biotransformacija lekova

7/22/2019 biotransformacija lekova

1/68

BIOTRANSFORMACIJAMETABOLIZAM)

LEKOVAPRV F Z

DRUGA FAZA

IZLUIV NJE


2/68

REAKCIJE METABOLIZMAI FAZA

funkcionalizacija

II FAZAkonjugacija

uvoenje novih funkcionalnih grupa

zamena postojeih funkcionalnih grupa

demaskiranje postojeih polarnihfunkcionalnih grupa

CILJ: izluivanje leka

na samom leku ili metabolitima prve faze

ELIMINACIJA


3/68

I F Z MET BOLIZMBIOTRANSFORMACIJA LEKOVA OKSIDACIJOM

C oksidacija

N oksidacija

oksidacija

alkohola, aldehida

i ketona Oksidacija

olefinai 1oksidacija

Oksidacijaprstena (zasienog ili deliminonezasienog) karbo ili heterociklinog

aromatina hidroksilacija

bez cepanja C-N veze

N-oksidacija

sa cepanjem C-N veze

N-dealkilovanje

deaminacija

Oksidacija benzilnih

i alilnih C-atoma Oksidacija C-atoma

u -poloaju u odnosuna karbonilnui imino grupu

S oksidacija

sa cepanjem C-S veze

S-dealkilovanjebez cepanja C-S vezeS-oksidacija

Ostale metabolike oksidacije koje su bitne-AROMATIZACIJA

(steroidi-prsten A , 1,4-dihidropiridini)


4/68


5/68

BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA REDUKCIJOM

Redukciju vri enzimNADPH-citohrom C reduktaza!!!

halogeni

karbonilna grupa

aldehidi, ketoni dvostruka veza (u nizu ili prstenu)

alkeniFg sa azotom

azo jedinjenja, nitro jedinjenja, N-oksidi, azidi

Fg sa sumporom

disulfidi, sulfoksidi

reduktivna i oksidativna dehalogenacija


6/68

BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA HIDROLIZOM

Hidroliza- enzimi HIDRALAZE

ESTRI AMIDI

estri karboksilnih kiselina 1, 2,3amidi

tioestri laktami

estri fosforne kiseline ureidi

karbonati hidrazidi

karbamati

esterazeamidaze


7/68


8/68

PREGLED METABOLIKIHREAKCIJA KOD POJEDINIHKLASA JEDINJENJA


9/68

ALKANIRelativno nereaktivni

Izluuju se naj

ee nepromenjeni iz organizma

Ako postoji metabolika reakcija, to je OKSIDACIJAna ili -1poloaju pri emu nastaju primarni ili sekundarni alkoholi

H2N C

O

O CH2 C

CH3

(CH2)2

CH3

CH2 O C

O

NH2CYP450

H2N C

O

O CH2 C

CH3

CH2 O C

O

NH2

CH2

CH OH

CH3

-1 poloaj


10/68

ALKENImetaboliki stabilni

reakcije hidroksilacije, epoksidacije, peroksidacije,

redukcije- pod odreenim uslovima, ali ne na lekovima ve nametabolitima prisutnim u organizmu

R CH2 CH

CH

C

O

S CoA R CH2HC

HC C

O

S CoA

H H

redukcija

R CH2 CH

C

H

C

O

S CoA R CH2HC

HC C

O

S CoA

OH H

hidratacija

O

epoksid

O O

CYP-450

O2

peroksid


11/68

AROMATINI UGLJOVODONICIoksidacija tj. aromatina hidroksilacija

poveava se rastvorljivost aromatinog jedinjenjau vodi

nastali metaboliti ulaze u II fazu metabolizma (sulfati ili glukuronidi)

N

HC

O

CH3

N

H

C

O

CH3

OH

H

N

HC

O

CH3

OH

epoksid


12/68

ALKIL I ARIL HALOGENIDIstabilni, teko se metaboliu

oksidativna ili reduktivna dehalogenacija

posledica: toksinost u organizmu

ALKOHOLIlako se metabolie pod dejstvom enzima P450 i alkohol dehidrogenaza

reakciji podleu primarni i sekundarni alkoholi

tercijarni su stabilni na oksidaciju

mogu direktno ui u II fazu metabolizma (konjugacija sa glukuronskom isumpornom kiselinom)


13/68

R CH2 OH +

O

COOH

OH

OH

OH

OH

O

COOH

OH

OH

OH

O CH2 R

R CH2 OH + H2SO4 R CH2 O S

O

O

OH

glukuronskakiselina

glukuronid

sumpornakiselina

sulfat

acetal

sulfatniestar


14/68

FENOLIoksidacija (hidroksilacija) do difenola

direktna konjugacija do glukuronida ili sulfata (II faza metabolizma)

metilacija (smanjuje se hidrofilnost)

OH

OH

OH

OHHO

O

COOH

OH

OH

OH

O

O S

O

O

OH

OCH3

hidroksilacija

konjugacija

konjugacija

metilacija


15/68


16/68

CR

O

CHO

O

oksidacija

O

O

C

CH2OH

O

OH

HO

O

C

CH2OH

O

OH

redukcija

, nezasieni keton sekundarni alkohol


17/68

AMINIDEALKILOVANJEsekundarni i tercijarni (kada su supstituentimale alkil grupemetil, etil, propil, IZOPROPIL)

N

CH2CH2CH2 N

CH3

CH3

N

CH2CH2CH2 N

H

CH3

+ CH H

O

DEAMINACIJAprimarni amini

nastaje aldehid ili keton, a amino grupa se vezuje za koenzimpiridoxal-5-fosfat

HO

OH

CH

OH

CH2 NH2

HO

OH

CH

OH

CHO

imipramin

norepinefrin


18/68

N-METILOVANJEmanje zastupljeno

HO

OH

CH

OH

CH2 NH2

HO

OH

CH

OH

CH2 NH CH3

norepinefrin epinefrin

REAKCIJE KONJUGACIJEprimarni i sekundarni, ali NEtercijarni

nastaju glukuronidi ili sulfati

acetilovanje (posebno primarni aromatini)


19/68


20/68

ESTRIHIDROLIZApod dejstvom esteraza, vrlo lako podloni

H2N

C

O

O CH2 CH2 N

C2H5

C2H5

H2N

C

O

OH

CH2 CH2 N

C2H5

C2H5

+ HO

AMIDIHIDROLIZApod dejstvom amidaza

mnogo stabilniji od estara

H2N

C

O

HN CH2CH2 N

C2H5

C2H5

H2N

C

O

OH

H2N CH2CH2 N

C2H5

C2H5

+


21/68


22/68


23/68

HETEROCIKLINA JEDINJENJAFURAN I TETRAHIDROFURAN

tetrahidrofuran je stabilan in vivo (kao i svi etri)

furan podleeAROMATINOJ HIDROKSILACIJI

O O

OH


24/68


25/68


26/68


27/68


28/68


29/68

HINOLIN I IZOHINOLINaromatino jedinjenje - aromatina hidroksilacija

na bilo kom poloaju koji nije supstituisan

KUMARINdolazi do reakcije hidrolize, katalizovane enzimima esterazama

kao proizvod nastaje rastvorljivija karboksilna kiselina

O O

H ili OH/ H2O

OH

COOH


30/68


31/68

TRICIKLINI HETEROCIKLIpodleu aromatinoj hidroksilaciji

supstituenti u prstenovima e uticati na mesta hidroksilacije ulekovima

metabolika reakcija uobiajena za fenotiazinsko jezgro je ioksidacija sumpora do sulfoksida ili sulfona (tioetar)


32/68


33/68

ZADATAK :Za navedena jedinjenja predvideti in vivo nestabilnost


34/68

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

Prokainamid


35/68

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

NH2

O OH

+ H2N CH2CH2 NC2H5

C2H5

Amidase Dealkylation

NH2

O NH

CH2CH2 NH

C2H5

+ C

O

CH3H

NH

O N

H

S

O

O

HO NH

O N

H

O

COOH

HO

OH

HOor

ConjugationHydroxylation NH2

O N

H

CH2CH2 NC2H5

C2H5

OH


36/68

CH3O

CH3

COOH

Naproksen


37/68

CH3O

CH3

COOH

naproksenC

O

H H +HO

CH3

COOH

CH3O

CH3

COOHHO

CH3O

CH3

C

O

NH

HC

(CH2)2 C

O

NH2

COOH

CH3O

CH3

C

O

HN CH2 C

O

OH

OCH3

CH3

C

O

O

COOH

HO

OH

OH

O

dealkilovanje

aromatinahidroksilacija

konjugacija


38/68

O CH2 C

H

OH

CH2 N

H

H

CH

CH3

CH3

Cl


39/68

O CH2 C

H

OHCH2 N

HCH

CH3

CH3etar

20alkohol

20Amin

O CH2 C

O

CH2 N

H

CHCH3

CH3

oksidaze

blago smanjenjerastvorljivosti

Ipoveanje rastvorljivosti

O CH2 C

O

CH2 N

H

CH

CH3

CH3

H

Konjugacija sa glukuronskom kiselinom

O

COOH

HO

OH

OH


40/68


41/68


42/68


43/68

N

CH3

CH2

CH3O O

O

N

CH2

HO

HO OCH3

H3CCH3

Cl

NH

CH2

CH3O O

O

N

CH2

HO

HO OCH3

H3C

CH3

Cl

C

O

H H +

NCH3

CH2

CH3O O

O

N

CH2

HO

HO OCH3

H3C

CH3Cl

OH

dealkilovanjearomatina hidroksilacija


44/68

N

CH3

CH2

CH3O O

O

N

CH2

HO

HO OCH3

H3CCH3

Cl

N

CH3

CH2

HO O

O

N

CH2

HO

HO OCH3

H3CCH3

Cl

C

O

H H +

CH3O O CH2

O

CH3

O

O OCH3

SO O

OH

O dealkilovanje

metilovanje

konjugacija


45/68


46/68

Diazepam i karbamazepin

H3C

N

O

N

Cl

N

NH2O


47/68

CH2H3C

O N

CH3

CH3

tamoksifen


48/68

S

O

O

NH C

O

NH CH3

tolbutamid


49/68

hloramfenikol

OH

O2N

HN

O

Cl

Cl

OH


50/68

Barbiton

NH

HNO O

O

H3C

H3

C


51/68

Amlodipin

HN

ClOO

O CH3

O

NH2H3C

H3CO


52/68

Diltiazem

N

S

O

O

CH3

O

NH3C

CH3

OCH3


53/68

Derivat fenotiazina

S

N

O

N

CH3

CH3

S

N

O N

CH3

CH3

CF3

S

N

N

OH

CN


54/68


55/68

Lidokain

CH3

CH3

O

N

HN

CH3

CH3


56/68

Benzilpenicilin

N

S

HH

O

NH

O

COOH

CH3

CH3


57/68

Kumetarol

O O

OH OH

O O

OCH3


58/68

N

N

N

NCH3

Cl

H

KLOZAPIN


59/68


60/68


61/68


62/68


63/68

fenilbutazon

N

N

O

O

H3C


64/68


65/68

etambutol

H3C

NH

HN

CH3

OH

OH


66/68

metronidazol

N

N

OH

O2N CH3


67/68

mebendazol

N

HN

NH

OCH 3

O

O


68/68

aciklovir

HN

N N

N

O

OH

O

H2N

Documents

biotransformacija lekova