLNA KIS.×

PABA

SULFONAMID

Normalna reakcija

prvi enzim ‘obmanut’ drugi enzim inhibiran

Mehanizam: sprečavaju vezivanje p-aminobenzojeve kiseline u procesu sinteze folne kiseline

Sulfonamidi: struktura i dejstvo

-aromatični prsten, para supstituisan

-p-amino grupa (nesupstituisana R4=H, ili R4=acil – aktivan oblik se dobija metaboličkom hidrolizom amida)

-sekundarni N sulfonamida

-varijacije R1

N S

R4

HO

O

N

R1

H

N

H

H OH

O

PABASULFONAMID

Naelektrisanje!!!

Sinteza tetrahidrofolata

sulfonamidi

trimetoprim

Ciljno mesto: Dihidrofolat reduktaza (DHFR)

-inhibitor dihidrofolat reduktaze (DHFR)

-različite DHFR u bakterijskom i humanom organizmu

-100 000 puta aktivniji na bakterijsku DHFR

-kotrimazol (sulfametoksazol + trimetoprim)

trimetoprim

INHIBICIJA SINTEZE PROTEINAINHIBICIJA SINTEZE PROTEINA

Sinteza peptida

RIFAMPICIN-vezuje se za RNK polimeraze-inhibira sintezu RNK

TETRACIKLINI-vezuju se za 30spodjedinicu ribozoma -sprečavaju vezivanje tRNK

ERITROMICIN-vezuje se za 50s podjedinicu ribozoma-inhibira translokaciju mRNK

HLORAMFENIKOL-vezuje se za 50spodjedinicu ribozoma-inhibira transfer peptidnih lanaca

STREPTOMICIN

-menja oblik 30s ribozoma-inhibicija translokacije

Antibiotici koji inhibiraju sintezu proteina

OH3C

OH

CH3

O

CH3

O

O

OH

CH3H3C

OHH3C CH3

O OHCH3

OCH3

OHO

N

H3C

CH3

CH3

CH32'

1 3

5

9

O

612

1'

1'

2'ABCD

12

3456

10 11 12

4a5a

12a11a

N(CH3)2HHO CH3

OHOOH OH

CONH2

OH

O

eritromicin

-vezivanje za 50s podjedinicu ribozoma

-inhibicija translokacije

tetraciklini

-vezivanje za 30s podjedinicu ribozoma

-prevencija vezivanja aminoacil tRNK

-bakterijske ćelije kumuluju lek efikasnije od humane ćelije

-uništavanje intestinalne flore koja produkuje vitamin K (hlortetraciklin)

Lekovi koji deluju na sintezu nukleinskih kiselina

N

O

CH2CH3

H3C

COOH

HN

N N

COOH

O

F

nalidinska kiselina ciprofloksacinMEHANIZAM: -inhibicija bakterijske DNK giraze

-inhibicija replikacije

-za rezistentne infekcije

HINOLONI i FLUOROHINOLONI:

-uloga DNK giraze (topoizomeraze): formiranje tercijarne strukture DNK

Namotavanje DNK

Rezistencija na antibiotikeNerezistentna ćelija

Rezistentna ćelija – pretpostavljeni mehanizam rezistencije

enzim modifikuje lek

-promene u ciljnoj molekuli-ne dolazi do vezivanja leka

smanjen ulazak leka

povećana eliminacija leka

Lek

Ciljno mesto

Vezan Lek

Prevazilaženje rezistencije na antibiotike

OH

HO

H

O(CH2)8CO2H

CH3 O

O

CH3

H3C

OH mupirocin-inhibicija izoleucil tRNK sintetaze

-aktivan na meticilin rezistentne stafilokoke (MRSA)

TRNK sintetaza:

-novo ciljno mesto dejstva antibiotika

-uloga u prenosu amino kiselina

-razlika izmeñu humanog i bakterijskog enzima

Aktivnost tRNK sintetaze

NEUROAMINIDAZA

ANTIVIROTICIPROTEAZA

REVERZNA TRANSKRIPTAZA

FUZIJA I ODMOTAVANJE VIRUSA

Blokada odmotavanja virusa

NH2

NH2H3C

AMANTADIN

NH2

RIMANTADIN

Ne prolazi

CNS

Inhibitori DNK polimeraze

HN

N N

N

OOR

O

H2N

6

9

ACIKLOVIR

-baza kao deoksigvanozin, uz šećernu komponentu nukleozid za grañenje DNK (replikacija)

-prolek, fosforilacija do trifosfata uz učešće virusne timidin kinaze (neki virusi su imuni)

-inhibicija DNK polimeraze: vezivanje za enzim, zbog nepotpune šećerne komponente ne može se dalje produžiti lanac

CIDOFOVIR

-nije potrebna timidin kinaza za prvu fosforilaciju

-dalja fosforilacija uz učešće celularnih kinaza

P- P- P

O

HO

OH

COOH

HN

HOH

HO

H3C

O

HO

O

HO

COOH

O šećer

HONH

O

H3CHO

OH

Neuraminidaza O

HO

COOH

HONH

O

H3CHO

OHO

HO

COOH

HONH

O

H3CHO

OH

O

HO

COOH

OH

HONH

O

H3CHO

OHŠećer - protein

Glikoprotein

Sialinska kiselina

Sialinska kiselina

Prelazno stanje

Uloga neuroaminidaze-razgradnja sijalinskog omotača i oslobañanje novih virusa

Inhibitori neuroaminidaze

SIJALINSKI GLIKOPROTEINhemaglutinin

COOC2H5

OH3C

H3C

NH2

HN

O

H3C

H

* H3PO4

Oseltamivir fosfatinhibitor neuroaminidaze

struktura prelaznog stanja

Enzimi HIV-a

N

N

N

NH

O

OHHN

OC(CH3)3

OHHIV proteaza:Uloga: formiranje funkcionalnihod inertnih proteina, cepanjepeptidnih veza

HN

NO

R

O

OX

OH

Reverzna transkriptaza:uloga: konverzija RNK u DNK virus, virusni enzim

-slična DNK polimeraziZidovudin

Indinavir

P- P- P

� oštećenje DNK kancerskih ćelija� inhibicija sinteze DNK (blokiranje replikacije)� inhibicija deobe (mitoze) ćelije� blokiranje receptora hormona////faktora rasta� blokiranje enzima koji učestvuju u

tumorogenezi i angiogenezi

MEHANIZMI DEJSTVA ANTINEOPLASTIKA

zdrava ćelija kancerska ćelija

DIREKTNO OŠTEĆENJE DNK-alkilacija

Alkilujući agensi

ClCl

nejonizovan pri fizioloskom pH

alkilacija baza DNK-blokiranje replikacije

INTERKALATNI AGENSI

Opšta formula antraciklina

O

OR1 OH

OH

O

OH

C

O

CH2 R2

OR3

R4

CH3

NH2

Antraciklinon

Daunozamin še ćer

DVOSTRUKI MEHANIZAM DEJSTVA:

-interkalacija (planarna struktura -inhibicija topoizomeraze II(uloga topoizomeraze u odmotavanju i namotavanju DNK)

Inhibicija dihidrofolat reduktaze

HN

O

HOOC

N

N

N

N NH2

NH2

COOH

CH3

metotreksat-inhibicija dihidrofolat reduktaze (uloga: konverzija folne u tetrahidrofolnu kiselinu)

-tetrahidrofolna kisellina – sinteza koenzima koji učestvuje u sintezi purinskih i pirimidinskih baza

-ne produkuje se DNK

HNHOOC

NH

N

N

N

NH2

OH

OCOOH

folna kiselina

ANTAGONISTI PIRIMIDINSKIH BAZA

Timidilat

sintetaza

uracil

timin

5-fluoro uracil

Mehanizam dejstva: inhibicija timidilat sintetaze

Lekovi koji blokiraju mitozu ćelije

vinkristin

-dejstvo u metafazi deobe

Inhibitori tumorogeneze i angiogeneze

Imatinib (Gleevec)

-alosterni inhibitor

-Bcr-Abl kinaza (CML enzim): nastaje fuzijom BCR i ABL, specifična za kancerske ćelije

LEKOVI KOJI DELUJU LEKOVI KOJI DELUJU NA HOLINERGINA HOLINERGIČČKU TRANSMISIJUKU TRANSMISIJU

MUSKARINSKI RECEPTORIMUSKARINSKI RECEPTORI::

-G-protein membranski receptori

-glatki mišići i srčani mišić

-medijatori mnogih efekata acetilholina u CNS-u i perifernom NS-u

-vezivanje acetilholina:

-inhibicija adenilat ciklaze-degradacija fosfoinozitida-modulacija K kanala

NIKOTINSKI RECEPTORINIKOTINSKI RECEPTORI::

-u sastavu jonskih kanala u ćelijskoj membrani

- skeletni mišići i nervne sinapse

- Vezivanje acetilholina: otvaranje jonskih kanala

- stimulacija receptora izaziva kontrakcije mišića

Holinergički receptori - muskarinski receptor

Interakcije AcH sa muskarinskim receptorom:-estarska grupa -H-veze-CH3 - mali hidrofobni džep -NMe+ grupa - veliki hidrofobni džep

-N - jonske interakcije

ACETILHOLIN

Uslov za dejstvo AcH:

-veličina molekula -pozitivno naelektrisan N-rastojanje izmeñu N i estarskegrupe-estar, veličina estra-etilenski most-dve CH3 grupe na N

Analozi acetilholina - AGONISTI

-nestabilnost acetilholina (hidroliza - pH, acetilholinesteraze)

-selektivnost za receptor

Asimetrični centar

Zaštita od nukleofilnogataka (metaholin)

Stabilniji i selektivniji analozi acetilholinaSelektivnost:

-različiti AcH receptori u različitim delovima organizma

-asimetrični centar

Selektivnost:

-različiti AcH receptori u različitim delovima organizma

-asimetrični centar

Stabilnost:

-sterne smetnje

-elektronska stabilizacija

Stabilnost:

-sterne smetnje

-elektronska stabilizacija

karbahol(bioizoster)

NH2 betanehol

Agonisti holinergičkih receptora

pilokarpin

-muskarinski agonista

H3C

C

O CH2

O

HC N+ CH3

CH3

CH3

CH3

selektivni nikotinski agonista

(myasthenia gravis)

AcH

Antagonisti muskarinskih receptora

N

O CH

O

CH2OHH

CH3 N

H3C

H3C

CH3

O

O

CH3

N

H3C

H3C

CH3

O

O

CH3

N

O CH

O

CH2OHH

CH3acetilholin

atropin(antagonist acetilholina)

strukturni analozi atropina:

-N –intereaguje u jonskom obliku -Ar prsten-estar

preklopljene strukture acetilholina i atropina

-blokiraju vezivanje ACh

Antagonisti nikotinskih receptora

dekametonijum bromid kurariformnadistanca

N

O

H

OH

N

O

CH3

H

H3CCH3

OHH3CO

OCH3

H

+

+

2 Cl -

tubokurarin

Acetilholin esteraza

Vezivanje katjona

Vezivanje estra

-hidroliza acetilholina dejstvom enzima acetilholinesteraze

-Antiholinesteraze: sprečavaju hidrolizu acetilholina

-povećanje koncentracije acetilholina

MEHANIZAM HIDROLIZE ACETILHOLINA

MEHANIZAM INHIBICIJE ACETILHOLINESTERAZE

fizostigmin-od stabilnostikompleka zavisiduzina inhibicije

LEKOVI KOJI DELUJU NA ADRENERGIČKU TRANSMISIJU

αααααααα--receptorireceptori::

-α1 – receptori (sekundarni transmiteri: inozitol trifosfat i diacilglicerol)

-α2 –receptori (sekundarni transmiter: cAMP)

ββββββββ--receptorireceptori::- β1, - β2, - β3;sekundarni transmiter: cAMP

G-protein receptori

Neurotransmiteri za adrenergičke receptore

ADRENALIN NORADRENALIN DOPAMIN

Mehanizam dejstva adrenalina i noradrenalina

kontrakcija glatke muskulature

kontrakcija glatke muskulature

inhibicija oslobañanja transmitera

inhibicija oslobañanja transmitera

kontrakcija glatke muskulature

kontrakcija glatke muskulature

-kontrakcija srčanog mišića-dilatacija glatke muskulature-glikogenoliza

-kontrakcija srčanog mišića-dilatacija glatke muskulature-glikogenoliza

Aktivacija αααα1 receptora:-aktivacija fosfolipaze C -sekundarni transmiteri: IP3, DAG, PIP3 -oslobañanje Ca++

-kontrakcija glatke muskulature: vazokonstrikcija, kontrakcija sfinktera -relaksacija GIT-a, dilatacija irisa

Aktivacija αααα1 receptora:-aktivacija fosfolipaze C -sekundarni transmiteri: IP3, DAG, PIP3 -oslobañanje Ca++

-kontrakcija glatke muskulature: vazokonstrikcija, kontrakcija sfinktera -relaksacija GIT-a, dilatacija irisa

Aktivacija αααα2 receptora: -inhibicija oslobañanja Ca++

-inhibicija oslobañanja transmitera -kontrakcija glatke muskulature, relaksacija GIT-a

Aktivacija αααα2 receptora: -inhibicija oslobañanja Ca++

-inhibicija oslobañanja transmitera -kontrakcija glatke muskulature, relaksacija GIT-a

Aktivacija ββββ receptora: -aktivacija adenilat ciklaze -produkcija cAMP -kontrakcija srčanog mišića -relaksacija glatkih mišića (vazodilatacija, relaksacija GIT-a, relaksacija uterusa, bronhodilatacija) -glikogenoliza

Aktivacija ββββ receptora: -aktivacija adenilat ciklaze -produkcija cAMP -kontrakcija srčanog mišića -relaksacija glatkih mišića (vazodilatacija, relaksacija GIT-a, relaksacija uterusa, bronhodilatacija) -glikogenoliza

Adrenergički sistem: ciljna mesta dejstva

-inhibicija tirozin hidroksilaze (uloga: sinteza NA)

-inhibicija proteina nosača za deponovanje NA u vezikule

-inhibicija proteina nosača za oslobañanje NA iz vezikule

-inhibicija proteina nosača za preuzimanje NA iz sinaptičkog prostora

-inhibicija adrenergičkih receptora

Lekovi koji deluju na transmisiju adrenergika

� Lekovi koji deluju na biosintezu transmitera

� Lekovi koji deluju na deponovanje noradrenalina-vezivanje za proteine nosače koji učestvuju u deponovanje noradrenalina, metabolizam uz MAO

HO

C

NH2

CH3

COOH

-tirozin hidroksilaza reguliše sintezu kateholamina

-inhibicija tirozin kinaze – smanjenje produkcije kateholamina

αααα-metil tirozin

-tretiranje tumorskih ćelija koje produkuju kateholamine u većim količinama

rezerpin

Lekovi koji deluju na transmisiju adrenergika

� Lekovi koji deluju na oslobañanje NA

� Lekovi koji deluju na vraćanje NA u nervne ćelije

N

NH

NH2

HN

-inhibicija oslobañanja NA iz nervnih završetaka

gvanetidin

-inhibicija vraćanje NA u presinaptičke nerve preko proteina nosača

desipramin(triciklični antidepresiv)

-inhibitori MAO

iproniazid

N

N

H

CH3

N

NH

HN CH3

CH3

O

Selektivnost na α/βα/βα/βα/β adrenergičke receptore

ββββ-adrenergički receptor αααα-adrenergički receptor

Uslov za selektivnost:

-N-alkil supstitucijapovećanje N-alkil supstituenta - povećana selektivnost na β receptor (α β )

-fenolne grupe – važnije za aktivnost β receptora

-alfa-metil supstitucija – CH3 povećava selektivnost na α2 receptore

-produženje lanca – izopropil i terc-butil na N – povećana selektivnost na beta receptore

Selektivnost lekova za adrenergičke receptore

HN CH3

CH3

HO

HO

OHH

izoprenalin αααα-Metilnoradrenalin-selektivan za β-adrenoreceptor

-hidrofobni džep β-adrenoreceptora

N-alkil supstitucija:

HO

HO

OHH

NH2

CH3

α

αααα-metil supstitucija:

-povećana selektivnost za α2 receptor

ββββ2-adrenergički agonisti

HO

HOH2CHN CH3

CH3

OHH

CH3

L-salbutamol

-dugotrajno dejstvo -rezistencija na COMT -enantioselektivnost agonista(R-salbutamol 68 x aktivniji)

-relaksacija uterusa-tretman astme (dilatacija bronhijalnih puteva)

izoprenalin-selektivan za β-receptore -neselektivan za podtipove β-receptora

HO

HOHN CH3

CH3

OH

Agonisti alfa2 receptora

klonidin

agonisti

Adrenergički antagonisti (αααα1 blokatori)

N

N

N

N

O

heterociklus

H3CO

H3CO

N

-antihipertenzivi

-blokiraju efekat noradrenalina i adrenalina na α1receptorima u glatkim mišićima krvnih sudova

-relaksacija i dilatacija krvnih sudova

derivati prazosina

Adrenergički antagonisti (ββββ-blokatori)

O NH

NHCOCH3

H

OH

propranololpropranolol

izoprenalin-agonista, selektivan za β-receptore

-neselektivan za podtipove β-receptora

- β blokator, neselektivan na podtipove beta receptora -S enantiomer aktivan -tretman angine pektoris

Druga generacija ββββ-blokatoraDruga generacija ββββ-blokatora Treća generacija ββββ-blokatoraTreća generacija ββββ-blokatora

praktolol

-vezivanje za β1 receptor -dodatna H-veza

epanolol

Prva generacija ββββ-blokatoraPrva generacija ββββ-blokatora

-selektivni β1 blokatori

OH

O

NH

OH

HN

O

N

O

ksamoterolβ1 parcijalni agonista

O

NH

OH

HN

O

NC

(β1 antagonista)