KEMATIAN SELOleh DONDY,peserta program pendidikan dokter gigi Spesialis Periodonsia

Universitas airlangga SURABAYA 2010Kontak person : 081 23456 654

A. PENDAHULUANPatologi adalah ilmu atau bidang studi tentang penyakit. Patofisiologi adalah ilmu yang mempelajari fungsi yang berubah atau tergangu misalnya perubahan-perubahan fisiologis yang ditimbulkan penyakit pada makhluk hidup. Empat aspek dalam proses penyakit yang membentuk inti patologi adalah:1. Penyebab penyakit (etiologi)2. Mekanisme terjadinya penyakit (patogenesis)3. Perubahan struktural yang ditimbulkan oleh penyakit di dalam sel dan jaringan (manifestasi klinis) Sel normal memerlukan keseimbangan antara kebutuhan fisiologik dan keterbatasan-keterbatasan strukur sel dan kemampuan metabolik, hasilnya adalah hasil yang terus seimbang atau homeostatis. Keadaan fungsional sel dapat berubah ketika bereaksi terhadap stress yang ringan untuk mempertahankan keadaan yang seimbang. Konsep keadaan normal bervariasi:1. setiap orang berbeda satu dengan yang lain karena perbedaan susunan genetik2. setiap orang memiliki perbedaan dalam pengalaman hidup dan interaksinya dengan linkungan3. pada tiap individu terdapat perbedaan parameter fisiologi karena adanya pengendalian dalam fungsi mekanisme

B. PEMBAHASANStimulus yang terlalu berat dan berlangsung lama serta melebihi kapasitas adaptif sel akan menyebabkan kematian sel dimana sel tidak mampu lagi mengkompensasi tuntutan perubahan. Sekelompok sel yang mengalami kematian dapat dikenali dengan adanya enzim-enzim lisis yang melarutkan berbagai unsur sel serta timbulnya peradangan. Leukosit akan membantu mencerna sel-sel yang mati dan selanjutnya mulai terjadi perubahan-perubahan secara morfologis.Kematian sekelompok sel atau jaringan pada lokasi tertentu dalam tubuh disebut nekrosis. Nekrosis biasanya disebabkan karena stimulus yang bersifat patologis. Selain karena stimulus patologis, kematian sel juga dapat terjadi melalui mekanisme kematian sel yang sudah terprogram dimana setelah mencapai masa hidup tertentu maka sel akan mati. Mekanisme ini disebut apoptosis, sel akan menghancurkan dirinya sendiri (bunuh diri/suicide), tetapi apoptosis dapat juga dipicu oleh keadaan iskemia.

1. ApoptosisApoptosis (dari basa yunani apo = "dari" dan ptosis = "jatuh") adalah mekanisme biologi yang merupakan salah satu jenis kematian sel terprogram (programmed cell death), adalah suatu komponen yang normal terjadi dalam perkembangan sel untuk menjaga keseimbangan pada organisme multiseluler. Sel-sel yang mati adalah sebagai respons dari beragam stimulus dan selama apoptosis kematian sel-sel tersebut terjadi secara terkontrol dalam suatu regulasi yang teratur. Informasi genetik pemicu apoptosis aktif setelah sel menjalani masa hidup tertentu, menyebabkan perubahan secara morfologis termasuk perubahan pada inti sel. Kemudian sel

akan terfragmentasi menjadi badan apoptosis, selanjutnya fragmen tersebut diabsorpsi sehingga sel yang mati menghilang.Urutan kronologis tahapan yang terjadi antara lain:1. fragmentasi DNA2. penyusutan dari sitoplasma3. perubahan pada membran4. kematian sel tanpa lisis atau merusak sel tetangga.

a. Penyebab ApoptosisApoptosis dapat bersifat fisiologik atau patologik.1) Penyebab Fisiologika) Destruksi sel yang terprogram selama embriogenesisb) Involusi jaringan yang bergantunng hormoon (misalnya, endometrium, prostat) pada orang dewasac) Penghapusan sel dalam populasi sel yang mengadakan profilasi(misalnya, epitel kripta intestin) untuk mempertahankan jumlahsel yang tetapd) Kematian sel yang sudah melaksanakan tugasnya (misalnya, sel neutrofil sesudah respon inflamasi akut)e) Penghapusan limfosit swareaktif yang berpotensi berbahayaf) Kematian sel yang ditimbulkan oleh sel-sel T sitotoksik (untuk menghilanngkan sel yang terinfeksi virus atau sel neoplasma).

2) Penyebab Patologika) Kematian selyang ditinbulkan oleh berbagai rangsangan yang menyebabkan jejas. Jika mekanisme perbaikan DNA tidak dapat mengatasi kerusakan yang ditimbulkan (misalnya, oleh radiasi atau obat sitotoksik), membunuh dirinya sendiri melalui apoptosis melakukan mutasi atau translokasi yang dapat mengakibatkan malformaasi maligna. Terdapat berbagai rangsangan yang emnyebabkan jejas ringan (termasuk panas dan hipoksia) dapat memicu apoptosis, namun rangsangan yang sama dengan takaran yang lebih besar mengakibatkan nekrosis. Peningfkatan MPT karena sebab apa pun akan menimbulkan apoptosis. Stres pada retikulum endoplasma yang ditimbulkan oleh akumulasi protein yang tidak terlipat juga akan memicu apoptosis (lihat bawah)b) Kematian sel pada beberapa infeksi virus tertentu (misalnya, hepatitis)c) Atrofi patologik dalam organ parenkimal pascaobstruksi saluran (misalnya, pankreas)d) Kematian sel pada tumor

b. Gambaran MorfologikGambaran morfologik apoptosis meliputi pengeriputan sel, kondensasi serta fragmentasi kromatin, pembentukan lepuh pada sel serta fragmentasinya menjadi benda apoptosis, dan fagositosis benda oleh sel sehat di dekatnya atau makrofag. Tidak adanya inflamasi membuat apoptosis sulit terdeteksi melalui pemeriksaan histologik.

c. Ciri Biokimiawi Apoptosis1) Pemecahan prottein dilakukan oleh familiki enzim protease yang dinamakan kaspase. Enzim ini dapat pula mengaktifkanDNAase untuk memecah DNA dalm nucleus2) Pemecahan DNA internukleosomal menjadi fragmen yang berukuran sekitar 200 pasangan basa menimbulkan pola pita DNA yang khas pada pemeriksaan elektroforesis gel3) Perubahan pada membran plasma (misalnya pembalikan fosfatidilserin dari lipatan sebelah dalam ke lipatan luar membran plasma) memungkinkan sel-sel yang mengalami apoptosis itu dikenali agar terjadi fagositosis.

d. Mekanisme AppoptosisApoptosis ditimbulkan lewat serangkaian kejadian molekuler yang berawal dengan berbagai cara yang berbeda cara yang berbeda tetapi pada akhirnya berpuncak pada aktivasi enzim kaspase. Mekanisme apoptosis secara filogenetik dilestarikan; bahkan, pemahaman dasar kita tentang apoptosis sebagaian besar berasal dari eksperimen pada cacing nematoda Caenorhabditis elegans; pertunbuhan cacing ini berlangsunng melalui pola pertumbuhan sel yang sangat mudah diproduksi, diikuti oleh kematian sel. Penelitian terhadap cacing mutan menemukan adanya gen spesifik (dinamakan gen ced-singkatan dari C. elegans death; gen ini memiliki homolog ada manusia) yang menginisiasi atau menghambat apoptosis .Proses apotosis terrdiri dari fase inisiasi (kaspase menjadi aktif) dan fase eksekusi, ketika enzim mengakibatkan kematian sel. Inisiasi apoptosis terjadi melalui dua jalur yang berbeda tetapi nantinya akan menyaatu (konvergen), yaitu: jalur ekstrinsik atau, yang dimulai dari reseptor, dan jalur intrinsik atau jalur intrinsik atau jalur mitokondria.1) Fase Inisiasia) Jalur Ekstrinsik (Reseptor Kematian)Reseptor kematian merupakan anggota famili reseptor TNF (tumor necrosis factor) (misalnya, rreseptor TNF tipe 1 dan Fas); reseptor ini memiliki ranah kematian dalam sitoplasma yang terlibat dalam interaksi antar-protein. Ikatan silang oleh ligan eksternal menyebabkan multimerisasi reseptor ini untuk membentuk tempat ikatan bagi protein adapter yang selanjutnya akan mendekatkan molekul kaspase-8 inaktif. Aktivitas enzimatik tingkat rendah yang dimiliki proenzim kaspase tersebut pada akhirnya memecah dan menngaktifkan salah satu kelompok dari banyak kelompok yang terkerahkan, dengan cepat menimbulkan kaskade downstream aktivasi kaspase.b) Jalur Instrinsik (Mitokondria)Permeabilitas mitokondria meninngkat, dan molekul pro-apoptotik dilepaskan ke dalam sitoplasma; reseptor kematian tidak terlibat. Ada lebih dari 20 protein familil Bcl-2 yanng normalnnya berfungsi mengatur apoptosis; dua protein anti-apoptotik utama adalah Bcl-2 dan Bcl-x. Ketika sel kehilangan sinyal untuk bertahan hidup atau menngalami stres, Bcl-2 dan Bcl-x akan hilang dari membrane mitokondria dan digantikan oleh anggota pro-apoptotik fammili teersebut (misalnya, Bak, Bax, dan Bim) dengan penurunan kadar Bcl-2/Bcl-x, permeabilitas membran mitokondria meningkat, mengeluarkan beberapa protein yang dapat mengaktifkan kaspase. Sebagai contoh, sitokrom c yang dilepaskan akan terikat dengan protein Apaf-1 (apoptosis activating factor-1) dan kompleks ini memicu aktivasi kaspase-9. Inti dari jalur intrinsik adalah adanya keseimbangan antara molekul proapoptik dan molekul protektif yanng mengatur permeabillitas mitokondria.2) Lintasan EksekusiKaspase proteolitik fase eksekusi sangat dilestarikan pada semua spesies; istilah kaspase, huruf “c” mengacu pada tempat aktif sistein dan “aspase” mengacu pada kemampuan unik untuk memecah residu asam aspartat. Kaspase dibagi menjadi dua kelompok dasar yaitu, inisiator dan eksekusioner menurut urutan aktivasinnya selama proses apoptosis. Kaspase bertindak sebagai proenzim inaktif dan harus menjalani pemecahan agar menjadi aktif: tempat pemecahan dapat terhidrolisis oleh kaspase lain atau secara autokatalitik. Begitu kaspase inisiator diaktifkan, program kematian mulai berjalan melalui aktivasi kaspase lainnya yanng berjalan dengan cepat dan sekuensial. Kaspase eksekusioner bekeerja pada banyak komponen sel: enzim ini memecah protein yang terlibat dalam tteranskripsi, rreplikasi DNA, dan perbaikan DNA; secara khusus, kaspase-3 mengaktifkan DNAase sitoplasmik sehingga terjadi pemecahan DNA intranukleus yang khas.

e. Contoh Apoptosis1) Kehilangan Faktor PertumbuhanKehilangan faktor pertunbuhan mempengaruhi sel peka-hormon yang mengalami kekurangan hormon yang relevan. Limfosit yang tidak distimulasi oleh antigen atau sitokin dan neuron yang kehilangan faktor pertunbuhan saraf. Spoptosis dipicu oleh jalur instrinsik (mitokondria) akibat jumlah anggota pro-apoptotik famili Bcl yang relatif melebihi anti-apoptotik.2) Kerusakan DNARadiasi atau preparat kemoterapetik menginduksi apoptosis melalui mekanisme yang dipicu oleh kerusakan DNA. Ketika DNA mengalami kerusakan terjadi akumulasi gen supresor tumor p53; keadaan ini akan menghentikan siklus sel (pada fase G) untuk memberikan waktu bagi perbaikan. Jika perbaikan DNA tidak kunjung terjadi p53 memicu apoptosis melalui peninngkatan trtanskripsi beberapa anggota pro-apoptotik famili Bcl, utamanya Bax dan Bak, selain Apaf-1. Ketika p53 tidak terdapat atau mengalami mutasi (yaitu, pada kanker-kanker ttertentu, apoptosis tidak terjadi dan sel tersebut didorong untuk terus hidup.3) Reseptor Famili TNFSeperti dibicarakan di atas, reseptor sel Fas (CD95) menginduksi apoptosis kalau ditaut-silang oleh ligan Fas (FasL atau CD95L) protein diproduksioleh sel sistem imun. Interaksi Fas-FasL sangat penting untuk mengeliminasi limfosit yang mengenali antigennya sendiri; mutasi pada Fas atau FasL mengakibatkan timbulnya penyakit autoimun.TNF merupakan mediator penting dalam reaksi inflamasi dan juga dapat menimbulkan apoptosis; jalur tersebut diringkas di atas. Fungsi TNF yang utama pada peradangan diperantarai dimediasi oleh aktivasi faktor transkripsi NF-kB (nuclear factor-kB). Sinyalnya yang dimediasi oleh TNF menyelesaikan proses ini dengan menstimulasi penguraian inhibitor NF-kB (IkB) yang meningkatkan kelangsungan hidup sel. Apakah sinyal TNF menginduksi kematian sel ataukah meningkatkan kelangsungan hidup sel mungkin bergantung pada protein adapterrmanakah melekat padareseptor TNF sesudah terjadi peningkatan TNF.4) Limfosit T SitotiksikLimfosit T sitotoksik (CTL) mengenali antigen asing pada permukaan sel hospes yang terinfeksi dan mensekresikan perforin molekul transmembran pembentuk pori yang memungkinkan masuknya enzim srerin protease yang berasal dari CTL, yaitu granzim B. Granzim B memecah protein pada residu aspartat dan dengan demikian mengaktifkan lebih dari satu enzim kaspase.2. NekrosisNekrosis merupakan kematian sel sebagai akibat dari adanya kerusakan sel akut atau trauma (mis: kekurangan oksigen, perubahan suhu yang ekstrem, dan cedera mekanis), dimana kematian sel tersebut terjadi secara tidak terkontrol yang dapat menyebabkan rusaknya sel, adanya respon peradangan dan sangat berpotensi menyebabkan masalah kesehatan yang serius.Urutan kronologis tahapan yang terjadi antara lain:1. pembengkakan sel2. digesti kromatin3. rusaknya membran (plasma dan organel)4. hidrolisis DNA5. vakuolasi oleh ER6. penghancuran organel7. lisis sel

a. Perubahan Mikroskopis

Perubahan pada sel yang nekrotik terjadi pada sitoplasma dan organel-organel sel lainnya. Inti sel yang mati akan menyusut (piknotik), menjadi padat, batasnya tidak teratur dan berwarna gelap. Selanjutnya inti sel hancur dan meninggalkan pecahan-pecahan zat kromatin yang tersebar di dalam sel. Proses ini disebut karioreksis. Kemudian inti sel yang mati akan menghilang (kariolisis).

b. Perubahan MakroskopisPerubahan morfologis sel yang mati tergantung dari aktivitas enzim lisis pada jaringan yang nekrotik. Jika aktivitas enzim lisis terhambat maka jaringan nekrotik akan mempertahankan bentuknya dan jaringannya akan mempertahankan ciri arsitekturnya selama beberapa waktu. Nekrosis ini disebut nekrosis koagulatif, seringkali berhubungan dengan gangguan suplai contohnya gangren. Jaringan nekrotik juga dapat mencair sedikit demi sedikit akibat kerja enzim dan proses ini disebut nekrosis liquefaktif. Nekrosis liquefaktif khususnya terjadi pada jaringan otak, jaringan otak yang nekrotik mencair meninggalkan rongga yang berisi cairan.Pada keadaan lain sel-sel nekrotik hancur tetapi pecahannya tetap berada pada tempatnya selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun dan tidak bisa dicerna. Jaringan nekrotik ini tampak seperti keju yang hancur. Jenis nekrosis ini disebut nekrosis kaseosa, contohnya pada tuberkulosis paru Jaringan adiposa yang mengalami nekrosis berbeda bentuknya dengan jenis nekrosis lain. Misalnya jika saluran pankreas mengalami nekrosis akibat penyakit atau trauma maka getah pankreas akan keluar menyebabkan hidrolisis jaringan adiposa (oleh lipase) menghasilkan asam berlemak yang bergabung dengan ion-ion logam seperti kalsium membentuk endapan seperti sabun. Nekrosis ini disebut nekrosis lemak enzimatik.

c. Perubahan Kimia KlinikKematian sel ditandai dengan menghilangnya nukleus yang berfungsi mengatur berbagai aktivitas biokimiawi sel dan aktivasi enzim autolisis sehingga membran sel lisis. Lisisnya membran sel menyebabkan berbagai zat kimia yang terdapat pada intrasel termasuk enzim spesifik pada sel organ tubuh tertentu masuk ke dalam sirkulasi dan meningkat kadarnya di dalam darah.Misalnya seseorang yang mengalami infark miokardium akan mengalami peningkatan kadar LDH, CK dan CK-MB yang merupakan enzim spesifik jantung. Seseorang yang mengalami kerusakan hepar dapat mengalami peningkatan kadar SGOT dan SGPT. Namun peningkatan enzim tersebut akan kembali diikuti dengan penurunan apabila terjadi perbaikan.

d. Dampak NekrosisJaringan nekrotik akan menyebabkan peradangan sehingga jaringan nekrotik tersebut dihancurkan dan dihilangkan dengan tujuan membuka jalan bagi proses perbaikan untuk mengganti jaringan nekrotik. Jaringan nekrotik dapat digantikan oleh sel-sel regenerasi (terjadi resolusi) atau malah digantikan jaringan parut. Jika daerah nekrotik tidak dihancurkan atau dibuang maka akan ditutup oleh jaringan fibrosa dan akhirnya diisi garam-garam kalsium yang diendapkan dari darah di sekitar sirkulasi jaringan nekrotik . Proses pengendapan ini disebut kalsifikasi dan menyebabkan daerah nekrotik mengeras seperti batu dan tetap berada selama hidup.Perubahan-perubahan pada jaringan nekrotik akan menyebabkan :1. Hilangnya fungsi daerah yang mati2. Dapat menjadi fokus infeksi dan merupakan media pertumbuhan yang baik 3. Menimbulkan perubahan sistemik seperti demam dan peningkatan leukosit.4. Peningkatan kadar enzim-enzim tertentu dalam darah akibat kebocoran sel-sel yang mati. Perbedaan antara Nekrosis dan ApoptosisNekrosis Apoptosis

Kematian oleh faktor luar sel Kematian diprogram oleh selSel membengkak Sel tetap ukurannyaPembersihan debris oleh fagosit dan sistem imun sulit Pembersihan berlangsung cepatSel sekarat tidak dihancurkan fagosit maupun sistem imun Sel sekarat akan ditelan fagosit karena ada sinyal dari selLisis sel Non-lisisMerusak sel tetangga (inflamasi) Sel tetangga tetap hidup normal.