Mehanizmi delovanja steroidnih hormonov

Neravnovesje steroidnih hormonov in bolezni pri človeku

Biokemija steroidov: 2. predavanje, 26. 4. 2013, T. Lanišnik Rižner

Vsebina predavanja

1. Endokrino in intrakrino delovanje steroidnih hormonov.

Delovanje steroidnih hormonov preko jedrnih in

membransko vezanih receptorjev.

2. Bolezni povezane s steroidnimi hormoni:

bolezni povezane s kortikosteroidi,

bolezni povezane s spolnimi hormoni:

motnje v spolnem razvoju,

hormonsko odvisne oblike raka,

benigne proliferativne bolezni.

Biosinteza steroidnih hormonov

wikipedia.org

progesteron C21

kortikosteroidi C21

gluko-kortikoidi

mineralo-kortikoidi

androgeni C19

estrogeni C18

Kortikosteroidi C21 steroidi glukokortikoidi mineralokortikoidi

GR

Kortizol uravnava metabolizem ogljikovih hidratov in proteinov. Stimulira glukoneogenezo (jetra ) ter razgradnjo ogljikovih hidratov, proteinov in maščob

(druga periferna tkiva ). Zavira imunski sistem in vnetni odziv.

Aldosteron uravnava koncentracijo elektrolitov, reabsorbcijo Na+ in izločanje K+ v ledvicah, zadrževanje vode v organizmu - povečan krvni tlak.

17

11

18

21

mineralokortikoidi

glukokortikoidi

Sinteza kortikosteroidov poteka v skorji nadledvične žleze

http://www.intechopen.com/books/state-of-the-art-of-therapeutic-endocrinology/regulation-of-glucocorticoid-receptor-signaling-and-the-diabetogenic-effects-of-glucocorticoid-exces

Progesterone Progesterone

Progestageni in estrogeni

C21

C18

PR

Progesteron vzdržuje nosečnost, uravnava menstruacijski ciklus, sodeluje pri razvoju dojk.

Estradiol ima pomembno vlogo pri reprodukciji: vpliva na razvoj ženskih spolnih organov, uravnava menstruacijski ciklus in razvoj dojk.

ER

http://www.just.edu.jo/~mafika/733_reproductive%20endocrinology/menstrual%20cycle_733.htm

progesterone

teka celice androstendion celice granuloze estradiol

Sinteza estradiola in progesterona poteka v jajčniku

Androgeni

C19

AR

Androgeni so nujno potrebni za razvoj moških spolnih organov v embrionalni dobi, razvoj moških spolnih znakov in spermatogenezo v puberteti (androgeni učinek).

Vplivajo tudi na razvoj mišične mase (anabolni učinek).

Sinteza testosterona poteka v Leydigovih celicah testisov

http://sites.sinauer.com/levay4e/webtopic05.03.html

semenske cevčice

Endokrino delovanje steroidnih hormonov

M.J. Davies and R.J. Norman, Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 386-392.

hipotalamus (GnRH, CRH)

hipofiza (FSH, LH, ACTH)

ovariji /testisi/nadledvična žleza

Ovariji Corpus luteum: progesteron

celice granuloze: estradiol

Testisti Leydigove celice: testosteron

Nadledvična žleza Z. fasciculata: kortizol

Transport po krvi vezani na SHBG, CBG, TBG, albumin

Delovanje v tarčnih tkivih

Parakrino in intrakrino delovanje steroidnih hormonov

Steroidni hormoni delujejo tudi parakrino in intrakrino. Intrakrino delovanje: sinteza aktivnega hormona in delovanje v isti celici.

Labrie F. Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113-C 118

Grumbach M.M. in Auchus R.J. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84, 4677-4697.

Primer intrakrinega in parakrinega delovanja

Delovanje steroidnih hormonov v perifernih tkivih

100 % E2

po menopavzi 50 % DHT

hipotalamus

hipofiza

Labrie F. Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113-C118.

Klasični način delovanje steroidnih hormonov v celici

Gruber in sodelavci, New. Engl. J. Med. 2002, 346, 340-352.

Receptorji za glukokortikoide: GR

za mineralokortikoide: MR za estrogene: ERa, ERb

za androgene: AR za progesteron: PRA in PRB Komodulatorji koaktivatorji (SRC,...) korepresorji (NcoR,...) (300 različnih)

Trankskripcijski kompleks

histon acetil transferaze

histon metiltransferaze

modifikacija kromatina

Receptorji za steroidne hormone spadajo v proteinsko naddružino jedrskih receptorjev

Elmann in sodelavci 2009, Cell. Mol. Life Sci. 66, 2405-2426

Strukturne domene receptorjev za steroidne hormone

Jamshed R. T. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2002, 3, 702-710

DNA vezavna domena receptorjev za steroidne hormone

ERa

DBD pdb koda

4AA6

182 – 252 a.a.

motiv

Zn prstov

Drugi možni mehanizmi delovanja steroidnih hormonov

"Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie“, Aktiories in sodelavci, Elsevier/Urban & Fischer,

9. izdaja, 2005, ISBN 3-437-42521-8.

jedrski

receptor membranski

receptor

5 %

z G proteini vezani

receptor

ionski kanalčki

jedro

Klasični receptor je lahko pripet na plazemsko membrano

Levin, Mol. Endocrinol. 2011, 25, 377-384

~ 5 % receptorjev

palmitoiliranih

vezava na

membrano

aktivacija

znotraj celičnih

poti prenosa

signala

Steroidni hormoni lahko aktivirajo receptorje povezane z G proteini

GPER oz. GPR30

7 transmembranski receptor

povezan z G proteini

1996 -2000 receptor sirota

2000 – povezava z estrogeni

http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/GPERID44344ch7p22.html

Neurosteroid alopregnanolone je

pozitivni alosterični modulator

inhibitornega GABA A receptorja v

možganih. Gre za ionski kanalček,

ki prepušča Cl- - hiperpolarizacija -

prekinitev nevrostimulacije.

Seyle H. 1941. Anesthetics of

steroid hormones. Proc. Soc.

Exp. Biol. Med. 46, 116-121.

Prvi je opazil hiter anestetski

učinek progesterona pri podganah

po intraperitonealnem

injiciranju.

V možganih steroidi modulirajo aktivnost GABAA receptorja

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0018506X12001389

g aminobutanojska kislina

Klasični endokrini način delovanja: steroidni hormoni se pod vplivom hipotalamusa (GnRH, CRH) in hipofize (LH, FSH, ACTH) sintetizirajo v ovarijih, testisih in nadledvični žlezi. Po krvi potujejo vezani na specifične vezavne proteine (SHBG, TBG, CBG) ali albumin do tarčnih tkiv, kjer delujejo.

Steroidni hormoni lahko delujejo tudi intrakrino ali parakrino. Pri primatih in človeku se aktivne oblike steroidnih hormonov lahko sintetizirajo iz prekurzorjev adrenalnega izvora (DHEA) pa tudi androgenov jajčnikov. V perifernih tkivih (dojke, prostata, maščevje, ...) se tako lahko sintetizirata estradiol in 5a-DHT in v istih sli sosednjih celicah tudi delujeta.

Mehanizmi delovanja steroidnih hormonov v organizmu

Klasični (počasni) način delovanja steroidnih hormonov v celici:

vezava na receptorje za steroidne hormone, ki delujejo kot transkripcijski faktorji, sledi vezava koaktivatorjev in transkripcijskega kompleksa in prepis genov ali vezava korepresorjev ter utišanje genov.

Hitri učinki steroidnih hormonov:

steroidni hormoni lahko aktivirajo klasične receptorje, ki so pripeti v plazemsko membrano (palmitoilirani) ali z G proteini povezane receptorje in znotraj celične signalne poti. V možganih nevrosteroidi delujejo kot pozitivni alosterični modulatorji inhibitornega receptorja GABAA in tako prekinejo nevrostimulacijo .

Mehanizmi delovanje steroidnih hormonov v celici

Steroidni hormoni in bolezni

Bolezni povezane s kortikosteroidi

Pomanjkanje kortikosteroidov – adrenalna insuficienca Prekomerna količina glukokortikoidov Cushingov sindrom Prekomerna količina mineralokortikoidov hiperaldosteronizem navidezni presežek mineralokortikoidov

Adrenalna insuficienca

Primarna: Nadledvična žleza je manj aktivna – znižana koncentracija kortikosteroidov. • 70 % avtoimunska bolezen Addisonova bolezen • kongenitalna adrenalna hiperplazija

Sekundarna: Hipofiza ne stimulira adrenalne žleze, ni zadostne količine ACTH.

Študentski seminar!

Znaki in simptomi previsoke koncentracije kortizola ali sintetičnih glukokortikoidov.

Prvi opisal Harvey Cushing leta 1932.

• 70 % benigni tumor hipofize ACTH kortizol ,

• tumorji nadledvične žleze, hiperplazija kortizol ,

• zdravljenja z glukokortikoidi (astma, revmatoidni artritis, ...)

Cushingov sindrom

Pogostost: (2- 4 primeri /1 milijon) Simptomi: prerazporeditev maščobnega tkiva (predvsem trup), mesečev obraz, izguba mišične mase, tanka koža, visok krvni tlak, hirzutizem, amenoreja, neplodnost, osteoporoza,...

http://rncushingssyndrome.blogspot.com/p/signs-and-symptoms_10.html

Nadledvična žleza sintetizira preveč aldosterona

(reabsorbcija Na+, zadrževanje vode):

• primarni (hiperplazija ali tumor nadledvične žleze (Conn-ov sindrom),

• sekundarni (prekomerno aktiviran sistem renin-angiotensin ).

10 % med bolniki s povišanim krvnim tlakom.

Hiperaldosteronizem

http://www.gfmer.ch/selected_images_v2/detail_list.php?cat1=1&cat2=113&cat3=374&cat4=11&stype=n

http://antranik.org/the-renin-angiotensin-aldosterone-reflex/

Sintezo aldosterona uravnavata renin in angiotensin

Navidezni presežek mineralokortikoidov

Glycyrrhiza glabra

• Autosomna recesivna bolezen, 100 primerov v svetu. • Mutacije v genu za encim 11b-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa 2, znanih > 40. • Encim v ledvicah. katalizira oksidacijo kortizola v kortizon • Ekstrakti golostebelnega sladkega korena (glicirizin) inhibirajo encim, enaki

simptomi.

MR MR MR MR

mutacije HSD11B2

Pred-receptorsko uravnavanje aktivnosti.

Kortizol se lahko veže na MR in GR, vendar v ledvicah

vezavo na MR preprečuje 11b-HSD2, ki ga

pretvori v kortizon.

mM konc.

Bolezni povezane z neravnovesjem kortikosteroidov Bolezni pomanjkanje kortikosteroidov sta Addisonova bolezen

(avtoimunska bolezen - okvarjena nadledvična žleza) in kongenitalna adrenalna hiperplazija (največkrat mutacije gena CYP21 v sintezi kortikosteroidov).

Bolezen presežka kortizola je Cushingov sindrom. Razlog benigni tumor hipofize (več ACTH), hiperplazija, tumor nadledvične žleze ali zdravljenje s sintetičnimi glukokortikoidi.

Bolezen presežka mineralokortikoidov je hiperaldosteronizem. Razvije se zaradi hiperplazije ali tumorja nadledvične žleze (primarna oblika) ali prekomerno aktiviranega sistema renin-angiotenzin (sekundarna oblika).

Bolezni povezane s spolnimi hormoni

Sindrom neobčutljivosti za androgene Od hormonov odvisne oblike raka: rak prostate, rak dojk, rak endometrija. Benigne od hormonov odvisne bolezni: benigna hiperplazija prostate, miomi, endometrioza.

Sindrom neobčutljivosti za androgene

Mutacije v genu AR (800 znanih) na X kromosomu . Pojavlja se pri 1-5 / 100 000 moških. Popoln sindrom neobčutljivosti za androgene 46 XY, ženski fenotip, ni maternice in jajčnikov (AMH), so pa testisi – „CAIS ženske“. Blaga oblika sindroma in delni sindrom neobčutljivosti – razlike v fenotipu.

Hughes I.A. in sodelavci The Lancet 2012, 380, 1419-1428.

SRY

Pomanjkanje encimov biosinteze androgenov (moški pseudohermafroditizem)

Avtosomno recesivna bolezen, ženski fenotip pri osebah s kariotipom 46 XY, virilizacija v puberteti. • 17b-hidroksisteroid dehidrogenaza tipa 3 (1 /150 000, med Arabci v Gazi:

1/200, 1/300). androstendion testosteron

• 5a-reduktaza tipa 2 (v Dominikanski republiki 1/90, pogosta v Novi Gvinerji, Turčiji in Egiptu). Ženski fenotip, nejasen fenotip ali moški fenotip z nepravilnostmi, neplodnost, ni plešavosti...

testosteron 5a-dihidrotestosteron

http://www2.hu-berlin.de/sexology//ECE3/html/5-alpha-reductase_deficiency.html

Spolni hormoni in rak

Rak v Sloveniji 2007. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka

Republike Slovenije, 2010.

Novi primeri raka v ZDA v letu 2011

Rak prostate, dojk in endometrija

V letu 2011 v svetovnem merilu

novi primeri število smrti

rak prostate 899 102 258 133

rak dojk 1 384 155 458 503

rak endometrija 288 387 73 854

(Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C. in Parkin D.M..GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence

and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 Lyon, France: International Agency for Research on

Cancer; 2010; http://globocan.iarc.fr)

O

OH

testosteron

O

OH

5a-dihidrotestosteron

H

AR: Kd = 10-9 M Kd = 10-11 M

Androgeni

Androgeni in rak prostate

• 60 - 70 % pri moških starejših od 65 let;

• 80 % primerov raka se razvije v perifernem delu prostate;

• rak prostate bi se razvil pri vseh moških,

če bi živeli zadosti dolgo.

Rak prostate je povezan z androgeni: • 1941 dokazala Huggins in Hodges

• androgeni spodbujajo proliferacijo, povečajo možnost za nastanek naključnih genetskih napak;

• spodbujajo kancerogeno delovanje endogenih ali eksogenih genotoksičnih spojin.

Lokalna sinteza androgenov pri raku prostate

Bauman D.R., Steckelbroeck S., Williams M.V., Peehl D.M., Penning T.M. Mol. Endocrinol. 2006, 20: 444-458.

Penning T.M., Bauman D.R., Jin Y., Lanišnik Rižner T. Mol. Cell. Endocrinol. 2007, 265-266: 77-82.

Penning T.M., Jin Y., Lanišnik Rižner T., Bauman D.R. Mol. Cell. Endocrinol. 2008, 281: 1-8.

Penning T.M., Byrns M.C. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2009, 1155: 33-42.

prostata

Leydigove

celice

testisov

nadledvična

žleza

konjugacija

Type 1

Preprečevanje lokalne sinteze androgenov

Knudsen K.E., Penning T.M. Trends Endocrinol. Metab. 2010, 21: 315-324.

O

OH

O

OH

5a-reduktaza

H

testosteron 5a-dihidrotestosteron

tipa 1 in 2

Vloga androgenov pri raku prostate

Lanišnik Rižner T. Med. Razgl. 2009, 47: 73-85; slika prirejena po Debes J.D., Tindall D.J. N. Eng. J. Med. 2004, 315: 1488-90.

prostata

ERa: Kd = 0,3 nM Kd = 10-10 M

Estrogeni

Gruber in sodelavci New. Engl. J. Med. 2002, 346: 340-352

Estrogeni in rak dojk

Rak dojk je povezan z izpostavljenostjo endogenim in eksogenim estrogenom. 70 do 75 % rakov je od estrogenov odvisnih (ERa). Rak dojk pri moških je 100-krat manj pogost.

Rak dojk se razvije v žleznih izvodilih ali žleznih režnjih dojk žensk pred in po menopavzi. • neinvazivni karcinom (duktalni ali lobularni karcinom in situ) • invazivni karcinom

TheScientificWorldJOURNAL (2011) 11, 2020–2036

http://www.cancertreatment-wecareindia.com/breast_cancer.html

estron-sulfat

Lokalna biosinteza estrogenov

DHEA

estron estradiol

17b-HSD 1,7,12

aromatase

androstendion testosteron AKR1C3

aromatase

STS

17b-HSD 2

SULT1E1

17b-HSD 2

3b-HSD 1,2

nadledvična žleza

jajčniki

plazma

aromatazna pot

sulfatazna pot

Oksidativni metabolizem estrogenov

Hevir N., Šinkovec J., Lanišnik Rižner T. Mol. Cell. Endocrinol. 2011, 331,158-167.

Vloga estrogenov pri raku dojk

Santen in sodelavci, Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009, 1155, 132-140.

promotorji kancerogeneze iniciatorji kancerogeneze

Estrogeni in rak endometrija

Najpogostejši rak ženskega reproduktivnega trakta, največ primerov pri ženskah po menopavzi, povprečna starost ob diagnozi je 60 let.

10 % dednih oblik (Lynch sindrom), 90 % sporadičnih:

70 % rak endometrija tipa 1 - povezan s prekomerno izpostavljenostjo estrogenom (endogenim ali eksogenim) v odsotnosti zaščitnega progesterona ali progestinov (HRT brez progestinov).

20 % rak endometrija tipa 2 - naj ne bi bil povezan z estrogeni.

Vloga estrogenov pri raku endometrija

Hevir N., Šinkovec J., Lanišnik Rižner T. Mol. Cell. Endocrinol. 2011, 331,158-167.

Druge od spolnih hormonov odvisne bolezni

Benigna hiperplazija prostate

Miomi maternice

Endometrioza

Androgeni in benigna hiperplazija prostate

Prekomerna razrast epitelija in vezivno-mišičnega tkiva prostate. Lahko vodi do zapore sečnih poti.

Najpogosteje se pojavlja pri moških po 60. letu: 50 % pri 50. letih; 90 % pri 80. letih.

Bolezen je povezana s prekomerno sintezo

5a-dihidrotestosterona. Pri moških s pomanjkanjem 5a-reduktaze tipa 2 se bolezen ne pojavi.

Zdravljenje tudi z inhibitorji 5a-reduktaze.

Stuart J. Ellem & Gail P. Risbridger Nature Reviews Cancer 2007, 7, 621-627.

Estrogeni, progesteron in miomi maternice

Benigni tumorji miometrija; prisotni pri 70 % žensk v rodni dobi, simptomi se pojavijo le pri 1/3.

Od estrogenov in progesterona odvisni.

Uporaba selektivnih modulatorjev receptorjev za progesteron:

primer: ulipristal acetat

a=subserosal fibroids

b=intramural fibroids c=submucosal fibroid d=pedunculated submucosal fibroid e=fibroid in statu nascendi

Donnez J. in sodelavci, N. Engl. J. Med. 2012, 366, 421-32.

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Uterine_fibroids.png

Estrogeni in endometrioza

T. Lanišnik Rižner. M. Ribič-Pucelj, Med. Razgl. 2010, 49: 263-274; slika prirejena po Guidice L.C. in Kao L.C. Lancet 2004, 364: 1789-1799.

Prisotnost endometrijskih žlez in strome zunaj maternične votline; pojavi se pri 10 – 15 % žensk v rodni dobi in 35 – 50 % neplodnih žensk. Gre za poligensko kompleksno bolezen odvisno od estrogenov z zmanjšanim zaščitnim delovanjem progesterona.

Uporaba OC, progestinov in agonistov GnRH.

Bolezni povezane z neravnovesjem spolnih hormonov Onemogočeno delovanje androgenov zaradi mutacij gena AR, ali genov,

ki kodirajo za encime biosinteze androgenov (17b-HSD tipa 3 ali 5a-redukatze tipa 2) se odraža v motenem spolnem razvoju moških oseb. Gre za ženski fenotip pri osebah 46 XY in pri zadnjih dveh boleznih za virilizacijo v puberteti.

Androgeni in estrogeni so povezani z razvojem hormonsko odvisnih oblik raka (>20 % vseh rakov) in drugih bolezni (BHP, miomi, endometrioza).

Androgeni stimulirajo proliferacijo celic prostate (BPH) in spodbujajo kancerogeno delovanje genotoksičnih spojin (rak prostate). Estrogeni delujejo kot iniciatorji in promotorji kancerogeneze (rak dojk in endometrija), spodbujajo proliferacijo in vnetje (endometrioza).