Resume Jurnal : Mekanisme Imun Terhadap Hipersensitivitas
ObatPenelitian tentang hipersensitivitas terhadap obat semakin
berkembang. Beberapa penelitian telah dilakukan dan hasil dari
penelitian ini menyimpulkan bahwa molekul kecil termasuk obat dapat
menginduksi sistem imun dengan berikatan dengan protein
karier,molekul kecil itu disebut dengan hapten.Seorang peneliti
bernama Park berkata bahwa obat dapat menginduksi sistem imun
dengan cara berikatan dengan protein, disini obat berperan sebagai
hapten, dan ikatan yang ireversibel antara protein dengan obat ini
dapat menstimulasi CD4 dan CD8 pada pasien yang mengalami
hipersensitivitas obat. Selain itu hapten juga bisa menstimulasi
sel-sel sistem imun innate, contohnya sel dendritik, yang
mengakibatkan terinduksinya sistem imun yang kompleks. Ada juga
istilah prohapten, dimana obat tidak memiliki karakteristik hapten
tetapi bisa menjadi hapten setelah mengalami proses
metabolisme.Kita ketahui bersama bahwa obat memiliki efek terapi
dan juga bisa menimbulkan efek toksik, tetapi ternyata obat juga
dapat memberikan efek lain, yakni hipersensitivitas obat. Sangat
sulit untuk dapat memprediksi efek ini karena bergantung pada gen,
khususnya ekspresi dari HLA. Untuk risiko terhadap obat itu sediri,
tergantung pada orang yang diberikan kemudian dosisnya sendiri,
frekuensi, rute pemberian dan adanya faktor genetik seperti yang
telah disebutkan tadi. Obat seperti penjelasan tadi bisa berperan
sebagai costimulatory agent yang merangsang maturasi sinyal dari
sel dendritik.Dari pertemuan yang diadakan di Roma (Drug
Hipersensitivity Meeting) pada bulan April (22-25) 2010, timbul
empat pertanyaan : 1. Akankah karakterisasi obat secara fisiologis
diharapkan relevan terhadap pengembangan dan peningkatan alat kimia
untuk tes biologi2. Apakah prohapten jika mereka di metabolis
menstimulasi sel dendritik membentuk antigen untuk sel T?3. Apakah
obat berinteraksi langsung dengan reseptor sistem imun mengikat ke
HLA atau ke sel T reseptor?4. Apakah hubungan yang hilang pada
pasien yang mempuyai faktor genetik tetapi tidak bereaksi terhadap
obat itu
BAGAIMANA MOLEKUL-MOLEKUL KECIL MENSTIMULASI SISTEM IMUN?Konsep
HaptenKonsep hapten setelah direvisi dan disempurnakan melalui
penelitian dengan antibiotika beta laktam. Konjugasi hapten-protein
dikenali oleh sel dendritik, diambil dan diproses, atau dipecah
menjadi fragmen-fragmen peptida. Kemudian, peptida tadi berasosiasi
dengan molekul MHC untuk ke reseptor sel T tertentu.Park
menggunakan antiobiotik bet a laktam untuk mengkaji hubungan antara
pembentukan antigen dari obat itu untuk menstimulasi respon sel T.
Percobaannya menunjukkan bahwa konjugasi beta laktam yang
disintesis menstimulasi limfosit dan klonal sel T dari pasien yang
hipersensitif .Agar dikenali dengan baik oleh hapten, seperti
antibiotik betalaktam adalah mungkin untuk menentukan determinan
antigen yang relevan dan imunogen. Sangat penting untuk membangun
studi prospektif untuk respon kekebalan inspesific pada pasien.
Dalam hal ini penelitian translasi, ada kemungkinan untuk
menentukan hubungan antara pembentukan antigen dan berbagai
parameter imunologi seperti produksi antibodi sel B dan T efektor
dan pengaturan (sel Treg) yang menentukan hasil klinis.Dua jalur
harus dipicu untuk memulai suatu respon imun, yaitu sinyal
antigenik (sinyal 1) yang dikenali oleh reseptor sel T tertentu,
dan sinyal pematangan (sinyal 2) yang dikenali oleh sel dendritik,
yang kemudian memberikan sinyal kostimulasi ke sel T pada aktivasi.
Selain itu sel dendritik juga bisa menerima sinyal pematangan dari
sel yang lain. Ada hipotesa yang juga mengatakan bahwa maturasi
sinyal bisa mereaktivasi virus laten spesifik CD8 yang berperan
dalam kasus hipersensitivitas kulit. Amoxicilin mampu mendorong
sel-sel dendritik dari pasien hipersensitivitas menjadi semi
mature, di mana mereka dapat menginduksi respon sel T. Tetapi,
langkah yang pasti dalam pengaktifan sel dendritik dalam penderita
hipersensitivitas belum diketahui, dan apakah itu berperan dalam
reaksi yang dapat dikatakan merugikan belum diketahui dengan
pasti.
Konsep Prohapten dan Aktivasi dari Sel Dendritik Prohapten
sulfamethoxazole digunakan untuk mendiskusikan tentang konsep
prohapten ini. Sulfamethoxazole itu sendiri bukanlah protein yang
reaktif tetapi mengalami reaktivitas di hati melalui dua proses.
Sitokrom P450 memicu pembentukan dari sulfamethoxazole
hydroxilamine. Sulfamethoxazole sendiri tidak berikatan dengan
protein dan dapat ditemukan di sirkulasi dan diekskresikan dalam
urin. Tapi, di dalam larutan mudah untuk dioksidasi menjadi nitroso
intermediet, yang memodifikasi kelompok thiol dalam sel dan protein
serum, dan menghasilkan berbagai macam determinan antigen. Kulit
merupakan target hipersensitivitas dari sulfamethoxazole, untuk
hati relatif jarang walaupun frekuensi terpaparnya sangat sering.
Hati memegang peranan yang penting dalam regulasi imun, sebelum
sulfamethoxazole membentuk antigen, hati mendetoksifikasi
sulfamethoxazole yang reaktif. Antigen hanya bisa dibentuk di organ
yang tidak berperan dalam regulasi mekanisme sistem imun.Kemudian
ada suatu penelitian dari Castrejon, hasilnya mengindikasikan bahwa
metabolit nitroso membentuk antigen yang poten untuk sel T dari
pasien yang menderita hipersensitivitas.Selanjutnya Lavergne
mempresentasikan data yang menunjukkan sulfamethoxazole
dimetabolisme oleh sel- sel imun, kemudian dijelaskan juga bahwa
pembentukan darai sel dendritik dipengaruhi oleh beberapa faktor,
salah satunya bisa karena penerimaan dari obat tersebut.Pembentukan
dari antigen sulfamethoxazole sendiri berlangsung kurang lebih
selama 16 jam. APC kemudian memberikan sinyal dan menstimulasi sel
T.Interaksi Farmakologi dengan Reseptor Imun (p-i concept)Muncul
suatu istilah yitu Pharmacopore dimana didefinisikan sebagai suatu
karakteristik yang dibutuhkan untuk memastikainteraksi
supramolekular yang optimal dengan target. Istilah tersebut
menunjukkan bahwa obat bisa berinteraksi dengan reseptor imun, bisa
pada sel T maupun molekul MHC. Kemudian muncul lagi suatu konsep,
yaitu p-i concept yang mana konsep ini berbeda dengan konsep
hapten. p-i concept menjelaskan bahwa respon imun terbatas hanya
pada sel T saja, mungkin hanya reaktivasi kembali sel T dengan
nilai ambang aktivasi yang rendah. Kostimulasi tidak dibutuhkan
menurut konsep ini.Beberapa data klinis mendukung konsep ini.
Carbamazepine dan banyak obat hanya menimbulkan respon yang kuat
dari sel T , sedangkan tidak menginduksi pembentukan antibodi.
Ikatan primer untuk antigen dari obat.Penjelasan sebelumnya
mengenai interaksi antara obat dengan sel T dengan MHC menimbulkan
pertanyaan baru. Apakah antigen terikat pertama kali ke MHC,
memodifikasi struktur, dikenali oleh resptor sel T dan kemudian
mengaktivasi sel T, atau obat pertama kali berikatan dengan
reseptor sel T yang spesifik? Bisa jadi kedua konsep tersebut sama-
sama memungkinkan.Di satu sisi, ada analisis yang mengatakan bahwa
obat (spesifik sel T CD4) berinteraksi pertama dengan reseptor sel
T, karena ikatan MHC-peptida dapat diubah ataupun dihilangkan
tetapi tidak mempengaruhi aktivasi dari sel T. Untuk meginduksi
respon yang maksimal dari sel T CD4 baru dibutuhkan interaksi
dengan MHC kelas II, mungkin berikatan dengan determinan dari
struktur MHC. Ini disebabkan karena molekul MHC kelas II cukup
menstimulasi sel T.Kemudian Pichler mengajukan 2 tipe dari
mekanisme pi concept. Pertama, obat berikatan pertama ke MHC dan
berikatan dengan beberapa alel HLA-B, modfikasi dari HLA dikenali
oleh reseptor sel T. Kedua , obat bisa berikatan dengan reseptor
sel T dan menginduksi inisial sinyal dan sel T teraktivasi secara
full dan berploriferasi.
mi ssing link pada orang yang memiliki tidak bereaksi terhadap
obat ?faktor genetik tinggi, tetapi tidak bereaksi terhadap obat
?Kecendrungan untuk hipersensitivitas tergantung dari subjek,
dosis, dan rute pemberin. Ada sebuah penelitian yang dilakukan oleh
seorang peneliti yang bernama Whitaker di Inggris yang membahas
tentang masalah penggunaan antibiotik untuk infeksi saluran
pernapasan pada pasien dengan penyakit fibrosis kistik. Reaksi
imunologinya bertambah pada 25% sampai 50% dibandingkan dengan
populasi umum dengan presentasi dari 1% hingga 10%. Perbedaan ini
berkaitan dengan frekuensi paparan, durasi paparan ataupun dosis
paparan.Kemajuan dibidang obat hipersensitivitas dapat dilihat dari
adanya suatu penemuan tentang reaksi hipersensitifitas obat dengan
HLA-B alel 17 sampai 20 pada Mallal dan philips, Perth, Australia,
Chen, Taipei dan Taiwan. Pada SJS ( Steven Jhonson Sindrom) yang
disebabkan oleh Carbamazepine (HLA-B*1502 di Han China), reaksi
hipersensitivitas pada abacavir (HLA-B*5701) ada juga reaksi dari
allopurinol (HLA-B*5801) dan pada fluklosasilin hepatotoksisitas
(HLA-B*5701). Untuk abacavir, ada sebuah eksperimen yang
menghubungkan genetik dengan mekanisme penyakiit yaitu CD8+ pada
respon sel T pada pasien hipersensitifitas dan mengekspresikan
HLA-B*5701 tetapi tidak berkaitan dengan alel. Kemudian muncul
pertanyaan apakah penggunaan gen TCR tertentu dan generasi tipe
koloni spesifik berperan terhadap perbedaan antara HLA-B*1502 pada
pasien dengan hipersensitivitas dengan mereka yang tetap toleran ?
Mereka menggunakan sel dari HLA-B*1502 dan menemukan hubungan
dengan aktivasi vs reseptor sel T tertentu misalnya, TCR V11 dan
penggunaan koloni tipe tertentu. Hanya pasien yang mengekspresikan
fenotip TCR yang bereaksi terhadap carbamazepine , sedangkan yang
toleran terhadap carbamazepine tidak memiliki TCRs. Mereka juga
berhasil menginduksi respon primer HLA-B*1502 jika memiliki TCR
tipe koloni dalam sirkulasi. Sehingga mereka menyimpulkan bahwa ada
suatu missing link antara HLA-B*1502 yang toleran dengan penderita
hipersensitivitas. Mekanisme ToleransiSecara normal, obat tidak
akan menimbulkan respons imun pada banyak pasien. Pendapat lain
mengatakan bahwa mereka tdk memiliki precursor untuk berinteraksi
dengan obat. Tapi suatu data menunujukkan bahwa pasien HIV 30-50%
nya mampu bereaksi dengan sulfamethoxazole. Jadi, itu bukan karena
sel prekursor tapi disebabkan oleh faktor yang lain, mungkin
mekanisme regulator dari sistem imun (T reg).Anggapan lain kemudian
muncul, yaitu adanya sel T regulator yang berperan dalam meregulasi
reaksi alergi dengan cara menginduksi toleransi imun. Namun
penelitian Takahashi menunjukkan adanya peningkatan frekuensi dan
aktivitas Treg dalam darah dan kulit pasien dengan reaksi obat
dengan eosinofil dan gejala sistemik. Populasi sel Treg berkurang
setelah penyembuhan dari gejala, hal ini menunjukkan adanya respon
berlebih pada penambahan obat dan autoimunitas. Pada pasien TEN,
ketidaksempurnaan fungsi pada Treg diperbaiki pada saat pemulihan.
Beberapa populasi dari sel T menunjukkan bahwa mereka memiliki
kesamaan dalam aktivitas regulasi namun berbeda dalam ekspresi pada
permukaan sel dan sekresi sitokin. Biasanya Treg itu memperoleh
fungsi supresor setelah bertemu dengan antigen, sehingga berpotensi
dalam regulasi sistem imun.Daubner dan pichler menunjukkan data
tentang obat yang non hipersensitif pada pasien dengan
hipersensitivitas pada satu obat dan banyak obat. Walaupun sel Treg
dihilangkan tidak berpengaruh pada respon imun terhadap antigen
obat , seperti amoxicilin. Berdasarkan hal tersebut, ditemukan
bahwa ada mekanisme lain yang berperan pada pasien dengan
multi-hipersensitivitas obat.
KESIMPULANBerdasarkan rapat ke-IV tentang hipersensitivitas di
Roma, menghasilkan ; frekuensi dan tingkat keparahan
hipersensitifitas reaksi kimia obat dan biologi dari subjek, dan
oleh karena itu, penelitian lebih lanjut harus mengkualifikasasi
dan mengkuantifikasi (menjumlah) kecenderungan/sifat obat,
metabolism,dan ikatan protein dapat terbalik atau tak terbalikkan
dalam semua system biologi terkait.karena pembatasan beberapa
reaksi obat pada hanya HLA haplotypes(tipe haplo)
tertentu,model-model IN VITRO dengan sel-sel manusia perlu di
perluas,dan model-model hewan dapat membutuhkan konsep namun kurang
sesuai untuk perkajian risiko.PENDAPATDi dalam jurnal ini memang
dibahas tentang bagaimana mekanisme respon imun terhadap
hipersensitivitas obat. Tentang bagaimana konsep hapten, sebuah
molekul kecil yang memicu respon imun, tentang konsep prohapten
yang mengaktivasi sel dendritik dan sel T, tentang interaksi obat
hingga menjadi antigen dalam tubuh hingga dapat menimbulkan respon
imun, tentang reseptor obat, hingga hal-hal yang masih menjadi
pertanyaan besar dan merupakan hal yang sangat misterius seperti
adanya hubungan yang hilang antara HLA-B*1502 kemudian berhaasil
ditemukan yaitu ternyata adanya hubungan dengan keterlibatan sel T
. Mekanisme toleraansi dari sel Tregulasi pun tidak berpengaruh
dalam multi hipersensitivitas obat. Namun hingga akhir dari
pembahasan junal ini, belum didapatkan kepastian tentang hal-hal
misterius yang sebenarnya menjadi kunci dari mekanisme
hipersensitivitas obat yang merupakan hal yang masih menjadi
pertanyaan besar. Jurnal ini cukup menarik karena membahas
bukti-bukti dan penelitian terbaru mengenai hipersensitivitas
obat.
