MEMOIRE - univ-oran1.dz · 2015. 5. 5. · Département de Chimie MEMOIRE Présenté par Mr Adel SLIMANI pour obtenir le diplôme de Magister ... A celle qui partage le reste de ma

Université d’Oran

Faculté des Sciences

Département de Chimie

MEMOIRE

Présenté par

Mr

Adel SLIMANI

pour obtenir le diplôme de

Magister

Discipline : Chimie Ecole Doctorale : S.P.R.S.M.

« structure, propriété et réactivité des systèmes moléculaires » Option : « Analyse et Réactivité moléculaire »

Préparation, Caractérisation, Identification et Séparation TLC chirale

« CTLC » de 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one

Soutenu le : 06/05/2012 devant la commission d’examen :

Mr S. Hacini Pr., Université d’Oran Président

Mme

D. EL Abed Pr., Université d’Oran Examinateur

Mr M.Hamadouche M.C-A., Université d’Oran Examinateur

Mr A.Cheriti Pr., Université de Béchar Rapporteur

Mr N. Belboukhari M.C-A., Université de Béchar Co-Rapporteur

Dédicace

Avant tout je remercie Dieu Tout Puissant pour m’avoir donné le courage, la

foi et la force de continuer mes études…….Dieu merci.

Je dédie ce travail à la mémoire de ma grande mère El-haja Kheira ( الله يرحمها).

Je le dédie aussi à :

ceux qui m’ont donné la vie, le bonheur et l’espoir :

Mes aimables parents.

Et ceux avec qui j’ai partagé beaucoup de plaisir et de joie :

Mes inoubliables frères et ma sœur.

A celle qui partage le reste de ma vie:

ma femme et mon enfant.

A la famille Slimani, Bekkadour, Zaaboub et Nekhila.

A tous mes amis.

I

AVANT PROPOS

Le présent travail a été réalisé dans le laboratoire L.P.S.O

(Phytochemistry and Organic Synthesis Laboratory) de l’Université de Béchar

et qui rentre dans le cadre de l’Ecole Doctorale « Structure, Propriété et

Réactivité des Systèmes Moléculaires » piloté par le Département de Chimie à

l’Université d’Oran.

Mes remerciements sincères vont à tous mes professeurs et

encadreurs, notamment :

- Professeur A.KRALAFA, responsable de l’Ecole Doctorale SPRSM, il

nous a ouvert de grands horizons merci monsieur.

- Professeur S.HACINI, Président du Jury, il nous a transmis le maximum

des notions de base durant nos études académiques et a lui j’exprime toute

ma reconnaissance pour avoir bien voulu accepter de présider le jury de ce

mémoire.

- Professeur D.EL-ABED, examinateur circonspect de mon travail,

félicitation pour le savoir scientifiques et merci beaucoup pour la

confiance pour nous engager dans la relève scientifique.

- Docteur M.HAMADOUCHE, examinateur qu’il trouve ici l’expression

de mes vifs remerciements pour avoir bien voulu juger ce travail.

- J’exprime ma reconnaissance au Professeur A. CHERITI, pour m’avoir

accueillir au sein de son laboratoire L.P.S.O. et j’exprime mon respect et

ma reconnaissance pour m’avoir encadré.

- Docteur N.BELBOUKHARI, Co-encadreur, je le remercie

particulièrement pour sa rigueur scientifique, son exigence, sa

disponibilité et ses encouragements, en me faisant partager son expérience

et ses connaissances scientifiques.

« en suivant la physique et la

chimie contemporaines nous

avons quitté la nature pour

entrer dans une fabrique de

phénomène », dit-on !

:مـلـخـــص

انفلافاوىن، مسكباث عضىٌت تحتىي عهى حهماث غٍس متجاوست بحٍث ٌكىن فٍها الأكسجٍه انرزة انغٍس متجاوست، و هً

ذاث انبىٍت انكٍمٍائٍت (الأشوث دزة غٍس متجاوست)ٌتم تحضٍس بعض مشتماث انكٍىىنٍىٍت . مىجىدة بكثسة فً انطبٍعت

اعتمدوا تطبٍك تفاعم ". أمٍىىأسٍطىفٍىىن- 2" عهى استعمال انمسكب انكٍمٍائً" فلافاوىن-أشا"انمشابهت نهفلافاوىن أو

الاوىتٍىمساث انمتحصم عهٍها ٌتم فصهها كٍسانٍا بطسٌمت سههت، . جصئً حهمً بإضافت انبىصاندٌهٍد لاصطىاع وىاة انكٍىىنٍه

فعانت و هرا باستعمال كسوماتىغسافٍا انطبماث انسلٍمت مع جٍم انسٍهٍكا و بإضافت إنى انمسكب انمساد فصهه مىاد كٍسانٍت

. واوىمتس254نمساءة انبمع انمتحصم عهٍها اعتمدوا عهى مصباح فىق بىفسجً . ومٍت مسآٌا مثم انماوٍتىل و انسكسوش

انفلافاوىن، انفصم انكٍسانً دٌهٍدزوكبىىنٍه، كسوماتىغسافٍا انطبماث انسلٍمت، مىاد كٍسانٍت ومٍت :الكـلمــات المـفتــاحيــة

.مسآٌا

Abstract :

Flavanones are oxygen heterocycles (benzo pyranones), which are abundant in nature. The

synthesis of aza-falvanone (2-phenyl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one) 1 has been achieved

successfully from 2-aminochalcone by intramolecular cyclisation. Recently, the azaflavanone

obtained in good yields by condensation of 2-hydroxyacetophenone and benzaldehyde.

The enantiomers of this compound have been to be easily separated by TLC on silica gel

using optically pure D(+)-sacharose and D(-) Manitol, the spots were located in a lamp UV

254 nm. The effect of the chiral selectors, Temperature and atmospheric pressure on

resolution has been studied.

Key words: flavanone, dihydroquinoline Chiral Separation, TLC, Chiral Selector.

Résumé :

Les flavanones sont des hétérocycles avec l'oxygène comme hétéroatome (benzopyranones),

qui sont abondants dans la nature. La synthèse d'aza-falvanone (2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4-

(1H) - one) a été réalisée à partir de 2-aminoacétophénone par une cyclisation

intramoléculaire avec l’utilisation de benzaldéhyde. Les énantiomères de ce composé ont dû

être facilement séparés par la chromatographie sur couche mince sur le gel de silice en

utilisant le D (+) - saccharose et le D (-) Mannitol agents chiraux optiquement purs. Les

taches ont été situées dans une lampe 254 UV. L'effet des sélecteurs chiraux de la température

et de la pression atmosphérique sur la résolution a été étudié.

Mots clés : 2-aminoacétophénone, Azaflavanone, séparation chirale, énantiomère,

dihydroquinoline, CCM, sélecteur chiral, D (+)- saccharose, D (-) Mannitol, CTLC.

Liste des abréviations

III

Listes des abréviations:

FDA : Food and Drug Administration.

AMM: Autorisation de Mise sur le Marché.

TLC : Thin Layer Chromatography.

CCM: Chromatographie sur couche mince.

CTLC : Chiral Thin Layer Chromatography.

QDC : Quinoline-2,4-acide dicarboxylique.

GVT : Glutamate transporteur vasculaire.

DOG : Dimethyl oxoglutaconate.

DPA : Acide dodecylphosphonique.

HPLC : High performance liquide chromatography.

CPLHP : Chromatographie en Phase Liquide à Haute Performance.

AME : Ester acétyle malonique.

EMME : Ethoxyméthylenemalonate.

AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien.

CCMHP : Chromatographie sur couche mince à hautes performances.

CE : Electrophorèse Capillaire.

CG : Chromatographie en Phase Gazeuse.

CPS : Chromatographie en Phase Fluide Supercritique.

HRf: Hundred retention frontal.

PSC: Phase Stationnaire Chirale.

Rf: Rapport au Front.

UV : Ultra Violet.

SN1 : Substitution nucléophile.

AlCl3 : Chlorure d’aluminium.

SEA : Substitution électrophile aromatique.

δ : Déplacements chimiques.

Ppm : Partie par million.

LC : Chromatographie liquide.

IR : Infra rouge.

RMN : Résonance magnétique nucléaire.

CMPA : Chromatographie phase mobile d’additifs chiraux.

LISTE DES FIGURES

IV

Listes des figures :

Chapitre I :

Figure I-1 : Quinine

Figure I-2 : Noscapine

Figure I-3 : Cinchocaïne

Figure I-4 : Produits obtenus lors de la réaction de Camps

Figure I-5 : Stratégie de synthèse de Knorr et de Conrad-Limpach

Figure I-6 : Réaction de Camps

Figure I-7 : Réaction de Combs

Figure I-8 : Réaction de Conrad-Limpach

Figure I-9 : 7-méthoxy-2-méthyl-3-(6,6,6-trifluorohexyl)-4(1H)quinolone

Figure I-10 : Hydroxyquinoline carboxylate

Figure I-11 : Réaction de Doebner-Van miller

Figure I-12 : Produits obtenus par la réaction de Doebner

Figure I-13 : Cyclisation de Doebner-Miller

Figure I-14 : Synthèse de Doebner à reflux

Figure I-15 : Cyclisation de Doebner-miller

Figure I-16 : Réaction de Friedländer

Figure I-17 : Synthèse de Friedländer de dérivés quinolines par la méthode micro-ondes

Figure I-18 : Réaction de Friedländer avec l’utilisation d’un catalyseur

Figure I-19 : Synthèse de poly-substitué quinolines

Figure I-20 : Synthèse de Chandrasekhar.

Figure I-21 : Synthèse de Gould-Jacobs

Figure I-22 : Une autre application de la réaction de Gould-Jacobs

Figure I-23 : Réaction de Knorr

Figure I-24 : Synthèse de Meth-Cohn

Figure I-25 : Synthèse de Pfitzinger

Figure I-26 : Synthèse de 6-sulfamoylquinoline-4-acide carboxylique

Figure I-27 : Une nouvelle méthode qui utilise la réaction de Pfitzinger

LISTE DES FIGURES

V

Figure I-28 : Synthèse de Riehm

Figure I-29 : Modèle de Skraup

Figure I-30 : Synthèse des hydroquinolines par la méthode de Skraup

Figure I-31 : Autre utilisation de la réaction de Skraup

Figure I-32 : Synthèse de 1,2-dihydroquinolines

Figure I-33 : Synthèse de Niementowsky

Figure I-34 : Réaction d’Algar-Flynn-Oyamada

Chapitre II:

Figure II-1 : Objets chiraux

Figure II-2 : Exemple des allènes

Figure II-3 : Différents interactions moléculaires

Figure II-4 : Cristal de calcite

Figure II-5 : Carbone asymétrique d’après Van’t Hoff et Le bel

Figure II-6 : Représentation tétraédrique des alcènes et des allènes

Figure II-7 : cristallisation de la thréonine

Figure II-8 : Modification morphologique d’un cristal dédoubler

Figure II-9 : interconversion par dissociation

Figure II-10 : interconversion par rotation de liaison

Figure II-11: Dédoublement par l’intermédiaire diastéréomère

Figure II-12: Agents de dédoublement des acides

Figure II-13 : Agents de dédoublement des bases

Figure II-14: Agents de dédoublement des acides aminés

Figure II-15: Agents de dédoublement des alcools, diols, thiols, dithiols et phénols

Figure II-16: Agents de dédoublement des aldéhydes et de cétones

Figure II-17: Agents de dédoublement diverses

Figure II-18: Modèle de Ogston à trois points de contact

Figure II-19 : acide mandelique

Figure II-20: α- méthylbenzylamine

Figure II-21: Dédoublement d’alcènes chiraux

LISTE DES FIGURES

VI

Figure II-22 : une cavité chirale

Figure II-23: sélection conformationnelle par formation de clathrate

Figure II-24: le gossypol

Figure II-25: Amides diastéréomères séparées par chromatographie sur des colonnes de gel de

silice

Figure II-26: Base de Tröger

Figure II-27 : Phase stationnaire énantiosélective complémentaire (PSC)

Figure II-28 : PSC énantiosélectif de Pirkle montrant les sites d’interaction

Figure II-29 : PSC énantiosélectif de cellulose

Figure II-30 : méso-pentane-2,4-diamine

Figure II-31 : Lasalocide A

Figure II-32 : Séparation par CCM d’atropoisomères diastéréomères sur gel de silice

Figure II-33 : Transformation asymétriques de diastéréomères chiraux

Figure II-34 : Configuration « R » et « S »

Figure II-35 : Nomenclature « D » et « L »

Figure II-36 : Schéma simplifié des forces de dispersion

Figure II-37 : Création d’une polarisation induite sous l’influence d’un dipôle permanent

Figure II-38 : Liaisons hydrogènes

Figure II-39 : interactions ioniques

Figure II-40 : fonctionnel de chromatographe liquide de base pour la chromatographie chirale

Figure II-41 :schéma explicatif de la règle de Dagliesh

Figure II-42 :Formule générale des CDs et représentation schématique de leur structure

tridimensionnelle

Figure 2-43 :Les taux d’utilisation de différentes méthodes chromatographiques

Chapitre III :

Figure III-1 : 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one

Figure III-2 : Analyse rétrosynthétique

Figure III-3 : Réaction de chlorure d’éthanoyle

Figure III-4 : Modèle de substitution nucléophile interne

Figure III-5 : Montage de la réaction de chlorure d’éthanoyle

LISTE DES FIGURES

VII

Figure III-6 : Mécanisme réactionnel de la synthèse de chlorure d’éthanoyle

Figure III-7 : Réaction de 2-aminoacétophénone et 4-aminoacétophénone

Figure III-8 : Mécanisme réactionnel de la synthèse de 2-aminoacétophénone et le 4-

aminoacétophénone

Figure III-9 : La première étape de l’acylation de Friedel-Crafts

Figure III-10 : Protons de 2-aminoacétophénone

Figure III-11 : Carbones de 2-aminoacétophénone

Figure III-12 : 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones

Figure III-13 : Réaction de S. Chandrasekhar et al

Figure III-14 : La position de carbone asymétrique

Figure III-15 : Synthèse de 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one

Figure III-16 : Mécanisme réactionnel de la réaction de S.Chandrasekhar et al

Figure III-17 : Séparation sur colonne LC-UV (gauche) et séparation sur colonne LC (droit)

Figure III-18: Protons de 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one

Figure III-19: Carbones de 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one

Figure III-20 : Deux énantiomères azaflavanones

Figure III-21 : Montage de l’agitation

Figure III-22 : plaques CCM sous une lampe UV, séparation de deux substances différentes

Figure III-23 : Photos prise sous une lampe UV de 254nm

Figure III-24 : Plaques CCM de deux énantiomères séparé avec le D(-) mannitol

Figure III-25 : Plaques CCM de deux énantiomères séparé avec le D(+) saccharose

Figure III-26 : Représentation d’une divergence de deux composés chiraux

Figure III-27: Les interactions entre les deux énantiomères et le D (-) mannitol

Figure III-28: Les interactions entre les deux énantiomères et le D (+) saccharose

Figure III-29 : Interaction moléculaires lors d’une séparation TLC chirale

***

Liste des tableaux

VIII

Listes des tableaux :

Tableau II- 1 : Energies des interactions.

Tableau III-1: déplacement chimique de proton.

Tableau III-2 : Déplacement chimique C-13

.

Tableau III-3 : Déplacement chimique de proton.

Tableau III-4 : Déplacement chimique de carbone.

Tableau III-5 : Caractéristiques des deux agents chiraux.

Tableau III-6 : Calcule des Rf.

Tableau III-7 : Résultats obtenus de la séparation CTLC chirale.

IX

SOMMAIRE

Avant propos :……………………………………………………………………………………

Résumé : ………………………………………………………………………………………….

Page

I

II

Liste des abréviations :……………………………………….…………………………………..

Liste des figures :…………………………………………………………………………………

Liste des tableaux :………………………………………………………………………. Sommaire :………………………………………………………………………………………..

INTRODUCTION GENERALE…………..……………………………………………

III

VI

VIII

IX

1

Chapitre 1 : Synthèse des Quinolines 4

I-1 Introduction :……………………………………………………….………………………… 5

I-2 Historique : ……………………………………………………….……………………….. 5

I-3 Méthodes de synthèse des Quinolines :…………………………………………………….. 7

I-3-1 Synthèse de Camps des Quinolines (1899):……………………………………...... 7

I-3-2 Synthèse de Combes des Quinolines (1888) : …………………………………… 8

I-3-3 Synthèse de Conrad-Limpach des Quinolines (1887):…………………………… 9

I-3-4 Synthèse de Doebner-Von Miller des Quinolines (1883):……………………….. 10

I-3-5 Synthèse de Friedländer des Quinolines (1882) :……………………………….......

I-3-5-1 Synthèse de 2-aryl-2,3-dihydroquinoline-4(1H)-one:…………….….

13

15

I-3-6 Synthèse de Gould-Jacobs des Quinolines (1885) :…………………………….......

………………………………….....

15

I-3-7 Synthèse de Knorr des Quinolines (1886):…………………………………………. 17

7 I-3-8 Synthèse de Meth-Cohn des Quinolines (1981):…………………………..……...... 17

I-3-9 Synthèse de Pfitzinger des Quinolines (1886):…………………………….………. 17

I-3-10 Synthèse de Riehm des Quinolines (1885):……………………………….………. 19

I-3-11 Synthèse de Skraup des Quinolines (1880):……………………………….……… 19

I-3-12 Synthèse de Niementowsky des Quinolines:……………………………………… 20

I-3-13 Réaction d’Algar-Flynn-Oyamada (A.F.O) :………………………..……….……. 21

1-4 Conclusion :…………………………………………..……………………………….……… 21

1-5 Références bibliographiques :……………………………………………………….……… 22

Chapitre 2 : Méthodes de la Séparation chirale 25

II-1 Introduction…………………………………………………………………………………. 26

II-2 Aperçu historique sur la chiralité :…………………………………..……………………. 28

II-3 La cristallogenèse et la Séparation des énantiomères :………….………………..……....

II-3-1 : Cas des cristaux :………………………………………………………………………..

a. Séparation direct par tri de cristaux :……….……………………………………………..

32

32

32

b. Conglomérat :……………………………………………………………………….……. 32

c. Cristallisation préférentielle :………………………………………………..……..…….. 33

d. Cristallisation préférentielle en présence d’additifs :…………………………….………. 33

e. Dédoublement spontané total :…………………………………………………..….......... 35

II-3-2 séparation chimique des énantiomères par dédoublement:………………………….… 36

a. Formation et séparation de l’agent de dédoublement :………………………………….

b. Action et fonctionnalité des dédoublements :…………………………………………..…

c. Séparation par complexation et inclusion :……………………………………………..

d. Dédoublement chromatographique :……………………………………………………

e. Séparation des diastéréomères :…………………………………………………………

II-4 Mélanges racémiques : ……………………………………………………………………

II-5 Configurations absolues — Règles de Cahn, Ingold et Prelog :…………….………..

36

39

41

42

45

47

48

X

II-6 Notion de série D et L :……………………………………………………………………… 49

II-7 Interactions moléculaires …………………………………………………….……….......... 49

II-7-1 Forces de dispersion …………………………………………………….…………. 50

II-7-2 Forces polaires ………………………………………………………….…………. 51

II-7-3 Liaisons hydrogènes multiples :……………………………………………………. 52

II-7-4 Interaction π-π :……………………………………………………………………. 53

II-7-5 Interactions Diélectriques (Ionique) ………………………………………………. 53

II-7-6 Interactions moléculaires dans des phases mélangées ……………………………. 54

II-7-7 Interactions moléculaires et leurs énergies ……………………………………....... 55

II-7-8 Additifs chiraux …………………………………………………………………… 55

II-8 Chromatographie liquide des composés chirals (LC)……………………………………. 55

II-8-1 La disposition de base de LC………………………………………………….... … 55

II-8-2 Phases stationnaires chirales……………………………………………………….

II-8-3 Phases mobiles …………………………………………………………………….

56

58

II-9 Méthodes chromatographiques de la séparation chirale…………………………………. 58

II-9-1 Chromatographie sur couche mince à haute pression (HPTLC) ………………….. 61

II-9-2 Principe de la technique ………...…………………………………………………. 62

II-9-3 Facteurs influant sur la CCM ……...………………………………………………. 62

II-9-4 Applications de la CCM……………..…………………………………………….. 63

II-9-5 Choix de l'éluant…………………………………………………………………… 64

II-10 Conclusion :………………………………………………………………………………… 64

II-11 Références bibliographiques…………………………………………….………………... 65

Chapitre 3 : Synthèse et séparation chirale « CTLC » 69

III-1 Introduction:…………..…………………………………………………………………… 70

III-2 Stratégie de synthèse:…………………………………………………………………....... 71

III-2-1 L’analyse rétrosynthétique:……………………………………………………….. 71

III-2-2 Discussion:…………………………………………………………………...……. 71

III-3 Synthèse et identification :……………………………………………………………......... 72

III-3-1 Synthèse de chlorure d’éthanoyle:……………………………………………........

III-3-1-1 Mécanisme SNi (substitution nucléophile interne) :…………..…….

72

72

III-3-2 Protocole de la réaction:………………………………………………………....... 73

III-3-3 Mécanisme réactionnel:………………………...…………………………………. 74

III-4 Synthèse de 2-aminoacétophénone:……………………………………………………….. 75


III-4-2 Mécanisme réactionnel :…………….……………………………………………. 77

III-4-3 Purification:………………………………………………………………………..

III-4-4 Caractérisation et identification :………………………………………………….

78

78

III-5 Synthèse de 2-Aryle-2,3 dihydroquinolin-4(1H)-one:…………………………………… 80

III-5-1 Nomenclature :……………………………………………………………………. 80

III-5-2 Voie de synthèse de 2-Aryle 2,3 dihydroquinolin-4(1H)-one:……………..…….. 81


III-5-4 Mécanisme réactionnel et discussion :……………………………………………. 83

III-5-5 Purification :…………………………………………………………………… 83

III-5-6 Caractérisation et identification spectroscopique :……………………………….. 84

III-6 Séparation CTLC chirale de 2-ryle2, 3dihydroquinolin-4(1H)one :………..………….. 86

III-6-1 Principe :…………………………………………………………………………. 87

III-6-2 Objectif :………………………………………………………………………….. 87

III-6-3 Caractéristiques et Propriétés physico-chimiques des sélecteurs chiraux:….……. 87

III-6-4 Technique et mode opératoire :………………………………………………..…. 89

III-6-4-1 L’exploitation de la plaque CCM :………………………………..... 90

III-6-5 Résultats expérimentales de la CTLC chirale :….……………………………….. 93

III-6-5-1 Photos des plaques CCM après révélation :………..………………. 93

III-6-5-2 Résultats des Facteurs de séparation CTLC chirale:……………….. 94

XI

III-6-5-3 Discussion des résultats:……………………………………..……..

III-7 Conclusion :…………………………………………………………………………………

94

98

III-8 Références bibliographiques :…………………………………………………………… 99

CONCLUSION GENERALE :………………………………………………………….

102

INTRODUCTION GENERALE

1

INTRODUCTION

GENERALE


2

Introduction générale :

Au carrefour d’une pluridisciplinarité scientifique complexe mais non compliquée, la

chiralité se trouve à la jonction même de la chimie organique, la cristallographie, la

biologie et la chromatographie. C’est pourquoi, elle représente aujourd’hui l’un des plus

importants enjeux de l’industrie pharmaceutique, notamment la synthèse asymétrique.

Grâce au progrès effectué par la science, la chiralité s’inscrit durant ces dernières années

dans l’un des domaines de recherche les plus importants et connaît un développement

remarquable.

L’utilisation de plus en plus souvent du concept de pureté est mise en exergue et

engendre une forte concurrence. Aussi, ces dernières années, les directives de la FDA

(Food and Drug Administration) instruisent les groupes pharmaceutiques à fournir des

tests de plus en plus sévères pour obtenir leur AMM (Autorisation de Mise sur le

Marché) en vue de la commercialisation d’une substance racémique. Les recherches et

le développement de la fabrication des médicaments focalisent sur le principe actif

correspondant à un seul énantiomère.

Dès lors, de nouvelles techniques de séparation et de synthèse d’énantiomère font leur

apparition dans cette dynamique. Mais, serait-t-il possible un jour de séparer deux

énantiomères d’une manière simple, rapide et exclusive de façon à ne conserver que

l’énantiomère ciblé ?

Cette question postule une problématique incontournable. En effet, les chercheurs

travaillent depuis plus de quelques décennies dans ce domaine qui semble complexe de

par ses techniques, ses matériels et ses concepts.

Le laboratoire de recherche LPSO (Université de Béchar) pilote un projet de recherche

dans ce domaine d’étude de la séparation chirale. Ainsi nous nous sommes proposé

d’étudier une technique de séparation chirale qui repose sur la technique de la

chromatographie sur couche mince CTLC ( Chiral Thin Layer Chromatography).

Selon la stratégie planifiée, le présent travail a été choisi afin d’illustrer et d’étudier la

technique de séparation chirale. Ce choix a été dicté par la continuité d’un sujet de

recherche déjà entamé : « la séparation chirale d’une série de composés chimiques, les

flavanones tandis que pour notre cas il est proposé l’étude d’un dérivé de la famille

Azaflavanone [2- aryle 2,3dihydroquinolin4-(1H)-one] ».


3

Cette molécule contient un atome d’azote et une fonction cétone qui caractérise les

azaflavones et elle présente aussi un carbone asymétrique qui donne une activité optique

de deux énantiomères.

D’abord, dans ce mémoire, on aborde dans la première partie une recherche

bibliographique en deux chapitres :

1. Le premier chapitre présente une recherche dans la littérature et une

illustration sur les synthèses les plus réputées des quinolines : Réaction de

Camps, Combes, Friedländer, Doebner Von Miller etc. Ainsi la synthèse des

azaflavanones notamment la synthèse de [2- aryle 2,3dihydroquinolin4-

(1H)-one].

2. Dans le deuxième chapitre, on expose à travers une étude bibliographique

approfondie un résumé sur la chiralité, les méthodes de séparation chirale et

les procédés essentiels de la technique de séparation chirale « CTLC ».

Dans la partie expérimentale, il a été exposée dans un troisième chapitre la synthèse et

la séparation CTLC chirale de [2- aryle 2,3dihydroquinolin4-(1H)-one], un composé

synthétisé à partir de 2-aminoacétophénone utilisant la synthèse de S.Chandrasekhar et

al*.

Enfin, on a étalé la méthode de séparation chirale sur chromatographie couche mince

des deux énantiomères de composé [2-aryle 2,3dihydroquinolin4-(1H)-one] en

utilisant deux sélecteurs chiraux ; D(+) Saccharose et D(-) Mannitol.

S. Chandrasekhar, K. Vijeender and Ch. Sridhar, L-Proline-catalyzed one-pot synthesis

of 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones, Tetrahedron Letters 48 (2007) 4935–4937

Chapitre 1 Synthèse des Quinolines


5

I- Introduction :

Les quinolines sont des composés hétérocycliques représentés par deux cycles benzéniques

avec un seul cycle benzénique qui comporte un hétéroatome (azote), pouvant être

considérés comme étant construits à partir d’un système d'anneau qui comporte un anneau

de benzène et un anneau de pyridine fondus par un lien de carbone-carbone. Ces

hétérocycles existent aussi bien à l’état naturel qu’en produits de synthèse largement

utilisés comme composés biologiquement actifs [1]. Les quinolines ont été au centre

d’intérêt de la recherche durant plusieurs années car un grand nombre des produits naturels

contient ces hétérocycles et elles se trouvent dans de nombreux produits commerciaux

comprenant des pharmaceutiques, des parfums, et des colorants [2].

I-1 Historique :

La Malaria (mauvaise air) représente une maladie très fréquente dans le monde des êtres

humains, plus de 270 millions de nouvelles infections et 2 millions de décès chaque année.

Depuis très longtemps, l’homme souffre de cette maladie due à un insecte, « le

moustique ». En 1898, ce fut la découverte. D’abord l’anti-malaria China (Cinchona Bark)

a été découverte au 17ème

siècle. La Quinine (Figure 1-1) représente la majorité de 25

alcaloïdes retrouver sur la China. Le composé à été cristallisé et purifié en 1820 par

Palletier, ce produit à été certifié en 1907. Un peu plus tard c’est la deuxième guerre

mondiale, en particulier aux Etats-Unies où l’homme a commencé la maitrise de ce

moustique avec l’insecticide DDT qui est interdit d’utilisation maintenant. [3]

Figure 1-1 : Quinine

N

NOH

H3CO

H


6

Des alcaloïdes de quinoline tels que la quinine et le quine d'amodia sont employés pour le

traitement de la malaria [4]. Ainsi des alcaloïdes de phthalideisoquinoline jouent des rôles

intéressants tels que le Noscapine (Figure 1-2) , un traitement non-narcotique de la toux.

N

O

OH

O

H

O

OCH3

CH3

OCH3

OCH3

Figure 1-2 :Noscapine

Il y a d’autres dérivés comme le cinchocaïne (Figure 1-3) qui présente des propriétés tel

que :

1. La Cinchocaïne est disponible sous forme de sel hydrochloride.

2. Le Composé cristalline hydroscopique.

3. Très rapide au début de l’administration avec une action de longue durée.

N

NH

O

CH2CH2 N

C2H5

C2H5

Figure 1-3 :Cinchocaïne


7

I-2 Méthodes de synthèse des Quinolines :

Dans ce chapitre, on exposera, outre les données bibliographiques les plus intéressantes et

les différentes méthodes de synthèse utilisées pour accéder aux différents types de

composés dérivées quinolines.

I-2-1 Synthèse de Camps des Quinolines (1899):

La réaction de Camps représente l’une des premières réactions sur la synthèse des

quinolines, la condensation de 2-acétamid-acétophénone avec un catalyseur basique mène

à former la quinolin-4-ol substitué ou la quinolin-2-ol substitué ou bien un mélange des

deux composés [5]. Peu de travail a été fait pour confirmer le mécanisme de la réaction de

Camps.

N N

OH

R1

R2

R1

NH

R1

R2

OH

O

R2

O

NaORNaOR

ROHROH

Figure 1-4 : Produits obtenus lors de la réaction de Camps.

La condensation de l’aniline avec l’éthylacétoacétate sous chauffage de 150°C fournit

l’acétoanilide d’après Knorr. Conard et Limpach ont établi plus de chaleur pour fournir la

quinolin-2-ol. Sous des conditions différentes, la condensation de l’aniline et

l’éthylacétoacétate forment un énamine [5].

On peut dire que Camps a suivi le travail préparatif de Knorr puis les travaux de Conrad-

Limpach c’est eux qu’il lui illustré pour sa synthèse on peut résumé sur ce schéma (Figure

1-5) les deux réactions de Knorr et Conrad-Limpach.


8

Figure 1-5 : Synthèse de Knorr et Conrad-Limpach.

Camps a isolé les deux composés par un chauffage de l’acétamidoacétophénone jusqu'à

104°C dans l’hydroxyde de sodium. Dans cette synthèse (Figure 1-6), une condensation

intramoléculaire de type aldol permet la cyclisation en position ortho et para quinolone.

Cette réaction de camps a été employée pour préparer une série d'agents d'anti-ulcère. [6]

NH

O

O104°C

N N

OH

OH

(69% ) (20%) Figure 1-6 : Réaction de Camps.

I-2-2 Synthèse de Combes des Quinolines (1888) :

La réaction de Combes est une séquence de la réaction de condensation de l’arylamine

(aniline simple) avec le 1,3 dicétone, dicétone-aldéhyde ou dialdéhyde qui donnent

l’énamine, en suite une hydratation cyclique et une élimination d’eau conduit directement à

la formation de la quinoline [7].

NH2

+

OEt

O O

NH

O

Oet

HN

O

O

Chaleur

H2SO4

H2SO4

Chaleur

T.embianteacide. cat

Conrad-Limpach

Knorr

140-160°C

H+

Chaleur

EtOHagent de séchage

NH

O

N

OH


9

+

acid,TTempératureNH2

NH

R1CO

N

R1R2

R3

-H2O

-H2OR1 R3

R2

O O

Figure 1-7 : Réaction de Combes.

La première étape de la réaction de Combes fonctionne très bien avec une simple aniline,

la cyclo-déshydratation est menée par la réaction de Friedel-Crafts [8].

La deuxième étape nécessite la présence d’un acide fort qui permet une substitution

électrophile du cycle aromatique [9]. La présence de substituant électrodonneur sur le

cycle aromatique, en position méta, favorise cette réaction [10].

I-2-3 Synthèse de Conrad-Limpach des Quinolines (1887):

Il s’agit de la condensation d’une arylamine avec une cétone ou aldéhyde (β-cétoester ou

α-formyester) qui donne l’énamine ou bien le β-arylaminocrylate, ce dernier réagit avec un

alcool dans une réaction de cyclisation pour fournir le 4-hydroxyquinoline (Figure 1-8)

[11]. L’accès aux aminoacrylates permet, dans ce cas, de faire intervenir l’action des

arylamines sur des esters acétyléniques ou sur l’éthoxyméthylénemalonate d’éthyle.

NH2

+ R1 OR3

R2

O O

NH

R2

O

R1

OR3

solvent inerte et chaleur

N

OH

R2

R1

-R3OH

acide. cat

-H2O

Figure 1-8 : Réaction de Conrad-Limpach.

La réaction de Conrad-Limpach (1887-1891) et de Limpach (1931) consiste à condenser

des substitués en position 2 acétoacétique-ester avec l’aniline qui fournit le 2-aryl-3-

phényl-amino-crotonique-ester. Puis, après une cyclisation à haute température d’ébullition


10

du solvant (250°C). Exemple: mélange 73,5% diphènylether et 26,5% biphényl pour

former la quinolone (Figure 1-9) [12].

NH

CF3

O

O

Figure 1-9 : 7-méthoxy-2-méthyl-3-(6, 6,6-trifluorohexyl)-4(1H)-quinolone.

Autres utilisations de la réaction Conrad-Limpach où l’aniline se condense et sera cyclisée

avec le diéthyloxalacetate, c’est une réaction modifiée de Cornad-Limpach qui donne un

dérivé hydroxyquinoline carboxylate (Figure 1-10). Ce quinoline est le sentier de

l’oxydation du tryptophane dans la pseudomonase [13].

N COOH

OH

Figure 1-10 :Hydroxyquinoline carboxylate.

La réaction Conrad-Limpach entre l’aniline et le β-cétoester représente une méthode

générale pour synthétiser les dérivés quinolines. Une variété de procédures de synthèse est

reportée dans la littérature; dans tous les cas, la réaction dépend de la température, du

solvant et du ratio-molaire des réactifs [14].

I-2-4 Synthèse de Doebner-Von Miller des quinolines (1883):

La réaction Doebner, c’est le couplage de trois composés : l’aniline, l’acide pyruvique et

l’aldéhyde pour donner le 4- carboxyle-quinoline(Figure 1-11), qui peut être substitué par

d’autres groupements fonctionnels [15].


11

NH2

R

CO2H

OH

RO

N R

CO2H

R

N R

R

Figure 1-11 : Réaction de Doebner Van-Miller.

Dans le cas de la réaction de Doebner-Van Miller, les aldéhydes ou cétones α, β-insaturés

sont directement mis en réaction avec l’aniline et ses dérivés compatibles avec les

conditions réactionnels [16].

En 1883, Böttinger décrit la réaction de l’aniline avec l’acide pyruvique pour produire

l’acide méthylquinoline carboxylique. Quatre années plus tard, Doebner a produit le

premier composé dérivé quinoline composé (A)le 2-méthylquinoline-4-acide carboxylique

et le deuxième composé c’est le 2-méthylquinoline (figure 1-12) [17].

N

CO2H

N

Composé A Composé B

Figure 1-12 : Produits obtenus par la réaction de Doebner.

La réaction Doebner-Von Miller est utilisée fréquemment dans la préparation d’une large

variété des dérivés quinolines, cette réaction se fait en deux phases, phase organique et

phase aqueuse (Figure 1-13). Dans ce cas, les dérivés quinolines sont produits par la

réaction Doebner-Von Miller qui représente l’intervention de l’acide phosphotungstique

dans des conditions thermiques et les radiations micro-ondes [18].


12

CHO

H2O

NH2

R

H+ [O]

Cl-

+NHAc

RH3

+O

phase organique

HCl phase aqueuse

Doebner Miller-typeCyclisation

NH

R

Me+Cl

-

Figure 1-13 : Cyclisation de Doebner Miller.

Autres méthodes se basent et modifient la réaction de Doebner-Von Miller pour la

préparation des dérivés quinolines :

La synthèse de quinoline acide carboxylique avec le catalyseur Yb (PFO3) par la

synthèse de Doebner à reflux (figure 1-14). Cette réaction est proposée par

l’addition d’aniline avec le benzaldéhyde suivie par une réaction de Mannich et

enfin une réaction d’oxydation pour donner le produit final [19].

OH

O

O

+ R1

NH2

+R2

CHO

Yb(PFO)3

H2O refluxN

R1

COOH

R2

Figure 1-14 : Synthèse de Doebner à reflux.

Quinoline-2,4-acide dicarboxylique (QDC’s) synthétisé par une modification de la

réaction Doebner-Von Miller (Figure 1-15) produit et fait tester l’inhibiteur la

protéine Glutamate Transporteur Vasculaire (GVT) [20].


13

Figure 1-15 : Cyclisation de Doebner Miller.

I-2-5 Synthèse de Friedländer des Quinolines (1882) :

Friedländer décrit la condensation de l’O-aminobenzaldéhyde (O-aminoacétophénone)

avec un acétaldéhyde pour obtenir la quinoline en 1882. La synthèse Friedländer des

quinolines est une combinaison entre α-aminoaldéhyde ou cétone avec un autre aldéhyde

ou cétone ou au moins avec un méthylène en position α de carbonyle pour fournir la

quinoline substituée. Selon les conditions expérimentales et les milieux utilisés, acide ou

basique, l’orientation de la réaction et son mécanisme sont différents (formation d’énolate

ou d’énol), ce qui conduit a des quinolines substituées différemment [21].

Cette réaction se fait sous des conditions basiques, acides ou avec une température élevée

(Figure 1-16) [21].

NH2

OR1

R2

R4

R3

ON

R2

R3

R4

R1

Acide, baseou chaleur

Figure 1-16 : Réaction de Friedländer.

Fischer et Rudolph sont les premiers qui ont établi ce genre de réactions, dans la même

année Friedländer a rapporté sa synthèse de quinoline [22].

Friedländer a vraiment donné la chance à d’autres chimistes pour pousser davantage la

recherche en préparant les dérivés quinolines grâce à son procédé qui est utilisé de nos

jours mêmes. Citons quelques exemples de synthèses célèbres qui se basent sur la réaction

de Friedländer modifiée : réaction de Niementowsky, Pfitzinger, Kepmter, Fehnel,

NH2

X

+ MeO2C CO2Me

O

CH2Cl2Acide

X

CO2R

CO2R

N2

34

5

6

7

8 1

OH-R = MeR = H

dimethyl oxoglutaconate (DOG)

X= Cl, Br, I


14

Borsche et Henegar [23].

D’autres méthodes récentes qui s’articulent sur cette synthèse de Friedländer par exemple :

Synthèse de dérivé quinoline agent parasitique par la méthode de Friedländer

assistée par des radiations micro-ondes (Figure 1-17)[24].

NH2

O

R3

R4

N R3

R4R2

R1

R2

O

R1

HClcat

MW+

R1 = CH3, R2 = H

R1 = Ph, R2 = NO2

R1 = Ph, R2 = Cl

Figure 1-17 : Synthèse de Friedländer de dérivé quinoline par la méthode micro-onde.

Application des catalyseurs acides solides hétérogènes pour la synthèse de

Friedländer (Figure 1-18). Ces réactions sont développés de manière a augmenté

les rendements par l’utilisation des catalyseurs acides dans la condensation entre le

2-aminoacétophénone et le dérivé cétone [25].

R2

R3

O

NH2

O

R1

N R2

R3

R1

RR

+Amberlyst-15

EtOH, ref lux

2.0 - 3.5h

Figure 1-18 : Réaction Friedländer avec l’utilisation d’un catalyseur.

Les poly-substitués quinolines sont synthétisés en présence de l’acide

dodecylphosphonique (DPA) en milieu aqueux (Figure 1-19) [26].

NH2

Ph

O

OEt

OO

N CH3

OEt

Ph O

+

DPA (0.1 mmol)

H2O

Figure 1-19 : synthèse de poly-substitués quinolines.


15

I-2-5-1 Synthèse de 2-aryl-2,3-dihydroquinoline-4(1H)-one:

Les flavanones sont des hétérocycles de l'oxygène (benzopyranone), qui sont abondants

dans la nature. La synthèse d'aza-flavanones 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H) –ones, ont

été réalisés avec succès avec le 2 aminoacétophénone par une cyclisation intramoléculaire

[27].

Récemment, S.Chandrasekhar et all démontrent que l’action de 2-aminoacétophénone

avec le benzaldéhyde substitué subissent une cyclisation douce de condensation d'un pont

en présence de la L-proline comme organocatalyseur. Ceci pour fournir des azaflavanones

avec un bon rendement. Ci-dessous le schéma réactionnel (Figure 1-20)qui décrit une

stratégie générale pour la synthèse des aza-analogues des flavanones à partir du 2-

aminoacétophénone [27].

NH

NH2

H OOO

+L-proline (30 mol%)

rt, 48h, MeOH

Figure 1-20 : Synthèse de Chandrasekhar et al.

D’après S.Chandrasekhar et all, ils se sont demandé si l'organocatalyseur pourrait induire

n'importe quelle chiralité à la position 2. Ainsi 2 Aryle-2,3 dihydroquinolin-4 (1H)- one

ont été synthétisés comme produits racémiques suivant un procédé de littérature, qui a

montré un mélange clair 1 :1 dans la chromatographie liquide HPLC chirale [28].

I-2-6 Synthèse de Gould-Jacobs des Quinolines (1885) :

La condensation de l’aniline avec l’ester acétyle malonique (AME) et

l’éthoxyméthylenemalonate (EMME) respectivement suivie par une cyclisation de

l’anilinomethylene-malonique-ester a haute température voire (Figure 1-21) [29-30].


16

NH2 R

EtO2C

OR

CO2Et

NH

EtO2C

R

CO2Et

rt, 3 d

N R

CO2Et

N R

CO2H

OH OH

250 C°

HO-

+

R = Me, R' = H (AME)R = H, R' = Et (EMME)

30%, R = Me, 1370%, R = H, 14

R = Me, 1560%, R = H, 16

R = Me, 17R = H, 18

1

Figure 1-21 : synthèse de Gould-Jacobs.

Cette méthode a été utilisée dans la synthèse de fluoro-4-hydroxyquinoline-3-acide

carboxylique (Figure 1-22), cette quinoline est très importante pour la préparation des

antibactériens fluoroquinolones [31].

NH2

FN

+ C2H5OCH=C(CO2C2H5)2

100 °C

N

CCo2C2H5

C2H5C2O

H

H

FN

N

CH

CO2Et

FNN

CH

CO2H

FN

a) NaOH

b) HCl

250 °C(C6H5)2O

a: 2-fluorob: 3-fluoroc: 4-fluorod: 3,4-difluoroe: 2,5-difluoro

Figure 1-22 : une autre application de la réaction de Gould-Jacobs


17

I-2-7 Synthèse de Knorr des Quinolines (1886):

La réaction de Knorr est dans la conception très proche de celle de Doebner-Von Miller et

de celle de Gould-Jacobs [33]. Donc la formation de α-hydroxyquinoline est réalisée par la

cyclisation de l’anilide en milieu acide (Figure 1-23) [33].

O

EtO O

R

N

NH2

R

R

OH

R1

NH

O

R1

R

O

H2SO4, 100 °C

+130 °C

Figure 1-23 : Réaction de Knorr.

I-2-8 Synthèse de Meth-Cohn des Quinolines 1981:

Elle s’appelle aussi l’approche Vilsmeier par Meth-Cohn. Le groupe Meth-Cohn a

démontré avec une simple procédure, la conversion de l’acétanilide en 2-chloro-3-

quinoline carboxaldéhyde avec un rendement considérable (Figure 1-24) [34].

N

H

Me

O

RDMF, POCl3

75 °C, 4 - 16.5 hN

CHO

Cl

R

Figure 1-24 : synthèse de Meth-Cohn.

I-2-9 Synthèse de Pfitzinger des Quinolines 1886:

Le protocole de la synthèse Friedländer a poussé Pfitzinger de reporter une nouvelle

réaction, qui utilise l’isatine un composé très stable par rapport à l’ortho-arylamine [35].

Cette réaction consiste dans le chauffage de l’isatine (≈75°C) dans la présence de


18

l’hydroxyde de potassium aqueux, le produit sera hydrolysé et il va réagir avec l’acétone

pour donner l’acide aniluvitonique (dérivé quinoline Figure 1-25) [36].

NH

O

O

NH2

O

O

CO2H

+KOH, H2O

N

CO2H

Figure 1-25 : Synthèse de Pfitzinger.

La réaction Pfitzinger de l’isatine avec le carbonyle α-méthylène est utilisée largement

pour la synthèse des dérivés quinoline-4-acide carboxylique substitué qui ont des activités

physiologiques [37].

D’autres méthodes se basent sur la méthode Pfitzinger :

Un nouveau regard de la réaction de Pfitzinger, qui facilite la synthèse de 6-

sulfamoylquinoline-4-acide carboxylique (Figure 1-26).

NH

S

O

O

O

O

N

S

O

O

N

N

13C

O OH13C

H

H

OHH3C

KOH/H2O

Figure 1-26 : Synthèse de 6-sulfamoylquinoline-4-acide carboxylique.

Pour mieux illustrer voilà un autre modèle de synthèse de la quinoline-4-acide

carboxylique avec un bon rendement sous les radiations micro-ondes (Figure 1-27)

[38].

Figure 1-27 : une nouvelle méthode qui utilise la réaction de Pfitzinger.

NH

O

OR1

R2

R3

R4

R1

R2

R3

R4

N

COOH

COOH

CH3CCOONa

1.NaOH/H2O; M.O2.HCl

O

R1

R2

R3

R4

N

COOH

MW, 190-200°C

H2O


19

I-2-10 Synthèse de Riehm des Quinolines 1885:

Riehm et Engler ont découvert que le 2-diméthylquinoline est synthétisé par une réaction

entre l’aniline hydrochloride avec une cétone sous une température élevée (Figure 1-

28)[39].

Figure 1-28 : Synthèse de Riehm

I-2-11 Synthèse de Skraup des Quinolines 1880:

La réaction de Skraup (Figure 1-29) enveloppe la synthèse de la quinoline à partir de la

réaction de l’aniline et le glycérol dans la présence d’un acide fort et un oxydant. Le

glycérol, chauffé avec de l’acide sulfurique à 100 °C, se déshydrate en acroléine. En

présence de l’aniline, l’acroléine s’additionne sur l’aniline. Une 1,2-dihydroquinoléine est

produite [40].

NH2

+ HO OH

OH

N

H+

[O]

Figure 1-29 : Modèle de Skraup.

La cyclisation de Skraup est aussi utilisée pour la synthèse des dérivés dihydroquinolines

en présence d’iode à une température élevé (Figure 1-30) [41].

OEt

NH2

O

+

NH

OEt

I2

Figure 1-30 : Synthèse des hydroquinolines par la méthode de Skraup.

NH2.HCl

+

O

N

+ CH4AlCl3 ou PCl5

O

+


20

Une série de 5-hydroxyquinoline est obtenue par la méthode de Skraup en milieu acide

voire le schéma ci-dessous (Figure 1-31)[42].

Figure 1-31 : Autre utilisation de la réaction de Skraup.

Une autre nouvelle méthode de synthèse des dérivés de 2,2,4 substitué 1,2

dihydroquinolines via la réaction de Skraup (Figure 1-32)[41]

NH2

R2 R3

O

NH

R2

R3

R3

R1

CH3CN, r.t, 2-6h, Sc(OTf)3

R1

Figure 1-32 : Synthèse de 1,2dihydroquinolines.

I-2-12 Synthèse de Niementowsky des Quinolines:

La réaction de Niementowsky enveloppe une condensation d’un acide o-aminobenzoïque

avec une cétone ou aldéhyde pour fournir la quinolinol (Figure 1-33)[43].

NH2

O

OH

R1

R4

R3

ON

OH

R3

R4

R1

Figure 1-33 : Synthèse de Niementowsky.

Cl

R4

O

NH2

R1 R3

R2

O

+

N R1

R2

R3O

R4

Cl

reflux, 1htoluene

N R1

R2

R3OH

R4

Cl

HBr/AcOH

reflux, durant lanuit

HCl


21

I-2-13 Réaction d’Algar-Flynn-Oyamada (A.F.O) :

Cette réaction représente une autre vision pour synthétiser des dérivés dihydroquinolines

avec des rendements remarquables [44].

Figure 1-34 : Réaction d’Algar-flynn-Oyamada.

I-3 Conclusion :

Dans ce chapitre, nous avons présenté un résumé sur la synthèse des quinolines, où nous

avons rapporté un rappel très important sur les différentes méthodes de synthèse à base

d’aniline pour la préparation des différant dérivées de quinolines. Nous avons aussi

présenté la synthèse choisie pour l’obtention de notre composé cible « 2-aryl-2,3-

dihydroquinolin-4(1H)-one ».

NH

CHO

+NaOH

MeOH

(aq)NH

O

CHPh

NH

O

CHPh

O

H2O2, NaOH

MeOH 50%

EtOH, T

NH

O

OH

O


22

1-4 Références bibliographiques :

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Chapitre 2 Méthodes de Séparation chirale

Chapitre 2 Méthodes de séparation chirale

26

II-1 Introduction :

On constate un intérêt considérable pour la synthèse et la séparation des énantiomères

pour les composés organiques, surtout avec l’importance de ces composés dans

l’industrie pharmaceutique et la biochimie moléculaire. Beaucoup de méthodes ont été

utilisées pour la séparation des énantiomères [1].

Énantiomère représente deux particules chimiquement identiques et similaires, non

superposables, c’est l’effet même d’une image miroir (image spéculaire). Le meilleur

exemple pour comprendre ce phénomène géométrique, c’est le cas des deux mains

gauche et droite d’un être humain [2].

Main chirale Structure chirale

Figure 2-1 : objets chiraux

La chiralité d’un composé énantiomère est représentée presque toujours par un axe de

symétrie, un plan de symétrie ou un centre de symétrie, c’est le cas de l’atome de

carbone. Il existe tout de même une exception de dissymétrie géométrique (ni un axe de

symétrie ni un plan de symétrie). Par exemple, les Allènes [3].

Figure 2-2 : Exemple des allènes

C C C

hybridation sp


27

Le sens de la chiralité et l’activité optique des énantiomères est déterminé par leurs

configurations absolues et les arrangements spatiaux des atomes dans la molécule [4].

En comparaison, la conformation et la configuration, des énantiomères ne peuvent être

changées lors du changement de la connectivité d’un constituant atomique [1].

La synthèse chimique conventionnelle par rapport à la synthèse asymétrique utilise dans

la plupart du temps les transformations des composés achirales. Si ces réactions donnent

la formation d’un élément chiral dans la molécule, le produit final sera un mélange

équivalant, une paire d’énantiomères ou bien un mélange racémique optiquement inactif

[1].

Dans la nature, l’activité biologique est lié directement à la conformation, on parle du

phénomène « clé-serrure », c'est-à-dire si le récepteur d’une macromolécule dans la

configuration présente au moins trois fonctions différentes, ce dernier ne sera accordé

qu’à une molécule dans la configuration des groupes actifs et s’accorde parfaitement.

Dans ce cas, les interactions qui en résultent (chimique ou physique) atteignent une

efficacité maximale si la molécule est chirale, ce qui déclenche l’activité biologique [4].

Figure 2-3 : Différents interactions moléculaires.

En plus, plusieurs stratégies de synthèse récemment présentes différentes techniques

chromatographiques, ont été développer pour la séparation chirale des molécules plus

particulièrement chirales [5].


28

II-2 Aperçu historique sur la chiralité:

Les origines de la stéréochimie sont intimement liées au phénomène du pouvoir

rotatoire parce qu’elles découlent directement de la découverte de la « lumière

polarisée plane » effectuée par le physicien français Malus (1809).

A partir de l’observation antérieure faite par Arago (1811). Biot (1812) a découvert

qu’une lame de quartz, taillée perpendiculairement à l’axe de son cristal, fait tourner le

plan de la lumière polarisée et que l’angle de rotation est proportionnel à l’épaisseur de

la lame. Le phénomène rotatoire ainsi découvert montre clairement que certains cristaux

de quartz font tourner le plan de polarisation de la lumière vers la droite alors que

d’autres le font tourner vers la gauche [6].

Trois ans plus tard, Biot a expérimenté ses observations aux substances organiques

liquides (la térébenthine) et solides en solutions (les solutions du saccharose, du

camphre et de l’acide tartrique). Biot reconnait la différence entre la rotation produite

par le quartz et celle produite par les substances organiques étudiées.

- Dans le premier cas, il s’agit d’une propriété du cristal qui n’est observée qu’à

l’état solide et elle dépend de la direction dans laquelle on regarde ce cristal.

- Dans le second cas, il s’agit plutôt d’une propriété des molécules individuelles

qui peut être observée non seulement à l’état solide mais aussi dans les états

liquides et gazeux ainsi qu’en solution.

Quant aux causes du pouvoir rotatoire, elles remontent à l’observation pertinente d’un

minéralogiste français (Haüy, 1801) qui attestent que les cristaux de quartz présentent le

phénomène de l’hémiédrie. Il s’agit de cristaux images dans un miroir appelés

« énantiomorphes » qui signifie forme opposée.

Le hasard, favorisant les esprits les mieux préparés, privilégie l’astronome anglais (Sir

John Herschel, 1822) qui a observé qu’il existe une relation entre l’hémiédrie et le

pouvoir rotatoire, en ce sens que tous les cristaux de quartz dont les faces particulières

sont orientées vers une direction font tourner le plan de la lumière polarisée dans le sens

inverse [7].

L’extension de cette corrélation du domaine des cristaux (quartz faisant tourner le plan

de la lumière polarisée qu’à l’état solides) à celui des molécules (acide dextro-tartrique

qui fait tourner le plan tant à l’état solide qu’en solution a été faite par Blaise Pasteur


29

(1848). Il a réussi à séparer les cristaux des sels doubles d’ammonium et de sodium des

acides (+) et (-) tartriques à partir d’un mélange racémique (qui ne fait pas tourner le

plan de la lumière polarisée).

Figure 2-4 : Cristal de calcite.

Pasteur (1860) a réalisé rapidement l’analogie entre les cristaux et les molécules. Dans

les deux cas, la possibilité de faire tourner le plan de la lumière polarisée est causée par

une dissymétrie, une sorte de non identité d’un cristal ou d’une molécule avec son

image dans un miroir qui s’exprime, dans le seul cas du cristal du sel double

d’ammonium et de sodium de l’acide tartrique, par la présence de faces hémiédriques.

Pasteur a procédé de la même manière que les structures moléculaires des acides (+)- et

(-) – tartriques doivent être reliées tel un objet et son image dans un miroir. Les deux

acides sont donc des énantiomorphes au niveau moléculaire ; on les appellera les

énantiomères [8].

L’intuition à laquelle est arrivé Pasteur a été déviée de la chimie vers la microbiologie,

et il n’a finalement jamais énoncé sans équivoque la relation d’image miroir en termes

géométriques. Pourtant, la théorie structurale de la chimie organique, qui forme la base

même de toute spécification précise de ce type, commençait à se développer à cette

époque grâce aux publications de Kekulé (1858), Couper (1858) et Butlerov (1861). Il

faudra attendre 1874, pour que van’t Hoff (1874, 1875) aux Pays Bas, et Le Bel (1874)

en France, proposent simultanément mais indépendamment le cas de l’énantiomérie

dans une substance de type CXZY : les quatre substituants sont arrangés d’une façon

tétraédrique autour d’un atome carbone central auquel ils sont rattachés. Les quatre

liaisons d’un atome de carbone sont orientées vers les sommets d’un tétraèdre régulier

(figure 1.2. Carbone tétraédrique) et deux arrangements non superposables

(énantiomères) sont donc possibles [9].


30

XZ

Y

C

C

W

X

Y

Z

Van't Hoff Le Bel

Figure 2-5 : Carbone asymétrique d’après Van’t Hoff et Le Bel.

Le modèle ci-dessus correspondant à un énantiomère donné et la molécule qu’il

représente sont dénommés « chiraux », du grec, ΚΕΙŖ main, parce que comme

les mains, les molécules ne sont pas superposables à leurs images dans un miroir.

- Le terme chiral a été utilisé pour la première fois par Lord kelvin Thomson

(1904).

- Il a été redécouvert par Whyte (1957, 1958).

- Il a été fermement réintroduit dans la littérature chimique par Mislow (1965).

- Cahn, Ingold et Prélog (1966) définissent un modèle qui ne possède aucun

élément de symétrie (plan, centre, axe alternant, à l’exception d’un axe de

rotation.

En fait, la relation entre la morphologie d’un cristal et sa structure moléculaire (ou sa

configuration moléculaire) a depuis présenté un défi aux chimistes et aux

cristallographes. Ce n’est qu’en 1982 qu’une relation bien définie a été établie,

permettant de déduire une configuration des données cristallines.

Donc une certaine confusion ou ambiguïté a entouré l’usage de ce terme. Lorsqu’une

molécule est chirale, elle doit être d’un type soit de « main droite » soit de la « main

gauche ». Cependant, si une substance est dite chirale, ceci signifie seulement qu’elle

est faite de molécules chirales ; ce qui n’implique pas nécessairement que toues les

molécules constituantes ont le même sens de chiralité (R ou S ; M ou P). Deux

situations extrêmes se présentent [10] :

a) L’échantillon est formé de molécules qui ont tous le même sens de

chiralité (molécules homochirales), l’échantillon est chiral et « non

racémique ».

b) L’échantillon est formé de quantités égales de molécules de sens de

chiralité opposé (molécules hétérochirales), c’est le cas de

l’échantillon chiral, mais racémique.


31

Il s’en suit donc que l’assertion qu’un échantillon macroscopique (par opposition à une

molécule individuelle) est chiral est ambiguë et même quelque fois insuffisante ; tant il

est vrai qu’il pourrait s’agir qu’un échantillon est racémique et « non racémique ».

Cette indécision entretient la confusion.

Par contre le terme « chiral, racémique » est moins ambiguë, il signifie que

l’échantillon est composé de quantités égales de molécules de sens de chiralité opposés

(dans les limites de fluctuations stochastiques normales).

Toutefois, dans un échantillon « chiral, non racémique », on peut trouver des

molécules d’un sens de chiralité opposé à celui de la majorité. En ce sens que

l’échantillon peut ne pas être énantiomèriquement pur (ou énantiopur).

Ces définitions conditionnent l’usage du terme « chiral » et le restreignent aux

molécules (ou à leurs modèles) et aux substances, comme dans un substrat chiral, un

catalyseur chiral, une phase stationnaire chirale, etc. Par contre, ce terme est d’usage

fortement découragé pour caractériser les procédés, comme dans une synthèse chirale,

catalyse chirale, reconnaissance chirale, chromatographie chirale, etc [11].

L’hypothèse de van’t Hoff engendre que dans un alcène dans lequel les tétraèdres sont

liés par une arrête, l’isomérie cis-trans devient possible ; de plus van’t Hoff (1875) avait

prédit la stéréoisomérie des allènes qui ne sera observée au laboratoire qu’en 1935.

a

bb

a a

b

a

b

c c c

a

b

a

b

a

b

a

b

Figure 2-6 : Représentation tétraédrique des alcènes et des allènes.

Partant des idées basées sur l’analogie de Pasteur entre les cristaux et les molécules, Le

Bel admet la possibilité d’arrangement asymétriques (ou comme on le dit aujourd’hui

chiraux) avec d’autres arrangements tétraédriques que Cabcd. On retient que


32

l’hypothèse de van’tHoff et Le Bel a subsisté jusqu’à nos jours, mais avec des

modifications mineures. La visualisation des molécules par diffraction des rayons X et

par diffractions des électrons ainsi que l’interprétation des spectres de vibration

}infrarouge (IR) et Raman{ ont confirmé effectivement que le carbone est , en fait,

tétraédrique. Des calculs de mécanique quantique confirment aussi que l’énergie du

méthane tétraédrique est beaucoup plus faible que celle d’un méthane (hypothétique) de

géométrie plane.

Tswett, 1960 a pris le sujet plus loin avec la notion de le chromatogramme et son

développement en employant différents éluant. Vers la fin des années trente (1930), la

chromatographie d'adsorption sur colonne devenue une technique de séparation

employée couramment pour des extraits d'usine et des produits naturels [12].

Enfin, signalons au passage l’existence de deux importants ouvrages sur l’histoire de la

stéréochimie qui font autorité : Bykov (1981) et Ramsay (1981), en sus de divers essais

scientifiques pertinents (Ramsay, 1975) et Mason (1976).

II-3 La cristallogenèse et la Séparation des énantiomères :

II-3-1 Cas des cristaux :

a. Séparation direct par tri des cristaux :

Par définition, on dit qu’une substance se dédouble spontanément lorsque la

cristallisation d’un racémique dans des conditions d’équilibre conduit à la formation

d’un conglomérat. Les deux énantiomères de la substance se déposent en quantité égales

sous forme de cristaux énantiomorphes [13]. Le tri des cristaux du conglomérat se fait

manuellement en fractions dont les solutions sont dextrogyres et lévogyre. Ce résultat

présente la chiralité des cristaux formés et qu’il présente l’hémiédrie. Cette chiralité

peut être déterminée de façon chiroptique ou chromatographique après avoir dissous

cette entité dans un solvant approprié [14].

A partir de la forme des cristaux on peut obtenir des informations sur le sens de la

chiralité, donc le dédoublement par triage devient plus efficace.

b. Conglomérat :

Le racémique doit être un conglomérat dans les conditions de la cristallisation sans faire

appel aux agents chiraux ou aux colonnes chromatographiques énantiosélectives ; les


33

conglomérats étant beaucoup plus faciles à dédoubler et à enrichir que les systèmes de

composés racémiques [15]. Les méthodes les plus courantes d’identification des

conglomérats sont les suivantes [16] :

1. Premier examen : si la température de fusion de l’énantiomère est supérieure à

celle du racémique d’au moins 25°C, la probabilité de formation d’un

conglomérat est élevée.

2. Démonstration d’un dédoublement spontané par l’intermédiaire de la mesure

d’un pouvoir rotatoire fini sur une solution préparée à partir d’un cristal unique

de racémique.

3. Solutions dans une phase nématique (état mésomorphe plus voisin de l’état

liquide) d’un cristal unique trié d’un racémique.

4. Application de la méthode de contact de Kofler.

5. Comportement à la solubilité de l’un des énantiomères dans la solution saturée

du racémique.

6. Détermination du groupe d’espace cristalline et de Z (nombre d’unité

asymétrique par cellule élémentaire) par diffraction des rayons X.

7. Comparaison des spectres IR, RMN et des diagrammes de diffraction des rayons

X à l’état solide du racémique avec celui de l’un des énantiomère.

c. Cristallisation préférentielle :

La cristallisation préférentielle est un processus non équilibré car il ne se dépose que des

cristaux de l’énantiomère ensemencé, mais elle peut aussi se produire avec des

composés qui existent sous formes de conglomérats ou de composés racémiques sur un

domaine de température accessible [17].

Les dédoublements de la Fenfluramine, un médicament anorexique (suppression de

l’appétit) et de son précurseur, la Norfenfluramine, illustre quelques unes des limitations

de cette méthode de cristallisation préférentielle [18].

d. Cristallisation préférentielle en présence d’additifs :

Un grand nombre d’expériences favorisent la cristallisation de produits optiquement

actifs par ensemencement avec des cristaux étrangers (chiraux ou achiraux).

Généralement, la vitesse de cristallisation ou de dissolution (phénomène cinétique)

intervient pour réussir cette méthode.


34

Les différences de solubilité (changement dans l’équilibre) favorisent la croissance de

cristaux identiques ou isomorphes, du cristal d’ensemencement si les additifs sont

insolubles. En revanche, les additifs solubles possèdent l’effet inverse.

Purvis, en 1957, réalise la cristallisation de l’acide L-(+)- glutamique conduit à une

précipitation de l’acide D-(-)- aspartique dont la configuration est inverse de celle du

cosoluté chiral [19].

Les additifs « fait sur mesure » pour atteindre ce type de cristallisation préférentielle

aussi appelé cristallisation de remplacement.

Par exemple, la cristallisation de la thréonine racémique à partir d’une solution aqueuse

sursaturée contenant 10% d’acide (S)-(+)- glutamique (acide L-glutamique) fournit des

cristaux identifiés comme (2R,3S)-(+)- thréonine (D-thréonine) dont la composition

enantiomerique est ( 97 :3) [20].

CO2H

NH2H

HHO

CH3

(2R,3S)-(+)-Theronine (D)

CO2H

NH2H

(CH2)2

CO2H

(R) (-) acide Glutamique (D)

Figure 2-7 : cristallisation de la thréonine.

La cristallisation préférentielle en présence d’additifs met à notre disposition une

nouvelle méthode de séparation visuelle des conglomérats. Cette méthode présente avec

le temps parcouru une modification morphologique des cristaux en présence d’additifs

[21].


35

t0t1

t2

t3

croissance normale

adsorption sélective

changement d'habitude

Figure 2-8 : Modification morphologique d’un cristal dédoubler.

e. Dédoublement spontané total :

L’utilisation d’un composé à dédoubler dans une synthèse fait perdre 50% du substrat

du dédoublement.

Trost en 1982, présente une première méthode. C’est la synthèse énantioconvergente

pour concevoir les deux énantiomères. La seconde méthode consiste de racémiser

l’énantiomère non désiré et le soumettre à nouveau à un dédoublement en un

énantiomère qui est supérieur à 50%. La cristallisation exclusive d’un seul des

énantiomères par ensemencement à l’aide d’un composé énantiopur qui présente une

cristallisation lente qui se produit spontanément ou induite. Ce phénomène appelé

transformation asymétrique du deuxième type, ce dernier a donné une nouvelle

appellation appropriée (dédoublement spontané total) [22].

Baker et al., en 1952, présentent un travail avec des composés qui donnent lieu à des

transformations asymétriques induites par cristallisation. Le N,N,N –

alyléthylméthylanilinium s’interconvertissent par dissociation en leurs précurseurs,

l’amine chiral et l’halogénure d’alkyle [23].

N

CH3

CH2

CH2CH3

HCH2C

N

CH3

CH2

CH2CH3

HCH2C

I

Figure 2-9 : interconversion par dissociation.


36

Le composé Tri-o-thyomide (TOT) subit une interconversion par rotation de liaison.

L’utilisation du TOT pour des dédoublements sert à remplacer les molécules invitées de

solvant par des molécules chirales [24].

C

O

CH

CH3

H3C

H3C

C

O

H3C O

CH

CH3H3C

C

O CH3

O

O

HC CH3

CH3

Figure 2-10 : interconversion par rotation de liaison.

II-3-2 séparation chimique des énantiomères par dédoublement:

a. Formation et séparation de l’agent de dédoublement :

En 1853, Pasteur, a réalisé le premier dédoublement par l’intermédiaire de

diastéréomères [25]. Dédoublement de l’acide tartrique à l’aide de la Cinchotoxine et de

la Quinotoxine (figure 2.11).

HO2C

H

HO

CO2H

OH

H

HO2C

OH

H

CO2H

H

OH

(+)- Cinchotoxine

(+)- Quinotoxine

acide Tartrique(TT)

(-)-TT.(+)-Cinchotoxine

(+)-TT.(+)-Cinchotoxine

(+)-TT.(+)-Quinotoxine

(-)-TT.(+)-Quinotoxine

Figure2-11 : Dédoublement par l’intermédiaire diastéréomère.

D’après Wilen, les caractéristiques recherchées d’un bon agent de dédoublement sont

les suivants [26]:


37

1. Bonne disponibilité.

2. Stabilité des approvisionnements.

3. Stabilité lors de l’usage et de l’entreposage.

4. Bas prix ou facilité de préparation.

5. Facilité de récupération et de réutilisation.

6. Faible poids moléculaire.

7. Disponibilité à un haut degré de pureté énantiomèrique.

8. Faible toxicité.

9. Solubilité raisonnable.

Il ajoute qu’il semble que des sites multiples d’interaction (non liante) entre les contre-

ions des sels diastéréomériques ou entre les différents groupes des diastéréomères

covalents augmentent les différences de solubilité entre les paires de diastéréomères et

qu’elles favorisent ainsi leur séparation.

Pirkl et Simmon en 1983, concluent que les sites d’interaction multiples dans les

diastéréomères covalent sont aussi responsables de l’ « ancrage » sélectif de ces derniers

aux absorbants chromatographiques ou de leurs dissolution dans les phases

chromatographiques stationnaires liquides de façon à permettre une élution

différentielle [27]. Il existe de nombreux agents de dédoublements dans la littérature,

parmi eux on trouve :

Agent de dédoublement des acides et des lactones :

N

NOH

H3CO

H

H

H

H2C

OHH

HHO

OHH

OHH

CH2OH

HN CH3

N-Alkyl-D-glucamine Quinidine

Figure 2-12 : Agents de dédoublement des acides.

Agent de dédoublement des bases :


38

O

O

P

O

OH

(S)-(+)-1,1'-Binaphthyl-2,2' diylhydrogen phosphate

Figure 2-13 : Agents de dédoublement des bases.

Agent de dédoublement des acides aminés :

H

OH

CO2H

(S)-(+)- acide Mandelique

Figure 2-14 : Agents de dédoublement des acides aminés.

Agent de dédoublement des alcools, diols, thiols, dithiols et phénols :

H

CO

H

OC

O

trans-1,2- Cyclohexane-dicarboxylique anhydride

O

H H

HO

O

(1R)-cis- Caronaldehyde

Figure 2-15 : Agents de dédoublement des alcools, diols, thiols, dithiols et phénols.

Agent de dédoublement des aldéhydes et de cétones :


39

H2CO

H OH

OH2C

HO H

H2

C

H2

C

Cl

Cl

(-)-1,4-Bis-O-(4-chlorophenyl)-L-threitol

Figure 2-16 : Agents de dédoublement des aldéhydes et de cétones.

Agent de dédoublement divers :

CH3H3C

SH H

OH

(-)-10-Mercaptoisoborneol

CH3H3C

H

H3C

N

N N

O O

(-)-endo-Bornyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione

Figure 2-17 : Agents de dédoublement diverses.

b. Action et fonctionnalité des dédoublements :

Comme il est défini dans la littérature, peu de composés chiraux résistent totalement au

dédoublement et que les techniques à cristalliser les plus appropriées sont de nature

qualitative.

Qualitativement, les interactions multiples entre le substrat à dédoubler et l’agent de

dédoublement sont bénéfiques et efficace. L’utilisation du modèle d’interaction à trois

points (il n’est pas nécessaire que le contact soit de nature covalente et, en fait, il peut

aussi bien être répulsif qu’attractif) peut être responsable de l’efficacité des agents de

dédoublement incorporant des noyaux aromatiques et des groupes fonctionnels en plus

de la fonctionnalité acide ou basique [28].


40

a'

C

b

a cemplacement

activeaccepteur

B CA

Figure 2-18 : Modèle d’Ogston à trois points de contact.

Un autre facteur influe sur les résultats de dédoublement (rendement et composition

énantiomérique du produit obtenu) et la structure du racémique (substrat à dédoubler).

Les dédoublements par l’intermédiaire de sels diastéréomères dépendent principalement

des différences de solubilité [29]. Par exemple, l’acide Mandelique (figure 2-19).

H

OH

CO2H

(S)-(+)-acide mandelique

Figure 2-19 : acide mandelique.

Et l’α-méthylbenzylamine.

H

H

CH3

NH2

(S)-(-)-- méthylbenzylamine

Figure 2-20 : α- méthylbenzylamine.

Au niveau plus pratique, le choix de l’agent de dédoublement pour avoir le rendement et

l’enrichissement énantiomèrique est affecté par des variables telles que la nature et le

volume du solvant, la stœchiométrie, la température et le PH.

c. Séparation par complexation et inclusion :

Le dédoublement par incorporation dans des complexes métalliques diastéréomères ou

par réaction avec des acides chiraux est affecté aux composés dépourvus de fonctions

conventionnelles (alcènes, arènes, sulfoxydes et phosphines chiraux) [30].


41

Cope et ses collaborateurs décrivent pour la première fois le dédoublement du trans-

cyclooctène par incorporation des énantiomères du cycloalcéne dans des complexes

diastéréomères plan carré du platine (figure2-21) qui peut être séparé par cristallisation

à basse température [31].

O

+

Cl Cl

H2N

Pt

H

CH3

C6H5

Cl Cl

H2N

Pt

H

CH3

C6H5

O

H

+ H2C CH2

Figure 2-21 : Dédoublement d’alcènes chiraux.

En 1965, Schlenk a développé la méthode d’inclusion et il a distingué deux grandes

classes d’inclusion :

a) Les cavitats :

La substance chirale à dédoubler est partiellement ou entièrement incluse dans une

deuxième molécule chirale qui comporte une cavité chirale voire la figure 2-22 ci-

dessous [32].

O

O

NH

N

O O

N

O

O O

OO

HC

OH

COO-

O O

N

Figure 2-22 : une cavité chirale.

b) Les clathrats :

Ceux dans lesquels les molécules invitées sont entourées par plusieurs molécules

d’agent de dédoublement formant une cage ou un canal [33]. Un exemple pour illustrer

cette méthode ci-dessous (figure2-23).


42

S

SS

S

S

S

S

S

SH2C

H2C

H2CS

S2

1:1

dissolveà 90°C

S

SS

S

Figure 2-23 : sélection conformationnelle par formation de clathrate.

L’inclusion préférentielle d’un substrat énantiomère est causée par des liaisons

hydrogènes et des interactions de van der Walls, ainsi l’appariement entre la grosseur et

la forme de la molécule invitée. Alors que la flexibilité de la taille et la forme de la

molécule permet d’influer sur leur variation pour donner plus d’espace pour la molécule

à dédoubler [33].

La formation de composés d’inclusion est évidemment une technique de séparation très

puissante dont l’utilisation.

d. Dédoublement chromatographique :

Les mélanges de diastéréomères covalent huileux peuvent éventuellement cristalliser et

leur dédoublement peut être effectué de la manière traditionnelle en profitant de leurs

différences de solubilité [34].

La séparation chromatographique des diastéréomères sur gel de silice peut être réalisée

en se basent sur les indications données par des expériences préliminaires de

chromatographie sur couche mince (CCM) [35]. Par exemple le dédoublement du

gossypol (Figure 2-24).

OH HO

CH3 H3C

OH

OHHO

HO H H

O O

Figure 2-24 : le gossypol.


43

Le caractère anisomètrique de tels isomères facilite la séparation chromatographique des

diastéréomères (Figure 2-25).

H CH3

CH2OHHO

Figure 2-25 : Amides diastéréomères séparées par chromatographie

sur des colonnes de gel de silice.

Les résultats du fait que le nombre de sites de liaisons intermoléculaires n’est pas

suffisant pour permettre à la sélectivité de se manifester lorsque les molécules

diastéréomères migrent à travers la phase stationnaire peut influer sur cette séparation

jusqu’à l’échec.

L’exigence de la pureté énantiomèrique de l’agent de dédoublement est obligatoire pour

compléter cette séparation [36]. Prelog et Wilden, en 1944 ont effectué facilement sur

des produits naturels les premiers dédoublements chromatographiques avec des agents

de dédoublements comme la base de Tröger (Figure2-26).

N

N

H3C

CH3

Figure 2-26 : Base de Tröger.

Par la suite, des agents chiraux de dédoublement de synthèse imprégnés sur des

supports chiraux, comme le gel de silice ont été utilisés.

La première phase stationnaire énantiosélective complémentaire (PSC) et substrat de

dédoublement comportant des portions de base π et d’acide π respectivement (figure 2-

27).


44

O

O

O

Si (CH2)3 SH2

C C

H

OH

CF3

O2N

NO2

Q

O

B

H

R

Base Acide

Q= NH,O,SB=Ar,CO2RR=Alkyl

CSP

Figure 2-27 : Phase stationnaire énantiosélective complémentaire (PSC).

Plusieurs composés ont été utilisés pour des dédoublements chromatographiques avec

des phases stationnaires énantiosélectives de Pirkle (Figure 2-28).

O2N

O2N

N

O

H

HN (CH2)3

HSi

Dipole

H- Liaisondonneur

O H-Liaisonaccepteur

ousterique

-Acide

Figure 2-28 : PSC énantiosélectif de Pirkle montrant les sites d’interaction.

Les phases stationnaires polymériques chirales dérivées de la cellulose et d’amylose

sont les moins chères et les plus fréquemment utilisés (Figure 2-29).

R

NH

C

O

O

O

O

OCH3

O

C

NH

R

CHN

O

O

Figure 2-29 : PSC énantiosélectif de cellulose.


45

e. Séparation des diastéréomères :

Généralement, des mélanges de composés covalents d’épimères, d’anomères, de

diastéréomères méso et chiraux et de stéréomères sont affectés à une séparation

optiquement active durant un dédoublement.

Les composés de mélange qui ont des relations anisométriques entre eux peuvent être

séparés par toutes les méthodes qui semblent appropriées [37] :

- Extraction

- Distillation

- Distillation fractionnée

Par contre, on peut faire appel à la solubilité qui peut donner des résultats

impressionnants [38], le cas de la solubilité de méso-pentane-2,4-diamine (Figure2-30).

NH2 NH2

NH2 NH2

HCl

HCL

Figure 2-30 : 2,4-diaminopentane.

Une complexation sélective avec des cations inorganiques peut donner une séparation

très rapide et efficace. La complexation est une méthode puissante et générale que l’on

peut appliquer aussi bien à la séparation des régioisomères qu’à celle des stéréomères

[39] par exemple, en présence d’hydroxyde de baryum, plusieurs stéréoisomères du

Lasalocide A (Figure 2-31) se complexent avec une isomérisation concomitante [40].

CO2H

HO

H3C

CH3

OH

CH3 Et

O H

O

OH

Et

CH3

Et

OH

H3C

Figure 2-31 : Lasalocide A.


46

Bien que la chromatographie par perméation de gel soit un outil particulièrement utile

par la séparation des macromolécules, elle permet aussi de séparer des petites

molécules.

La chromatographie sur couche mince est une technique connue qui a été très utilisée

dans la séparation des stéréisomères (Figure 2-32).

OCHNQ

QHNOC

QNHCO

OCHNQ

Q=C6H5-CHCH3

Isomèr*

S,S,S,S2R,6R,2'S,6'S2R,6R,2'S,6'R2S,6R,2'R,6'R

Rf

0.150.2550.2770.231

Figure 2-32 : Séparation par CCM d’atropoisomères diastéréomères sur gel de silice.

La séparation peut faire partie d’un système par l’intervention d’une transformation

asymétrique par cristallisation [41] (Figure 2-33).

(+)-(A)+(+)-(B)-ABp + ABn

50 : 50

ABp + ABn

50 : 50

ABABp ABn

précipitationlente

mélange solideun seul diastéréomère

précipitation rapideet compléte

trasformation asymétriquedu seconde sorte

solutionen équilibre

transformation asymétrique dupremier sorte

1 : 1

isolation deABp et ABn

Figure 2-33 : Transformation asymétriques de diastéréomères chiraux.

II-4 Mélanges racémiques :

On appelle mélange racémique, un mélange équimolaire de deux énantiomères. On

désigne le "racémique" par le symbole (±) . Les stéréoisomères (énantiomères comme


47

diastéréoisomères) ont généralement un comportement et des effets biologiques

différents [42].

Les diastéréoisomères sont des stéréoisomères de même constitution non

superposables et non pas la même image l’un à l’autre. Ils apparaissent lorsque

la molécule possède au moins deux éléments de chiralité. Les diastéréoisomères

ne possèdent pas les mêmes propriétés physiques ni chimiques, dans une très

grande majorité de cas.

Les énantiomères sont des composés de même structure mais qui sont images

l’un de l’autre dans un miroir. Ils possèdent les mêmes propriétés chimiques et

physiques. Le seul moyen de différencier deux énantiomères est de les placer

dans des conditions de diastéréoisomérie. On peut le faire en les mettant en

présence d’une autre molécule optiquement active qui va interagir différemment

avec chacun d’eux. Les phénomènes physiques (ponts H, forces de Van Der

Waals, interactions π-π, liens ioniques etc.) ou chimiques (réaction chimique

préférentielle) qui se produisent, sont spécifiques pour chaque énantiomère.

L'activité optique étant une propriété additive, un mélange racémique ne possède pas

d'activité optique ([α] = 0) alors que chacun de ses composants en possède une.

La plupart des réactions qui donnent un composé chiral fournissent en effet exactement

autant de molécules dextrogyres que lévogyres.

L'obtention de l'un des énantiomères à l'état pur nécessite donc, en règle générale, la

séparation des deux constituants du racémique, procédure connue par le nom ;

"résolution" ou encore "dédoublement" de ce racémique.

II-5 Configurations absolues — Règles de Cahn, Ingold et Prelog :

Comme nous l’avons vu précédemment, une molécule possédant un carbone

asymétrique mène à deux configurations. On va maintenant définir les règles de Cahn,

Ingold et Prelog qui permettent de distinguer univoquement les configurations.

On classe les quatre atomes directement liés au carbone asymétrique selon leurs poids

atomique croissant en affectant le numéro 1 au plus lourd et le numéro 4 au plus léger.

On place le substituant numéro 4 derrière et on regarde les trois autres. Si la séquence 1-

2-3 va dans le sens des aiguilles d’une montre on dira que l’on a un composé R

(Rectus), dans le cas contraire on a un composé S (Sinister) : On a ainsi nommé les


48

arrangements autour du carbone asymétrique et on a défini deux configurations

absolues. Nous avons représenté quelques exemples sur la (figure 2.34).

CH3

H

C2H5

HO H2N

COOH

CH3

H1

2

4

3

1

3

2

4

Butan-2-ol "R" Alanine "S"

Figure 2-34 : Configuration « R » et « S ».

II-6 Notion de série D et L :

Ce classement, ou plutôt cette nomenclature ne s’applique qu’aux sucres et aux acides

aminés.

Un sucre sera D ou L selon que son carbone asymétrique le plus éloigné de la fonction

aldéhyde portera le groupement hydroxyle à droite ou à gauche dans la représentation

de Fisher.

Un acide aminé sera D ou L selon que le groupement NH2 situé en α du groupement

carboxyle sera à droite ou à gauche dans la représentation de Fisher (Figure 2-35).

COOH

H2N H

CH3

H OH

COOH

H NH2

CH3

HO H

L-thréonine D-thréonine

Figure 2-35 : Nomenclature « D » et « L ».

II-7 Interactions moléculaires :

Afin d'apprendre comment réaliser la sélectivité exigée pour résoudre une paire

d'énantiomorphes, le mécanisme de la conservation doit être entièrement compris. Ceci

signifie que les forces moléculaires qui commandent la conservation doivent être


49

définies, leur mode d'action identifié, et leur effet sur le coefficient de distribution (k)

examiné. L'importance de ce coefficient (k) dépend de l'affinité relative du corps

dissous pour les deux phases. [4]

En conséquence, la phase stationnaire doit être choisie pour agir l'un sur l'autre

fortement avec les corps dissous pour réaliser une séparation (c.-à-d. les forces

intermoléculaires entre le corps dissous et la phase stationnaire doivent être relativement

grandes).

En outre, les interactions entre les molécules de corps dissous et la phase mobile

devraient être choisies afin d’être relativement faibles et pour permettre aux forces plus

fortes de dominer dans la phase stationnaire ensuite produire la conservation et la

sélectivité requises. [43]

Ceci se produira naturellement dans la chromatographie gazeuse, car la probabilité de

l'interaction (collision entre le corps dissous et les molécules de gaz) est très petite

comparée à celle dans un liquide ; et en raison, de la petite masse des molécules de

phase mobile, la force de toutes les interactions qui se produisent sera extrêmement

faible. [11] Ce ne sera pas vrai dans le LC, et la phase mobile doit être choisie de sorte

que le type d'interactions qui ont lieu avec le corps dissous soit plus faible que ceux qui

ont lieu entre le corps dissous et la phase stationnaire.

Toutes les forces intermoléculaires sont électriques en nature. Bien que les forces de la

gravité et magnétiques entre les molécules puissent exister, elles sont beaucoup d'ordre

de grandeur plus faibles que les forces électriques.

Il y a trois types de base différents des forces intermoléculaires, des forces de

dispersion, des forces polaires et de forces ioniques. Toutes les interactions entre les

molécules sont des composés de ces trois types différents de force moléculaire bien que,

individuellement, elles puissent varier considérablement dans la force. [44]


50

II-7-1 Forces de dispersion :

Des forces de dispersion ont été décrites la première fois par Londres [45], et pour cette

raison ce sont à l'origine appelés « Forces de dispersion de Londres ». Cependant, sur

des années le nom de Londres a été abandonné et elles sont maintenant simplement

désignées sous le nom des forces de « dispersion ». Elles résultent des fluctuations de

charge dans toute une molécule résultant des vibrations d'électron/noyaux. Elles sont un

effet statistique et difficile à apprécier. Il y a de nombreuses années, Glasstone [45] a

donné une bonne description des forces de dispersion et a suggéré que la signification

physique ne peut pas être probablement bien définie, il peut imaginer qu'une image

instantanée d'une molécule montrerait de divers arrangements des noyaux et des

électrons ayant des moments dipolaires. Ces dipôles rapidement variables une fois faits

la moyenne au-dessus d'un grand nombre de configurations donneraient une résultante

de zéro. Cependant, à n'importe quel instant ils offriraient des interactions électriques

avec une autre molécule ayant pour résultat les forces interactives (Figure 2-36).

Deux interactions moléculaires Résultats des forces dispersives

Figure 2-36 : Schéma simplifié des forces de dispersion.

II-7-2 Forces polaires :

Les interactions polaires résultent des forces électriques entre des charges localisées

résidant sur les différentes parties de la molécule qui résultent des dipôles permanents

ou induits. Les interactions polaires ne peuvent pas se produire en isolation, mais

doivent être toujours accompagnées des interactions dispersives statistiquement

produites. [46] Les interactions polaires peuvent varier considérablement dans la force,

selon l'importance des charges sur chaque dipôle. Les forces peuvent être très fortes et

résultantes dans les associations moléculaires qui approchent, dans l'énergie, cela

dépend d'une liaison chimique faible. Les cas de tels exemples sont « liaison

+ - + - + - + - + - + - + - - + - + - + - + + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + - -

+ - + - + - + - + - + - + - - + - + - + - + + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + - -

+ - + - + - + - + - + - + - - + - + - + - + + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + -+ - + - + - + - + - + - + - -


51

d'hydrogène » et en particulier l'association de l'eau avec elle-même. Réciproquement,

les interactions polaires très faibles peuvent se produire comme ceux qui surgissent

entre les dipôles induits.

a) Interactions dipôle- dipôle :

Exceptionnellement, les valeurs basses pour les moments dipolaires des substances

fortement polaires peuvent résulter de l'interaction électrique entre les deux dipôles dus

à l'association moléculaire et/ou de la compensation interne de champ électrique, cela

peut se produire quand plus d'un dipôle est présent dans la molécule. Par exemple, l'eau

s'associe fortement à elle-même par les forces polaires très fortes « liaison

d'hydrogène » qui réduit le caractère net de dipôle des molécules associées, le méthanol

s'associe également fortement à lui-même d'une façon semblable. Dans beaucoup de

cas, le champ électrique d'un dipôle s'oppose l’un à l'autre, ayant pour résultat une

réduction dedans le champ net comme est mesuré extérieurement. En conséquence, les

propriétés en bloc ne refléteraient pas la valeur vraie pour le moment dipolaire des

différents dipôles. [47]

b) Interactions dipôle- dipôle induit :

Une molécule polaire crée autour d’elle un champ électrique et si une molécule non

polaire vient dans son voisinage elle subit l’influence de ce champ ; il s’y crée une

polarisation induite qui disparaît quand elle s’éloigne. Il s’exerce alors une force

d’attraction entre les deux dipôles, comme entre deux dipôles permanents (Figure 2-37).

Deux interactions moléculaires Résultats des forces polaires

Figure 2-37 : Création d’une polarisation induite sous l’influence d’un dipôle permanent.

+ - + - + - + - + - + - + - - + - + - + - + + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - - - -

+

+ - + - + - + - + - + - + - - + - + - + - + + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + + - + - + - + - + - + - + - - - -

+ - + - + - + - + - + - + - - + - + - + - + + - + - + - + - + - + - + - + - + - + + + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - - - -

-

-

--


52

L’importance de cet effet induit dépend de la grandeur du moment dipolaire de la

molécule polaire, mais aussi de la polarisabilité de la molécule non polaire. On appelle

ce type d’interaction Forces de Debye. [4]

II-7-3 Liaisons hydrogènes multiples :

Les liaisons hydrogène (Figure 2-38) sont définie par des associations moléculaires ou

intramoléculaires, due à des interactions entre une zone de forte densité électronique (δ-)

comme un doublet et un centre déficitaire en densité électronique (δ+) donc si un atome

d’hydrogène est lié à un hétéroatome (oxygène, azote, fluor etc.) l’effet inducteur -I de

cet hétéroatome à pour résultat de rendre l’hydrogène acide ce qui correspond à

l’établissement d’une charge partielle positive. [48]

O

H H

H

O

H

H

O

H

H

eau

N

H

H

H N

H

H

ammoniac

Figure 2-38 : Liaisons hydrogènes.

II-7-4 Interaction π-π :

Ce type d’interactions pause autant de questions où les réponses sembles floues malgré

que les chimistes et les physiciens proposes plusieurs hypothèses afin d’expliquer la

nature des interactions π-π. Dans la réalité l’application de tous ces modèles ne

configure pas les mêmes dans tous les cas. Certain de ces hypothèses peut être

plausibles. Le cas des effets solvophobiques est peu important dans les solvants

organiques, la même chose pour le modèle donneur-accepteur d’électrons, les

complexes de transfert de charge (π-π*) sont caractérisés par des transitions dans

làbsorption UV-visible, ce qui nèst pas observer dans la majorité des cas [48].

II-7-5 Interactions Diélectriques (Ionique) :

Elles interviennent dans les solutions salines et jouent un rôle important dans les

solutions de polyélectrolytes [43]. Un ion crée un champ électrique tout autour de lui à

partir du centre de la charge dont l’intensité est proportionnelle au carré de la charge et


53

inversement proportionnelle à la distance du centre de la charge. Une molécule de

solvant ayant un moment dipolaire s’oriente dans le sens du champ. Cette tendance à

l’orientation est contre-balancée par l’agitation thermique. Pour un cation l’extrémité

négative du dipôle est dirigée vers l’ion et c’est l’inverse pour un anion (Figure 2-39).

Par ailleurs, les ions solvatés exercent entre eux des interactions électrostatiques

d’autant plus faibles que la constante diélectrique du solvant est plus élevée ce qui

entraîne la dissociation des sels. Les solvants de fort constant diélectrique dissolvent

ainsi les solutés ionisés ou ionisables [49].

Deux interactions moléculaires Résultats des forces ioniques

Figure 2-39 : interactions ioniques.

II-7-6 Interactions moléculaires dans des phases mélangées :

Une phase de polarité spécifique peut être simulée en mélangeant deux substances ayant

différentes polarités à fournir les propriétés interactives composées désirées. Ce procédé

a été examiné dans ses détails considérables par Purnell qui a édité un certain nombre

de documents décrivant les propriétés des phases stationnaires mélangées dans la

chromatographie gazeuse. Ces travaux examinent l'effet des phases stationnaires

mélangées sur la conservation de corps dissous dans la chromatographie gazeuse. Ils ont

constaté que, pour un éventail de mélanges binaires, la conservation corrigée, le volume

d'un corps dissous a été linéairement lié à la fraction de volume de l'une ou l'autre des

deux phases. Les résultats ont produit la polémique considérable qui persiste toujours

+ - + - + - + - + - + - + - - + - + - + - + + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - - - -

+ - + - + - + - + - + - + - - + - + - + - + + - + - + - + - + - + - + - + - + - + -

- + - + - + - + - + - + + - + - + - + - + - + - + - - - -

+ - + - + - + - + - + - + - - + - + - + - + + - + - + - + - + - + - + - + - + - + + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - + - - - -

+

-

+


54

dans beaucoup de cercles universitaires contemporains. Le point principal d'argument a

résulté du fait que comme volume corrigé de conservation, et ainsi le coefficient de

distribution, a été linéairement lié à la fraction de volume de l'une ou l'autre phase, ce

qui signifie que le coefficient de distribution a été linéairement commandé par la

fraction de volume de la phase stationnaire composant et non exponentiellement

connexe à lui. Ce qui ne semble pas être étonnant comme volume, la concentration

commandera la probabilité de l'interaction ; et ainsi, si la concentration est doublée, on

s'attendra à ce que la probabilité de l'interaction double et également le coefficient de

distribution. [47-49]

II-7-7 Interactions moléculaires et leurs énergies :

La sélectivité dépend des forces de dispersion, si l’énergie des forces est faible donc la

sélectivité est moins réalisable. Dans ce tableau ci-dessous (tableau II-1)il est présenté

la nature des interactions moléculaires et leurs énergies.

Nature de l’interaction Energie (kJ/mol)

Dispersion 5-20

Dipôle-dipôle induit 8-25

Dipôle-dipôle 25-40

Liaison hydrogène 25-40

Ionique 250-1050

Covalente 670-3360

Tableau II- 1 : Energies des interactions

II-7-8 Additifs chiraux :

En chromatographie liquide, des additifs chiraux sont fréquemment employés avec la

phase mobile, et leur effet direct sur la conservation différentielle d'une paire

d'énantiomères peut être très complexe et difficile à calculer (bien que réalisable et non

pas impossible si les données suffisantes seraient disponibles). L'addition d'un additif à

la phase mobile change le caractère interactif de la phase mobile et la phase stationnaire

comme additif, est distribuée entre les deux phases exactement de la même manière

comme corps dissous. L'additif, cependant, est présent à des concentrations beaucoup

plus élevées que le corps dissous et l'isotherme n'est pas ainsi linéaire. Afin de


55

comprendre l'effet d'un additif à la nature interactive de la phase stationnaire dans le LC,

il est nécessaire de développer l'isotherme de Langmuir qui fournira une équation qui

décrit l'assurance extérieure par l'agent chiral, en termes de sa concentration dans la

phase mobile. [50]

II-8 Chromatographie liquide des composés chirals (LC):

II-8-1 La disposition de base de LC :

L'appareil de base utilisé dans le LC chiral (excepté le système de phase) est

raisonnablement identique à celui en général utilisé dans l’analyse LC chiral, de temps

en temps un détecteur chiral est considéré pour être approprié, mais pour la plupart des

analyses, le même type de détecteurs est également utilisé. Un schéma fonctionnel d'un

système de LC approprié à l'analyse chirale. [51]

Commande de Gradient

Commande de la Pompe

Commande de la valve

Commande du four (0-80°C)

Commande de Détecteur

Figure 2-40 : fonctionnel de chromatographe liquide de base pour la chromatographie chirale.

Pour la convenance, il peut considérer qu'il y a 8 unités essentielles dans un

chromatographe liquide.

Cependant, la conception et les caractéristiques de chaque unité peuvent varier

considérablement d'un fabricant à l'autre. En conséquence, des caractéristiques

appropriées seront données pour chaque unité qui le rendrait approprié à la plupart des

analyses chirales.

Réservoir Phase Mobile

Programmeur

de solvant

Pompe (s) Injecteur simple

Imprimante acquisition de données, traitement, et commande

Détecteur *Four *Colonne *Refroidisseur


56

II-8-2 Phases stationnaires chirales :

Il y a un certain nombre de différents matériaux utilisés en tant que phases stationnaires

chirales, mais il y a fondamentalement seulement cinq types généraux de phase

stationnaire d'usage courant dans le LC.

Le premier type est maintenant de bonnes phases stationnaires établies et à base de

protéines. Ces phases stationnaires étaient les premières à développer et prennent

habituellement la forme de protéines normales métallisées sur une matrice de silice. Ces

protéines, elles contiennent de grand nombre des centres chiraux d'une configuration et

sont connus pour agir l'un sur l'autre fortement avec petite analyse montrant la

sélectivité chirale forte. Il y a des emplacements interactifs spécifiques qui fournissent

chiral la sélectivité, mais là sont beaucoup d'autres emplacements qui contribuent à la

conservation générale. Ces autres emplacements peuvent être sensiblement mis hors

tension par des additifs de phase mobile (par exemple octylamine) qui réduit la

combinaison conservation et augmentations la sélectivité chirale.

Le deuxième type de phase stationnaire chirale composée des substances chirales

relativement petites de poids moléculaire métallisées sur la silice et ont frayées un

chemin pour Pirkle. [52]

Chaque groupe collé a un nombre limité de centres chiraux disponibles mais, dû à leur

petite taille, peuvent être un grand nombre de groupes métallisés sur la silice (par

opposition à des parties chirales complexes beaucoup plus grandes), et une probabilité

relativement élevée est maintenue ainsi du corps dissous agissant l'un sur l'autre avec un

centre chiral. L'avantage particulier des phases chirales de Pirkle est que, car la

molécule d’interaction globale est petite, les contributions chirales supplémentaires à la

conservation sont également petites, et la sélectivité chirale devient ainsi le contrôle

dominant de facteur conservation.

Le troisième type est basé sur les polymères de la cellulose et de l'amylose qui ont été

développés près Okamato. [53] Celles-ci sont dérivatisées pour lier les groupes

interactifs appropriés au polymère de cellulose, ce qui est alors enduit sur un appui de

silice.

Le quatrième type est basé sur les glycopeptides macrocyclic présenté par Armstrong

.[54] Ce sont des matériaux qui contiennent également un grand nombre de centres

chiraux, en même temps que les cavités moléculaires en lesquelles les molécules de


57

corps dissous peuvent entrer et agir l'un sur l'autre avec voisin groupes. Le caractère

spatial du corps dissous déterminera le degré d'entrée et par conséquent la proximité

dont l'interaction, à leur tour, déterminera l'énergie de l'interaction et l'importance de la

conservation.

En conclusion, le cinquième groupe contient les matières premières de cyclodextrine qui

commandent la conservation dans une façon semblable à celle précédemment décrite

pour la chromatographie gazeuse. Dans le LC, les phases stationnaires de cyclodextrine

sont métallisées sur un appui tel que la silice et sont préparés utilisant les techniques

semblables à ceux pour faire l'inverse phases.

II-8-3 La phase mobile :

Les interactions intervenant dans les processus de séparation par HPLC ou LC chirale

sont presque les mêmes, généralement décrites par le modèle à trois points (voir figure)

qui décrit la nécessité d’avoir au moins trois points d’interaction pour qu’un sélecteur

chiral puisse distinguer les deux énantiomères de (Règle de Dagliesh) (Figure 2-41).

Dans la séparation LC la phase mobile est représentée par l’éluant.

Figure 2-41 : schéma explicatif de la règle de Dagliesh

II-9 Méthodes chromatographiques de la séparation chirale:

Le nom de chromatographie dérive du mot grec khrôma qui signifie couleur. Le premier

scientifique à utiliser cette technique, le botaniste russe Tswett, sépara en 1903 les

pigments colorés d’une plante verte en filtrant un extrait de celle-ci sur une colonne de


58

verre remplie de craie (CaCO3) finement pulvérisée. Ce fut la première application de la

chromatographie d’adsorption sur colonne. [55]

Tandis que l’on perfectionnait la méthode primitive de chromatographie d’adsorption,

d’autres chercheurs s’appliquaient à découvrir de nouveaux procédés

chromatographiques basés sur des principes physiques différents. L’avènement des

méthodes modernes de détection a également contribué à l’éclosion de plusieurs modes

de chromatographie différents. Actuellement, certains types de chromatographe

permettent la détection de quantités aussi infimes que des parties par billion (ppb) de

composés. La découverte des principaux modes de chromatographie apparaît dans la

liste suivante par ordre chronologique :

- la chromatographie sur couche mince (CCM) (1938). (TLC : Thin Layer

Chromatography)

- la chromatographie sur papier (1944).

- la chromatographie en phase gazeuse (CPG) (1952). (GC : Gas Chromatography)

- la chromatographie sur gel (1959).

- la chromatographie liquide à haute pression (CLHP) (1967)[11].

Les molécules chirales jouent un rôle crucial dans la biochimie et la synthèse

asymétrique, par exemple, L- forme aminoacide est considéré comme un block de

construction pour la plupart des protéines naturels [56], par contre son image miroir ne

trouve aucun chemin de vie dans cette terre [54].

Les problèmes de séparation associés avec la synthèse des énantiomères purs, peut aussi

circonvenir pour former une matière optiquement pure. La solution la plus sollicitée par

les chimistes, c’est l’utilisation d’un être vivant (ex : bactéries) qui se clive ou modifie

chimiquement un seul énantiomère [57].

Il y a un nombre limité de procédures de séparation chiral qui se basent similairement

avec celle utilisée par Pasteur dans la séparation des différents acides tartriques. Comme

cette technique utilise la cristallisation ou les additives chirals (Figure 2-42) [58].


59

Figure 2-42 : Formule générale des CDs et représentation schématique de leur structure

tridimensionnelle.

Néanmoins, un nombre limité de techniques ont été réalisées avec succès où la solution

concentrée de racémique est maintenue avec prudence à une température critique qui

trie un seul isomère [59].

La méthode la plus sollicitée pour séparer les énantiomères, c’est d’exploiter les

différentes interactions qui peuvent être le résultat de l’orientation des emplacements

spatiaux avec le troisième énantiomère qui joue le rôle d’un sélecteur chiral (agent

chiral) [60].

L’utilisation d’un arrangement spatial spécial d’un énantiomère, c’est la spécificité de

l’agent chiral ; tout cela fait appeler à la chromatographie ou aux systèmes

électrophorèses ; c’est la technique directe d’achever une variété d’isomères optiques

[60].

L’obtention d’un énantiomère spécifique est le résultat d’une technique précise de

sélectivité très compliqués [61]. Les méthodes avec séparation qui donne des résultats

très rapprochés sont la recristallisation fractionnée et les chromatographies. La

recristallisation fractionnée a longtemps été la technique de choix pour préparer des

composés optiquement purs.

Citons différentes procédures de séparation chirale et ses applications avec la

chromatographie liquide a haute performance (HPLC); chromatographie phase gazeuse

(CPG); chromatographie sur couche mince (CCM); chromatographie en phase fluide

supercritique (CPS); chromatographie électrophorèse capillaire (CE) [3].

Exemple de distribution de 2622 cyclodextrine basé sur la sélectivité chiral (dans les

publications, livres etc.) une large variété de chromatographique entre 1981-2000

(Figure 2-43) [4].


60

Figure 2-43 : Les taux d’utilisation de différentes méthodes chromatographiques.

Vis-à-vis les différentes méthodes de séparation chirale avec leurs divers techniques

présenter dans la littérature et en vue le but tracé au début de ce travail, on s’intéresse

que pour les méthodes de séparation liquides HPLC et HPTLC.

II-9-1 Chromatographie sur couche mince à haute pression (HPTLC) :

La chromatographie en couche mince (TLC) ne doit certainement pas être oubliée. C'est

la seule méthode chromatographique offrant l'option de présenter le résultat comme

image. En outre, la chromatographie sur couche mince est la technique unique dans

laquelle tous les composants de l'échantillon sont inclus dans le chromatogramme. Dans

le contraste, la HPLC et la chromatographie gazeuse sont sélectifs et non tous les

composés dans l'échantillon sont inclus dans l'affichage. Dans HPTLC, les plats sont

enduits phase stationnaire avec une dimension particulaire moyenne typique. Les plats

donnent de meilleures séparations et reproductibilité que la normale plate enduite d'un

de chromatographie sur couche mince et eux permettre également une détection plus

sensible. [62]

Les progrès réalisés au niveau de la qualité des adsorbants et des méthodes de dépôt des

échantillons ont conduit à de telles améliorations des résultats des séparations en CCM

qui l’on a pris l’habitude de parler de chromatographie sur couche mince à hautes

performances, CCMHP (HPTLC), pour les séparations dans lesquelles on attient de

hautes résolutions.

Pour préparer les couches de CCMHP, on utilise du gel de silice spécialement purifié,

dont les particules ont un diamètre moyen de 3 à 5µm dans une gamme étroite de taille.

Les couches préparées avec ces adsorbants améliorés peuvent donner jusqu’à environ

5000 plateaux théoriques et donc fournir des résultats nettement supérieurs à ceux de la

CPG31%

CE42%

CPS2%

CCM1%

CL24%


61

CCM traditionnelle; cela permet de réaliser des séparations délicates par CCMHP et

d’écouter les temps d’analyse. La capacité de la couche de CCMHP étant réduite, la

quantité d’échantillon déposée sur la plaque doit être plus faible qu’en CCM classique,

ce qui donne, au départ, des taches de seulement 1,0 à 1,5 mm de diamètre. Après un

développement sur une distance de 3 à 6cm, on obtient des taches compactes. Un autre

avantage découle de la petite taille des taches de départ, ce qui permet d’augmenter le

nombre d’échantillons déposés sur plaque. [63]

La chromatographie sur couche mince (CCM) repose principalement sur des

phénomènes d'adsorption : la phase mobile est un solvant ou un mélange de solvants,

qui progresse le long d'une phase stationnaire fixée sur une plaque de verre ou sur une

feuille semi-rigide de matière plastique ou d'aluminium. Après que l'échantillon ait été

déposé sur la phase stationnaire, les substances migrent à une vitesse qui dépend de leur

nature et de celle du solvant. Les principaux éléments d'une séparation

chromatographique sur couche mince sont:

la cuve chromatographique : un récipient habituellement en verre, de forme

variable, fermé par un couvercle étanche.

la phase stationnaire : une couche d'environ 0,25 mm de gel de silice ou d'un

autre adsorbant est fixée sur une plaque de verre à l'aide d'un liant comme le

sulfate de calcium hydraté (plâtre de Paris) l'amidon ou un polymère organique.

l'échantillon : environ un microlitre (μl) de solution diluée (2 à 5 %) du mélange

à analyser, déposé en un point repère situé au-dessus de la surface de l'éluant.

l'éluant : un solvant pur ou un mélange : il migre lentement le long de la plaque

en entraînant les composants de l'échantillon.

II-9-2 Principe de la technique :

Lorsque la plaque sur laquelle on a déposé l'échantillon est placée dans la cuve, l'éluant

monte à travers la phase stationnaire, essentiellement par capillarité. En outre, chaque

composant de l'échantillon se déplace à sa propre vitesse derrière le front du solvant.

Cette vitesse dépend d'une part, des forces électrostatiques retenant le composant sur la

plaque stationnaire et, d'autre part, de sa solubilité dans la phase mobile. Les composés

se déplacent donc alternativement de la phase stationnaire à la phase mobile, l'action de

rétention de la phase stationnaire étant principalement contrôlée par des phénomènes


62

d'adsorption. Généralement, en chromatographie sur couche mince, les substances de

faible polarité migrent plus rapidement que les composants polaires.

II-9-3 Facteurs influant sur la CCM :

a) Forces propulsives:

le débit de l'éluant, qui est le même pour toutes les substances.

la solubilité des substances dans l'éluant, qui varie d'une substance à l'autre.

Plus la solubilité est grande, plus la substance se déplacera rapidement avec

l'éluant. A ce stade, le choix de l'éluant est extrêmement important. On le

choisira de manière à ce que la solubilité des substances à séparer soit aussi

différente que possible. dans le cas ou un seul éluant ne suffit pas, on peut

utiliser un deuxième éluant et procéder à une chromatographie bidirectionnelle

[64].

b) Forces retardatrices:

l'adsorption: les substances peuvent être plus ou moins adsorbées sur la phase

stationnaire. Ce phénomène est un facteur pouvant favoriser une bonne

séparation.

le phénomène de partage: la chromatographie dépend en fait de la présence

de deux phases liquides non solubles. L'une est éluant et l'autre la phase

aqueuse liée à la phase stationnaire. La cellulose contient par exemple 6 à 12%

d'eau liée. On observe donc un phénomène de distribution à contre courant.

II-9-4 Applications de la CCM :

Lorsque les conditions opératoires sont connues, elle permet un contrôle aisé et rapide

de la pureté d'un composé organique. Si l'analyse, réalisée avec divers solvants et

différents adsorbants, révèle la présence d'une seule substance, on peut alors considérer

que cet échantillon est probablement pur [63]. De plus, étant donné que la

chromatographie sur couche mince indique le nombre de composants d'un mélange, on

peut l'employer pour suivre la progression d'une réaction. La chromatographie sur

couche mince est également la technique habituellement employée pour rechercher le

meilleur solvant, avant d'entreprendre une séparation par chromatographie sur colonne.

Voila quelque domaine d’application de la CCM :

possibilité d’analyser un grand nombre d’échantillons en très peu de temps

approprié aux ”screening-tests“


63

permet d’appliquer les résultats à la HPLC

après la séparation, l’information peut être conservée à long terme (la plaque se

conserve indéfiniment)

les substances séparées peuvent être soumises à une analyse complémentaire (par

exemple la spectroscopie IR ou de masse) optimisation rapide de la séparation

par le changement des phases mobiles et stationnaires pour une meilleure

compréhension de la séparation sur couche mince, nous décrirons ici les étapes

importantes de sa réalisation:

préparation de l’échantillon.

dépôt de l’échantillon.

développement du chromatogramme, techniques de séparation.

interprétation du chromatogramme

révélation des composés séparés

détermination qualitative et quantitative

II-9-5 Choix de l'éluant :

Le dissolvant devrait être choisi avec soin et si possible le chromatographe entier, y

compris l'approvisionnement dissolvant, électriquement fondé, et l'appareil comprenant

des réservoirs de fraction devraient être situé dans un capot de plain-pied de vapeur.

L'éluant est formé d'un solvant unique ou d'un mélange de solvants. Un éluant qui

entraîne tous les composants de l'échantillon est trop polaire; celui qui empêche leur

migration ne l'est pas suffisamment [64]. Une méthode simple pour trouver l'éluant

approprié consiste à préparer des solutions de l'échantillon dans différents solvants, en

concentration d'environ 2 à 5% en volume. A l'aide d'une micropipette, on dépose une

goutte de chaque solution sur une plaque, chacune séparée d'environ 1cm. Le meilleur

éluant est celui qui, lorsqu'il a terminé sa migration, a entraîné le soluté à une distance

d'environ la moitié de celle qu'il a parcouru. Une autre méthode consiste à déposer une

solution des substances à analyser en plusieurs points, séparés d'environ 2 cm. Après

séchage, on applique au centre de chaque point une micropipette remplie de solvant;

Après diffusion, l'éluant qui convient sépare les solutés.


64

II-10 Conclusion :

Nous avons tout d’abord fait un rappel sur les principaux phénomènes de la chiralité

comme il est défini dans la littérature. Puis, nous avons essayé d’illustrer le maximum

sur la chiralité dont ses aspects physiques comme le pouvoir rotatoire, carbone

asymétrique, activité optique. De plus, ces phénomènes d’interactions qui se diversifient

dans leurs caractères physiques et chimiques. Nous avons aussi exposé des généralités

sur les méthodes de séparation chirale mais nous nous sommes particulièrement

intéressés à la méthode de séparation chirale de la chromatographie sur couche mince

CTLC, ses principes, ses techniques et ses conditions d’applications.


65

II-11 Références Bibliographiques:

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Chapitre 3 Synthèse et séparation

chirale « CTLC »

Chapitre 3 Synthèse et séparation chirale CTLC

70

III-1 INTRODUCTION:

La synthèse asymétrique est toujours difficile a réalisé néanmoins pour rendre une

synthèse stéréosélective ou stéréospécifique et d’obtenir des produits avec de bon

rendement. L’objectif de notre étude est de synthétiser un dérivé quinoline le 2-aryle-

2,3-dihydroquinolin-4 (1H) – one. Suivant un schéma rétrosynthétique nous avons

commencé par la synthèse de chlorure d’éthanoyle qui a été obtenue comme un produit

pur, puis la synthèse de 2-aminoacétophénone, un produit en mélange avec le 4-

aminoacétophénone et enfin la synthèse de dérivé quinoline 2-aryle-2,3-

dihydroquinolin-4 (1H) – one [1].

NH

O

Figure 3-1 : 2Aryl-2,3dihydroquinolin-4(1H)-one

Le but essentiel de notre travail est de séparer les deux énantiomères par une méthode

de séparation chirale « CTLC » qui utilise la chromatographie sur couche mince comme

support de séparation avec l’utilisation des sélecteurs chiraux.


71

III-2 Stratégie de synthèse :

III-2-1 L’analyse rétrosynthétique:

Le choix de synthétiser des molécules comportant un squelette 2-aryl-

2,3dihydroquinolin-4(1H)-one, mène a la préparation d’autres produits. Pour ce faire, et

afin de résoudre les difficultés de cette synthèse, nous avons procédé à une analyse

rétrosynthétique (Figure 3-2).

O

NH

Double Déconnexion O

CH3

NH2

+

O H

Déconnexion

NH2

+

OCl

CH3

S O

Cl

Cl

+OCH3

OH

FGI

Réaction de substitution nucléophile inverse à celle de la SNi

L'acylation de Friedel-Crafts

Réaction de S.Chandrasekhar et all

1 2

3 4

Figure 3-2 : Analyse rétrosynthétique

III-2-2 Discussion:

D’abord, nous avons envisagé une double déconnexion au niveau de l’hétérocycle de

dérivé de la quinoline « 1 » (synthèse: cyclisation intramoléculaire) [2]. Puis, une

déconnexion du squelette du composé 2-aminoacétophénone « 2 » avec l’élimination

du groupe acétyle qui nous donne la possibilité d’utiliser l’aniline « 3 ». Enfin, une


72

modification de groupement fonctionnel « 4 », présente une FGI « Interconversion de

Groupement Fonctionnel » qui représente la substitution de l’halogène le chlore avec un

groupement alkyl (Figure 3-2)[3].

Donc la voie d’accès choisie pour former le cœur quinolinique, c’est la réaction de

S.Chandrasekhar. De ce fait, on a choisi de travailler avec le 2-aminoacétophénone :

Composé difficile dans sa synthèse, sa purification et même dans ses conditionnements

de stockage. Cet obstacle nous a obligés de rechercher d’autres voies de synthèse pour

résoudre cet écueil afin d’aboutir à une sélectivité de cette synthèse de 2-

aminoacétophénone. Après maintes recherches sur l’obtention de ce composé, on a

constaté une réaction qui donne l’impression d’être idéale à ce type de synthèse. Il s’agit

d’une réaction spécifique appelée: l’acylation de Friedel Crafts qui représente l’addition

de chlorure d’éthanoyle avec l’aniline en présence d’un acide de Lewis dans des

conditions normales (température ambiante) [4]. On a été confronté de nouveau à un

autre écueil, c’est la synthèse de réactif chlorure d’éthanoyle, un réactif qu’il faut aussi

le préparer et cette fois ci on doit utiliser le chlorure de thionyle qui représente notre

réactif de départ.

III-3 Synthèse et identification :

III-3-1 Synthèse de Chlorure d’éthanoyle :

Cette synthèse représente une réaction de substitution nucléophile inverse à la réaction

de substitution nucléophile interne SNi. Le schéma ci-dessous (Figure 3-3) montre en

générale cette réaction spécifique [5].

CH3COOH + SOCl2

NCH3

O

Cl

+ SO 2 + HCl

Figure 3-3 : Réaction de chlorure d’éthanoyle

La synthèse représente une réaction de l’acide acétique avec le chlorure de thionyle en

présence de la pyridine.

III-3-1-1 Mécanisme SNi (substitution nucléophile interne) :

Il s’agit d’un mécanisme relativement rare. Deux exemples importants sont connus. Il

s’agit, d’une part, du passage d’un chlorosulfite d’alkyle à un chlorure d’alkyle avec


73

formation d’anhydride sulfureux ; et d’autre part, de la décomposition de

chloroformiates d’alkyles en chlorure d’alkyles avec formation d’anhydride carbonique.

C’est une réaction d’ordre 1. Les composés de départ résultent respectivement de

l’action du chlorure de thionyle et du phosgène sur un alcool. Cette substitution

nucléophile interne s’effectue en deux étapes :

La première est commune avec celle d’une substitution SN1, l’ionisation de la

liaison qui lie le groupe R au reste de la molécule, le groupe partant.

Ensuite, l’anion ainsi formé réagit sur le carbocation mais par le côté opposé à

l’atome chargé pour donner le résultat de la réaction.

Ce mécanisme conduit donc à une rétention de configuration, dans la mesure où la

réaction est rapide et ne permet pas un réarrangement du carbocation. L’atome de chlore

prend la position occupée dans le composé de départ par le groupe partant [2].

1) R O Z

O

Cl

R + O Z

O

Cl

O

Z O

Cl

R R Cl + O Z O(Rétention de configuration)

Z= chlorosulf ite d'alkyleZ= chloroformiate d'alkyle

Z= anhydride sulfureuxZ= anhydride carbonique

2)

Figure 3-4 : Modèle de substitution nucléophile interne

III-3-1-2 Protocole de la réaction:

On verse dans un ballon sec 24 ml (41,6 mmol) d’acide acétique pur avec 31 ml (42

mmol) de chlorure de thionyle et (10 ml) de la pyridine [6]. Après l’adaptation de

réfrigérant, porté à reflux en maintenant un chauffage douce (Figure 3-5). Pendant ce

chauffage le dioxyde de souffre se dégage. La durée de cette réaction est environ une

heure et 30 minutes [5]. Ensuite, on laisse refroidir le contenu du ballon, fermer le

ballon, son contenu sera utilisé sans autre purification [6].


74

Figure 3-5 : Montage de la réaction du chlorure d’éthanoyle

III-3-1-3 Mécanisme réactionnel:

L’action d’un acide carboxylique avec le chlorure de thionyle en présence d’une base

organique comme la pyridine, solvant aprotique polaire basique dont le rôle se résume à

la neutralisation du HCl formé [7]. Ce catalyseur mène à une formation d’un sel avec le

substrat, ce qui libère un ion chlorure qui attaque le cation. Dans ce cas, c’est l’action de

l’acide acétique avec le chlorure de thionyle en présence de la pyridine (Figure 3-6) [4].


75

+

SO2 + +

O

OH

H3C

SOCl2

NH

3C

O

O S

O

Cl +

N

H3C

O

O S

O

N+

+ Cl-H

3C

O

O S

O

N+Cl-

O

Cl

H3C

+N

HCl

Figure 3-6 : Mécanisme réactionnel de la synthèse de chlorure d’éthanoyle

III-4 Synthèse de 2-aminoacétophénone:

Dans notre recherche bibliographique on était orienté pour la réalisation de cette

synthèse de 2-aminoacétophénone, vers d’autres conditions de réaction la première est

une substitution électrophile aromatique, la seconde c’est l’acylation des substrats

aromatiques selon la réaction d’acylation de Friedel-Crafts cette dernière est la méthode

confirmée par plusieurs travaux pour préparer des cétones aromatiques. Dans la plupart

des cas, c’est un halogénure d’acide, RCOX, qui est employé avec R, alkyle ou aryle. Il

est toujours nécessaire de mettre ce dernier en excès par rapport à l’halogénure d’acide,

ce qui n’est pas le cas pour l’alkylation [8].

Pour l’obtention de 2-aminoacétophénone, L’acylation des substrats aromatiques selon

la réaction d’acylation de Friedel-Crafts est la méthode confirmée dans plusieurs

travaux pour préparer des cétones aromatiques [13]. Dans la plupart des cas, c’est un

halogénure d’acide, RCOX, qui est employé avec R, aryle. Il est toujours nécessaire de

mettre ce dernier en excès par rapport à l’halogénure d’acide [14]. Pour l’obtention de

2-aminoacétophénone, l’acylation de Friedel-Crafts est la plus sollicitée d’après notre

recherche dans la littérature, c'est-à-dire:

Si la réaction est faite telle quelle, sans l’utilisation de catalyseur acide de

Lewis, AlCl3, le produit obtenu sera un amide secondaire (acétanilide).


76

Si le produit final souhaité à obtenir, une cétone en position ortho et para,

l’acylation de Friedel-Crafts avec la présence de chlorure d’aluminium AlCl3

est mieux convenable.

Beaucoup de dérivés de 2-aminoacétophénone sont utiles en tant que médicaments

adrénergiques importants [10]. Les investigations sur les configurations (R) ou (S)

médicaments basés sur 2-aminoacétophénone ont démontré que les deux énantiomères

montrent habituellement différentes activités [11]. Par exemple (R)-2-

aminoacétophénone est un intermédiaire énantiomérique important des médicaments

thérapeutiques pour le diabète et l'obésité [12].

45-50°C

Cl

O

CH3

NH2

O

CH3

NH2

O CH3

NH2

+AlCl3

Figure 3-7 : Réaction de 2-aminoacétophénone et 4-aminoacétophénone

III-4-1 Protocole de la réaction:

Dans un ballon Bicol muni d’un réfrigérant surmonté d’une garde à Chlorure de

Calcium et d’une ampoule à décanter, d’abord on verse (15 ml) d’aniline avec (8,22g)

de l’AlCl3 (+H2O) dans le ballon Bicol. Puis dans une ampoule à décanter, on met le

chlorure d’éthanoyle (4,8ml). Tout en agitant vivement, on ajoute goutte à goutte le

chlorure d’acétyle en veillant à ce que la température du milieu réactionnel reste entre

45°C à 50°C. [12] Après l’écoulement total de la quantité du chlorure d’éthanoyle,

maintenez la température dans l’intervalle de 45≈50°C jusqu'à la cessation de

dégagement gazeux d’acide chlorhydrique. Dès le refroidissement du milieu

réactionnel, on verse (60ml) de toluène sur (30g) de glaces pilées et (9ml) (HCl 97%,

H2O 03%) [14]. La décantation s’opère dans une ampoule à décanter avec un solvant

polaire (toluène).


77

On procède de la même manière avec le chloroforme pour séparer les deux phases du

mélange: la phase aqueuse et la phase organique. Enfin, on utilise la phase organique.

III-4-2 Mécanisme réactionnel :

La formation de 2-aminoacétophénone implique aussi la production d’un coproduit le 4-

aminoacétophénone (Figure 3-8).

45-50°Cet

Cl

O

CH3

NH2

O

CH3

NH2

O CH3NH2

+

+

Cl

O

CH3NH2

+

AlCl3

Figure 3-8 : Mécanisme réactionnel de la synthèse de 2-aminoacétophénone et le 4-aminoacétophénone.

Entre le chlorure d’éthanoyle et le chlorure d’aluminium se forme un premier complexe

qui possède un atome de carbone électrophile et peut par conséquent attaquer le cycle

[15].

O

ClCH3

+ AlCl3C

+

O

CH3

O+

CH3

+ AlCl4

Carbocation acylium

Figure 3-9 : La première étape de l’acylation de Friedel Crafts

L’acylation de Friedel Crafts consiste à fixer sur le cycle un groupe acyle pour obtenir

une cétone aromatique [16]. Mais, la réaction est en présence d’un cycle aromatique

substitué donc lorsqu’on introduit un second substituant, deux problèmes se posent :[17]

1) La réaction est-elle favorisée ou défavorisée par la présence du substituant ? Ce

problème relève de l’activation.

2) Où se fixe le second substituant ? Ce problème est inhérent à l’orientation.


78

En constate théoriquement que la réponse à ces deux questions peut dépendre du

substituant entrant (-COCH3) et dépend essentiellement du substituant fixé (-NH2).

Donc, le groupe amine (-NH2) qui représente le premier substituant sur le cycle

benzénique possède un caractère d’orientation très fort, ce premier groupe de substituant

a aussi un caractère électrodonneur +M et un effet inducteur -I. L’effet mésomère

oriente la substitution [5]. Il est clair qu’un groupe exerçant un effet majoritairement

donneur aura tendance à stabiliser un intermédiaire déficient en électrons en dispersant

un peu plus sa charge positive. Nous comprenons pourquoi ces groupes sont, à priori,

activant. Si l’électrophile (-COCH3) et le groupe (-NH2) sont peu encombrants, le

composé ortho peut être majoritaire. Par contre l’effet essentiel est donc d’origine

stérique : plus le groupe (-NH2) est encombrant et plus l’électrophile (-COCH3) est

volumineux, plus le pourcentage de substitution en position ortho est faible.

Ainsi que les effets de l’acide de Lewis pour cette réaction sont facilement acylés en

position ortho mais surtout para [18]. Il existe toujours le problème de la

régiosélectivité, on n’a pas pu obtenir l’o-aminoacétophénone seul ou avec un

rendement élevé. Mais notre produit présent un mélange de deux substituant qui

nécessite une séparation par les méthodes chromatographiques.

III-4-3 Purification :

La séparation de ce mélange se fait par la chromatographie sur couche mince (CCM)

avec un éluant composé de 9ml de chloroforme et 1ml de méthanol, qui a donné des Rf

de 0.54 et Rf de 0,72, deux composés clairement séparés sur les plaques CCM, mais

difficile à séparer sur colonne de chromatographie liquide avec le même éluant. Donc

on a passé a la troisième synthèse de dérivés quinoline avec un réactif de départ qui

contient les deux substance l’o- aminoacétophénone et le p-aminoacétophénone.

III-4-4 Caractérisation et Identification :

Le 2-aminoacétophénone a un point de fusion (Pf=170°C).

En pratique, un spectre infrarouge est souvent représenté par la transmittance en

fonction du nombre d’onde comme sur le spectre de l’o-aminoacétophénone ci-dessous.

On peut déduire du spectre IR les résultats suivants :

1. La liaison N-H, O-H et le reste de l’eau : entre 3500 et 3550 cm-1

est large en

présence de liaison hydrogène.

2. La liaison C=C-H, , bande moyenne entre de 3100 et 3200 cm-1

.

3. Les groupements de O=C-CH3 -CH3, -CH2 et –CH entre 3000 et 2900 cm -1.


79

4. La liaison C=O, vers 1700- 1600 cm-1

bande forte et une autre band des C=C

aromatique entre 1500-1600 cm-1

5. Les liaison C-C et C-N entre 1100-800 cm-1.

6. Une bande de déformation du benzène c’est 755 cm-1

.

Les pics qui nous intéresses seront présenté sur les spectres RMN1H et RMN

13C comme

le suivant :

1. Sur le spectre du proton on aperçoit deux massifs mal définis dont les

déplacements chimiques élevés sont dans la gamme des aromatiques (δ = 7-

8ppm) et un pic fin correspondant à un groupement méthyle (δ = 2 ppm) on

trouve aussi vers (δ = 3 ppm) un pic qui caractérise les amines primaires. Les

résultats sont regroupé dans le tableau III-1.

Figure 3-10 : Protons de 2-aminoacétophénone.

Déplacement de proton RMN1H :

N° Intégration vu δ (ppm)

H1 3H s 2.125

H2 1H s 3.329

H3 1H s 7.067- 7.104

H4-H5 1H d 7.279- 7.319

H6 1H s 7.534

Tableau III-1: déplacement chimique de proton.

2. Sur le spectre du carbone 13, on trouve le pic vers 170ppm qui caractérise le

groupement carbonyle. La série proche de 130ppm les carbones du cycle

aromatique, le pic vers 50ppm représente le carbone lié à l’amine et enfin le

carbone du groupement méthyle vers 25ppm. Voire tableau III-2 ci-dessous.

NH2

CH3

O

14

5

3

2


80

NH2

CH3

O

2

34

5

6

H

H

H

H

1 78

Figure 3-11 : Carbones de 2-aminoacétophénone.

Intégration Vu δ (ppm)

C8 s 23.853

C3-C1 d 121.24- 121.54

C5 s 122.37

C4 s 125.18

C6 s 129.79

C2 s 139.89

C7 s 171.66

Tableau III-2 : Déplacement chimique carbone.

III-5 Synthèse de 2-Aryle-2,3 dihydroquinolin-4(1H)-one:

III-5-1 Nomenclature :

La nomenclature IUPAC permet d’identifier la structure d’un composé chimique par

son nom [19]. Dans notre cas, on va déterminer chaque caractère selon sa propre

fonction chimique;

Aryle

Dihydroquinoline

One

NH

O

2

1

3410

9

8

76

5

Figure 3-12 : 2-aryle-2 ,3-dihydroquinolin-4(1H)-one.


81

III-5-2 Voie de synthèse de 2-Aryle 2,3 Dihydroquinolin-4(1H)-one:

Notre composé ciblé peut être obtenu à partir de la réaction d'o-aminoacétophénone,

une réaction relative à la synthèse de quinoline de Friedländer [20].

Le mécanisme réactionnel de la synthèse de Friedländer représente deux étapes. Dans

une première étape, une réaction de condensation catalysée par un acide ou une base,

qui peut mener à la formation de deux types différents de produits : (a) une imine (base

de Schiff), ou (b) un composé carbonyle insaturé. Puisque divers substituant sont

tolérés, la réaction de Friedländer est de valeur préparatoire pour la synthèse d'une

grande variété de dérivés de quinoline [21].

Des études approfondies ont été effectuées dans ce domaine. Mais à cause de

l'insolubilité des amines dans l'eau, l'accomplissement de telles réactions dans l'eau est

moins considéré et la plupart des rapports ont été conduits dans les solvants organiques.

Très récemment, la synthèse des dérivés de quinoline par la méthode de Friedländer a

été rapportée dans l'eau mais en présence d'une quantité stœchiométrique d'acide

chlorhydrique et à 60-90 °C [22].

S.Chandrasekhar et all démontrent que l’action de 2-aminoacétophénone avec le

benzaldéhyde substitué; subissent une cyclisation de condensation douce en présence de

la L-proline qui joue le rôle d’un organocatalyseur. Cette réaction permet de fournir des

azaflavanones avec de bons rendements. Ci-dessous le schéma (Figure 3-13)

réactionnel décrit une stratégie générale pour la synthèse des aza-analogues [2].

CH3

O

NH2

H O

NH

O

+

L-prol ine (30 mol%)

T.a, 48h, MeOH

Figure 3-13 : Réaction de S.Chandrasekhar et al.

D’après S.Chandrasekhar et al, l'organocatalyseur pourrait induire une chiralité à la

position « 2 » dans le cycle « C » (Figure 3-14).


82

NH

O

*2A C

B

Figure 3-14 : la position de carbone asymétrique

La L-Proline sert d'un organocatalyseur pour la synthèse de 2-aryle-2,3-

dihydroquinolin-4(1H)-one. L'efficacité du catalyseur a été prouvée avec une série de

substrats s'étendant d'électron-déficient aux benzaldéhydes composés riches d’électrons

[2].

Dans notre cas, le 2-aminoacétophénone est toujours en mélange avec le 4-

aminoacétophénone. Ce mélange va donner le 2 aryle-2,3-dihydroquinolin-4(1H)–one,

mais restera toujours une quantité du mélange, celle substituée en para (4-

aminoacétophénone) qui va réagir avec le benzaldéhyde pour donner généralement un

autre produit, mais le plus souvent une imine. Dans ce cas une séparation sur colonne

peut donner des résultats avec l’action des tests de plusieurs solvants est avec un suivie

de chromatographie couche mince (CCM). Le schéma ci-dessous (Figure 3-15) présente

cette synthèse.

NH2

CH3

O

+

NH2

CH3O

HO

+

L-proline (30mol%)

T.a, 48h, MeOH

NH

O

+

CH3

O

NC

CH3

Figure 1-15 : Synthèse de 2-aryl-2,3 dihydroquinolin-4(1H)-one.


83

III-5-3 Protocole de la réaction:

Suivons le même procédé exposé par S.Chandrasekhar et all :

Remué, La L-Proline 0.44mmol (50.6mg) avec 5 ml de méthanol pendant 10 Minutes.

Puis, on verse 1.4mmol (189mg) de 2-aminoacétophénone et 1.4mmol (150.66mg) de

benzaldéhyde (quantité équimolaire). Le mélange reste sous agitation pendant 48

heures.

III-5-4 Mécanisme réactionnel et discussion :

L’organocatalyseur utilisé est la L-proline qui représente un hétérocycle de cinq

chaînons avec un hétéroatome, l’azote. La contribution de l’hybride libérée par cette

structure confère une nucléophilie sur l’azote [23]. Cette nucléophile attaque la fonction

cétone pour libérer un OH ̶ et puisqu’on a un phénomène analogue à la réaction de

Stork des énamines [24], le réarrangement s’effectue directement et très rapidement

pour donner H2O.

La cyclisation se fait par un simple déplacement nucléophile à un atome de carbone

saturé (mécanisme de cyclisation intramoléculaire) [25].

La déprotection se fait par l’hydrolyse pour fournir le 2-aryle-2,3-dihydroquinolin-

4(1H)-one. Le schéma ci-dessous (Figure 3-16) représente le mécanisme réactionnel.

CH3

O

NH2

+

HO

CH3

O

N Ph-H2O

NH

COOH

N Ph

N COOH

NH

COOH Ph

N COOH

NPh

O

NH

+

Protection de la fonction cétone

Déprotection

+H2O

CyclisationRéactiond'addition

Figure 3-16 : Mécanisme réactionnel de la réaction de S.Chandrasekhar et al.

III-5-5 Purification :

Nous avons commencé par la purification avec une séparation LC sur colonne remplie

du gel de silice, le solvant utilisé est (hexane/ acétate d’éthyle 2 : 1). L’utilisation d’une


84

pompe qui serre a donné un débit réglable et stable appliqué sur la phase mobile

(solvant). L’absorbance est fixé à 254nm sur l’appareil UV qui peut nous aides à

effectuer cette séparation. Enfin de cette technique, on a éliminé des impuretés

indésirables pour ce mélange. L’image ci-dessous (Schéma 3-17 : séparation sur colonne LC-

UV (gauche)) représente le montage de cette chromatographie LC-UV.

Figure 3-17 : séparation sur colonne LC-UV (gauche)et séparation sur colonne LC (droit).

Une deuxième méthode très connue et classique : c’est la séparation sur colonne de Gel

de silice avec l’utilisation du même solvant (hexane/ acétate d’éthyle 2 : 1) avec un

débit réduit faible (sans l’utilisation de la pompe ni de l’appareil UV) qui permettre la

récupération des deux produits séparés dans plusieurs flacons avec un temps élargie.

Cette fois-ci, on a obtenu de très bons résultats confirmé par la chromatographie sur

couche mince.

III-5-6 : Caractérisation et Identification spectroscopique :

Les absorptions à des nombres d’onde caractéristiques permettent d’identifier les

différents groupements fonctionnel d’une molécule. Dans le spectre IR on observe :

1. La liaison N-H vers 3410 cm-1

2. Liaison O-H entre 3200-3400 qui caractérise une large présence de liaisons

hydrogènes et le reste d’eau.

3. Les groupements de -CH3, -CH2 et –CH entre 3100 et 2900 cm -1.

4. La liaison C=O, vers 1650 cm-1

bande forte et une autre band des C=C

aromatique entre 1560-1600 cm-1

5. Les liaison C-C et C-N entre 1100-800 cm-1.


85

6. Une bande de déformation du benzène c’est 755 cm-1

.

Pour la résonance magnétique nucléaire on obtient les résultats suivantes :

RMN1 H :

NH

OH

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

1

23

4

56 7

8

8'

9

9'

10

Figure 3-18 : Protons de 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one.

Déplacement de proton RMN1H :

N° Intégration Vu δ (ppm)

H1 1H s 4.3- 4.4

H2 2H s 3.321- 3.368

H3 1H s 7.65

H4 1H s 7.307- 7.326

H5 1H s 7.41

H6 1H s 7.532- 7.534

H7 1H s 3.9

H8-H8’ 1H-1H s 7.29

H9-H9’ 1H-1H s 7.553- 7.556

H10 1H s 7.2

Tableau III-3 : Déplacement chimique de proton.

RMN13

C :

NH

O

1

2

34

56

7

6'

8

910

10'

11

11'

12

Figure 3-19 : Carbones de 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one.


86

Déplacement de proton RMN13

C :

Intégration vu δ (ppm)

C1 s 55.5- 51.2- 55.6

C2 s 43.6

C3 s 193.5

C4 s 118.7

C5 d 153.6- 151.8- 150.5

C6- C6’ s 117.8, 115.9

C7 s 135.0

C8 s 127.2

C9 s 129.9

C10- C10’ d 112.9

C11- C11’ d 112.7

C12 s 111.4

Tableau III-4 : Déplacement chimique de carbone.

III-6 Séparation chirale « CTLC » de 2-aryle-2,3-dihydroquinolin-

4(1H)-one :

La séparation chirale CTLC, repose sur le principe opératoire d’une technique très

célèbre, très simple, peu coûteuse, rapide et flexible c’est la chromatographie en

couche mince [26].

La chromatographie sur couche mince est une technique micro-analytique qui serre pour

la séparation et l’identification des substances chimiques [27]. Cette technique présente

deux méthodes différentes :

1. Méthode utilise des phases stationnaires chirales (CSPS).

2. Méthode utilise des additifs chiraux de phase mobile (CMPAS).

La technique choisie dans ce travail pour la séparation de deux énantiomères, c’est celle

des additifs chiraux de phase mobile.

Cette technique permet d’analyser des mélanges en les fractionnant en leurs

composants chimiques, avec accès aux déterminations suivantes : [28]

Activités de recherches.

Contrôle de qualité.

Isolation d’un produit spécifique.

Analyse et identification de substances (couplage avec la spectrométrie de

masse).

Donc on va transformer les deux énantiomères en deux diastéréoisomères.


87

III-6-1 Principe :

La chromatographie sur couche mince présente plusieurs formes. La chromatographie

ascendante, descendante, unidimensionnelle et pluridimensionnelle. Le phénomène qui

explique cette diversité c’est le même à savoir deux forces, les forces propulsives et les

forces retardatrices. Le principe de fonctionnement de ce procédé nécessite :

un adsorbant ou phase stationnaire dont la nature peut être très variable

(alumine, cellulose, gel de silice etc.) déposé en couche mince sur un support

adéquat (plaque de verre, feuille de polyester ou d'aluminium).

un solvant ou mélange de solvants (phase mobile appelée éluant) dont la

composition dépend de la nature des substances à séparer ainsi que de la phase

stationnaire utilisée.

le mélange ou les substances à séparer.

III-6-2 Objectif :

Notre travail consiste à séparé deux énantiomères (figure 3-20) par l’addition d’un

sélecteur chiral. On utilise deux sélecteurs chiraux le D(+) saccharose et le D(-)

Mannitol.

NH

O

NH

O

R(+)- énantiomère S(-)- énantiomère

Figure 3-20 : Deux énantiomères azaflavanones.

III-6-3: Caractéristiques et Propriétés physico-chimiques de sélecteur

chiraux:

En raison de l'intérêt croissant pour la chromatographie chirale, un grand nombre de

phases et d'additifs ont émergé pour relever le défi de séparations des énantiomères

[28].


88

Un sélecteur chiral pour qu’il soit efficace, il doit satisfaire aux conditions suivantes :

[29]

a) Il doit posséder suffisamment de groupes, d’atomes et de cavités pour lui permettre

de former des complexes diastéréoisomères avec les énantiomères du soluté.

b) Il doit être soluble et chimiquement stable dans la phase mobile ou dans le tampon

de migration s’il est utilisé en tant qu’additif.

c) Il ne doit pas interférer avec la détection des analyses s’il est utilisé comme additif.

d) Il doit être commercialement disponible (ou facilement synthétisable ou «

extractible ») et peu coûteux.

Le mannitol ou 1, 2,3,4,5,6-hexanehexol (C6H14O6) :

le D-mannitol est un polyol "sucre-alcool" ; est une source bien connue, peu coûteuse,

naturelle pour la préparation des syntones optiquement purs C3 (C3-chirons). Chaque

molécule de D-mannitol a les moyens, après la protection du et/ou les fonctions

d'hydroxyle et le clivage oxydant suivant, sans perte d'atomes de carbone, deux

molécules de C3 chirons souple, D-mannitol a un axe double de symétrie. Quand cette

symétrie est préservée pendant des transformations chimiques, le C2 et le C-5 auront la

configuration absolue identique et le fendage du lien C-3 et C-4 mènera à deux

molécules chirales identiques avec un centre chiral [30]. Cependant, le mannitol a

tendance à perdre un ion hydrogène en solution aqueuse, ce qui acidifie la solution.

Pour cette raison, il n'est pas rare d'ajouter une substance pour ajuster son pH, comme le

bicarbonate de sodium. Les solutés de mannitol à 10 ou 20 % sont hypertoniques. Ils

sont utilisés surtout pour réduire la pression intracrânienne, et pour traiter les patients

atteints d'insuffisance rénale oligurique. Ils sont administrés par voie intraveineuse [29].

Le saccharose, ou sucrose, Le saccharose est un disaccharide de poids moléculaire 360

D, forme par la liaison d’une molécule de glucose et d’une molécule de fructose lies en

alpha-1-2. C’est un sucre non réducteur, ses deux fonctions aldéhydiques étant liées.

Plus simplement le sucre commercial extrait de la betterave sucrière ou de la canne à

sucre. Le saccharose est une molécule organique composée de carbone, d'hydrogène et

d'oxygène. Ce sucre est le constituant du sucre blanc courant. Il est un sucre double

(diholoside) formé par la condensation de 2 oses : une molécule de glucose et une

molécule de fructose. Son nom officiel est le β-D-fructofuranosyl-(2↔1)-α-D-

glucopyranoside. Il peut être symbolisé par Glc-Fru. Il est solide de forme variable

blanc [32].

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Polyol.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Sucre.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Alcool_(chimie).html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Ion.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Hydrog%C3%A8ne.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Acide.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Potentiel_hydrog%C3%A8ne.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Bicarbonate_de_sodium.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Hypertonique.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Cr%C3%A2ne_humain.html

http://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Insuffisance_r%C3%A9nale_oligurique&action=edit&redlink=1

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Intraveineuse.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Sucre.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Betterave_sucri%C3%A8re.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Canne_%C3%A0_sucre.html



http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Diholoside.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Condensation.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Ose.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Glucose.html

http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Fructose.html


89

Ce tableau résume quelques propriétés physico-chimiques :

Sélecteur Structure Masse

Molaire

[α]20D TF

°C

D(-)-

Mannitol

HOOH

OH

OHOH

OH

182 g/mol

C=10,

borate

+23 _

+24,5⁰

166

D(+)-

Saccharose OH

OH

H

H

OHH

OH

CH2OH

CH2OH

HCH2OH

OH H

H OHO

O

342,30

g/mol

C=20,

H2O

+66,2_

+66,8⁰

185,5

Tableau III-5 : Caractéristiques des deux agents chiraux.

III-6-4 Technique et mode opératoire :

Dans des conditions de laboratoire 1 atmosphère et une température d’environ 25°C, on

commence la séparation chirale CTLC du composé qui contient deux énantiomères dans

un temps d’une heure et avec une analyse CCM, pour ce faire:

Prendre des quantités équimolaires de composé chiral et de sélecteur chiraux.

Dissoudre le composé chiral dans 2 ml de méthanol puis le même volume du

solvant avec l’additif chiral.

Prendre avec une pipette graduée 0,5 ml des deux mélanges et lés mettre dans un

flacon.

Prendre avec un tube capillaire une gouttelette pour la CCM au temps t0.

Mettre le flacon sous agitation.

Prendre pour chaque cinq minute (5 min) une gouttelette pour la CCM.

Figure 3-21 : Montage de l’agitation.


90

III-6-4-1 : l’exploitation de la plaque CCM :

a) Sur une plaque de gel de silice pour CCM:

Tracer, avec un crayon, un trait à 1 cm du bord inférieur et parallèlement à ce

dernier. Puis un autre trait de 0,5 cm parallèlement auprès de la deuxième

extrémité de la plaque CCM.

Déposer sur le trait (origine de spot), à l’aide de tubes capillaires, une

microgoutte de la substance chirale.

Emerger la plaque CCM dans la cuve qui a été remplie de solvant (chloroforme

qui a donner des résultats remarquables par rapport aux autres éluant) à terme

que ce solvant ne dépasse pas plus de 0,5 cm du front inférieur et au-dessous de

l’emplacement de l’origine du spot sur la plaque CCM.

Après que le solvant atteigne le front supérieur de la plaque CCM, on procède à

faire ressortir la plaque CCM de la chambre (cuve CCM) et la mètre sur un

support horizontal pour effectuer un léger séchage.

Enfin, on met la plaque CCM sous une lumière UV avec une longueur d’onde

(=256 nm).

Le schéma ci-dessous représente une révélation de deux composés séparés par la

méthode de séparation CTLC chirale vue sous une lampe UV.

Figure 3-22 : Plaque CCM sous une lampe UV, séparation de deux substances chirales avec deux Rf

différents.

Front de solvant

Première substance

Deuxième substance

Origine de spot

Rf1

Rf2


91

Les étapes décrites dans cette technique de séparation CTLC chirale est la même pour

les deux sélecteurs chiraux le D(-) mannitol et le D(+) saccharose.

b) Le calcul des facteurs des rétentions (Rf) pour chaque plaque CCM des deux

séparations chirales se résume selon le tableau ci-dessous : Pour l’évaluation

qualitative, le paramètre le plus utilisé est le facteur de rétention Rf ou encore sa valeur

multipliée par 100, notée HRf. La valeur de Rf est définie par la relation:

𝑹𝒇 =distance parcourue par la substance

distance parcourue par le front de solvant

Tableau de calculs des facteurs de rétention :

D(-) Mannitol D(+) Saccharose

Temps Rf2 Rf1 Temps Rf2 Rf1

t0 0,88 0,77 t0 0,84 0,75

t1 0,57 0,46 t1 0,84 0,75

t2 0,84 0,73 t2 0,84 0,75

t3 0,81 0,67 t3 0,82 0,69

t4 0,77 0,64 t4 0,80 0,65

t5 0,77 0,64 t5 0,88 0,75

t6 0,91 0,78 t6 0,80 0,66

t7 0,80 0,64 t7 0,82 0,66

t8 0,73 0,55 t8 0,75 0,57

t9 0,80 0,62 t9 0,73 0,51

t10 0,73 0,54 t10 0,82 0,57

t11 0,75 0,55 t11 0,82 0,63

t12 0,80 0,57 t12 0,73 0,53

Tableau III-6 : Calcule des Rf

L’exploitation des données de révélation pour chaque plaque CCM présente le calcul

des facteurs suivants : HRf, facteur de capacité, facteur de sélectivité et la résolution.


92

𝑯𝑹𝒇 =𝒕𝒎

𝒕𝒎 + 𝒕𝒔=𝒅𝟏

𝒅× 𝟏𝟎𝟎

c) Facteur de capacité : une valeur facilement mesurée peut être directement liée à la

constante d'équilibre de coefficient de cloison ou d'échange ionique quels Haddad

et Jackson a appelé une équation fondamentalement importante :[6]

𝑲′ =𝒕𝟏−𝒕𝟎

𝒕𝟎=

𝒕𝒔

𝒕𝒎 𝑲′ =

𝑯𝑹𝒇−𝟓

𝟓

d) Sélectivité : Pour caractériser la distance séparant les sommets de deux pics

consécutifs 1 et 2, on utilise le facteur de sélectivité (ou rétention relative) défini

par la relation:

𝜶 =𝒕𝟐 − 𝒕𝟎

𝒕𝟏 − 𝒕𝟎=𝑲𝟐

𝑲𝟏

Où K1 et K2 sont les coefficients de partage des solutés 1 et 2 entre les phases

stationnaire et mobile.

Si 𝛼 = 1 : Les pics coïncident ; Si 𝛼 = 1.05 : La séparation est possible.

e) Résolution : La résolution R entre deux spots est définie par la relation:

𝑹 = 𝟐(𝒕𝟐 − 𝒕𝟏)

(𝒘𝟏 + 𝒘𝟐)

w1 : La largeur spot 1.

w2 : La largeur de spot 2.

Il découle de cette définition que la séparation est d’autant meilleure que R est plus

grand. Ainsi pour deux spots d’aires voisines, lorsque R est supérieur à 1, la séparation

est pratiquement complète, puisqu’il n’y a alors que 2% de recouvrement. Pour R

inférieur à 0,8 la séparation est généralement insuffisante. [7]


93

III-6-5 Résultats expérimentales de la CTLC chirale:

Les résultats caractéristiques des spots pour les deux sélecteurs chiraux sont représentés

dans les deux images de révélation et dans un tableau ci-dessous :

III-6-5-1 : Photos des plaques CCM après révélation :

Séparation chirale avec le D(-) mannitol.

Séparation chirale avec le D(+) saccharose

Figure 3-23 : Photos prise sous une lampe UV 254nm.


94

III-6-5-2 : Résultats des facteurs de séparation CTLC chirale:

Tableau ci-dessous résume les résultats obtenus pour cette séparation :

D(-) Mannitol D(+) Saccharose

Temps HRf2 HRf1 K’1 K’2 α R Temps HRf2 HRf1 K’1 K’2 α R

T0 88 77 0.1363 0.2987 2.19 0.157 T0 84 75 0.1904 0.3333 1.75 0.211

T1 57 46 0.7543 1.1739 1.55 0.275 T1 84 75 0.1904 0.3333 1.75 0.211

T2 84 73 0.1904 0.3698 1.94 0.157 T2 84 75 0.1904 0.3333 1.75 0.180

T3 81 67 0.2345 0.4925 2.10 0.223 T3 82 69 0.2195 0.4492 2.04 0.200

T4 77 64 0.2987 0.5625 1.88 0.200 T4 80 65 0.2500 0.5384 2.15 0.357

T5 77 64 0.2987 05625 1.88 0.200 T5 88 75 0.1363 0.3333 2.44 0.216

T6 91 78 0.0989 0.2820 2.85 0.216 T6 80 66 0.2500 0.5151 2.06 0.215

T7 80 64 0.2500 0.5625 2.25 0.355 T7 82 66 0.2195 0.5151 2.34 0.266

T8 73 55 0.3698 0.8181 2.21 0.300 T8 75 57 0.3333 0.7543 2.26 0.450

T9 80 62 0.2500 0.6129 2.45 0.257 T9 73 51 0.3698 0.9607 2.59 0.628

T10 73 54 0.3698 0.8518 2.45 0.292 T10 82 57 0.2195 0.7543 3.43 0.714

T11 75 55 0.3333 0.8181 2.45 0.400 T11 82 63 0.2195 0.5873 2.67 0.292

T12 80 57 0.2500 0.7543 3.01 0.353 T12 73 53 0.3698 0.8867 2.39 0.333

Tableau III-7 : résultats obtenus de la séparation CTLC chirale.

III-6-5-3 Discussion des résultats :

Le 2-aryl-2, 3-dihydroquinolin-4(1H)-one présente une chiralité (un centre chiral), c’est

le carbone asymétrique portant quatre coordinats différents en position (2) dans le bloc

C (figure III-13). Donc, on a un mélange qui contient deux énantiomères. Si on fait une

lecture du tableau ci-dessus, on dit que durant soixante (60) minutes il y a toutes les

cinq (5) minutes un changement remarquable sur la distance entre les deux taches.

L’utilisation de l’agent chiral D(-) mannitol (phase mobile) dans cette séparation CTLC

chirale et après cinquante cinq minutes (55min) d’agitation donne à t11 une bonne

sélectivité α = 2,45 et une résolution moyenne R= 0,400.


95

Toujours avec le même sélecteur chiral, on constate avec le temps que la séparation

devient de plus en plus favorable. On trouve aussi de bons résultats de la sélectivité et

de la résolution par exemple : t8 (α = 2,21 et R= 0,300) et t12 (α = 3,01 et R= 0,353).

t8 t11 t12

Figure 3-24 : plaque CCM de deux énantiomères séparés avec le D(-) mannitol.

Pour les résultats obtenus avec l’additif chiral D(+) saccharose, on trouve qu’à t10 (α =

3,43 et R= 0,714) la sélectivité et la résolution donne de très bons résultats, aussi on

remarque à t8 (α = 2,26 et R= 0,450) et à t9 (α = 2,59 et R= 0,628) de bons résultats.

t8 t9 t10

Figure 3-25 : plaque CCM avec des deux énantiomères séparés avec le D(+) saccharose.


96

On observe durant le temps de séparation une divergence entre les deux taches pour

chaque plaque CCM dans les deux expériences.

O

HO

CH2OH

OH

HO

O

R

S

OCH2OH

OH

HO

O

Figure 3-26 : représentation d’une divergence de deux composés chiraux.

On peut dire que les interactions qui interviennent durant cette séparation sont celles des

liaisons hydrogènes (faible énergie) (-O--H-), (-N--H-) pour les deux sélecteurs chiraux,

figure ci-dessous (figure 3-26 et figure 3-27).

N

O

H

O

OH

O

O

O

O

H

H

H

H

C

O

H

HH

H

N

O

H

H C

O

H

HH

H

Figure 3-27 : Les interactions entre les deux énantiomères et le D(-)-Mannitol.


97

O O

O

CH2OH

H

OH

OH

H

H

CH2OH

H

C

H

OH

OH

H

H

O

HN

O

N

O

H

H

OH

HH

Figure 3-28 : Les interactions entre les deux énantiomères et le D(+)-Saccharose.

Théoriquement, on remarque au cours de ces ponctions périodiques (toutes les cinq

minutes) que la variation des interactions moléculaires entre substance chirale, sélecteur

chiral et l’adsorbant (gel de silice) n’ont pas les mêmes interactions ; mais, elles

augmentent la séparation des deux taches sur la plaque CCM.

Notre point de vue consiste à proposer que ce phénomène soit expliqué de cette

manière :

1. D’abord, les interactions intermoléculaires ne se font pas au même temps

puisqu’il y a toujours un site d’interaction qui est favorisé par rapport à l’autre.

2. L’encombrement stérique des molécules peut influer sur ces interactions.

3. Insaturation entre les interactions moléculaires (additifs chiraux et les deux

énantiomères) dans les premières minutes ainsi que ces interactions poussent les

deux composés chiraux dans un sens qui diverge.

4. Saturation des interactions intermoléculaires car il ne reste pas beaucoup

d’engagement d’une ou plusieurs interactions entre chacun des deux composés

chiraux et d’additif chiral.

5. Si on considère que les phénomènes de cette séparation CTLC chirale sont les

mêmes que les phénomènes d’inhibition des principes actifs dans les

métabolismes, on peut dire que l’un des énantiomères sera séparé plus

rapidement que l’autre.

6. Le schéma ci-dessous (Figure3-28) illustre les phénomènes d’interaction.


98

Figure 3-29 : interactions moléculaires lors d’une séparation chirale

III-6: Conclusion :

La molécule de 2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-one consiste à donner deux

configurations géométriques « R » et « S » par la rotation effectuée sur le carbone

asymétrique. D’après les résultats obtenus et discutés au cours de ce même chapitre, on

peut dire que les tests de séparation des deux énantiomères aza-flavanones par cette

technique de séparation chirale CTLC sont positifs. On peut dire aussi que la sélectivité

et la résolution dans cette technique est bonne pour les dérivés aza-flavanones avec

l’utilisation des deux additifs chiraux le D(+) saccharose et le D(-) mannitol.

Substance

chirale Sélecteur

chiral

Adsorbant

plaque CCM Solvant

• van der waals

• dipôle-dipôle

• interaction π-π

• effets stériques

• liaisons ioniques

• forces de

dispersions


99

III-7 Références bibliographiques :

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http://blog.photographies-naturelles.fr/wiki-Commission_de_la_sant%C3%A9_et_de_la_s%C3%A9curit%C3%A9_du_travail.html

CONCLUSION GENERALE

102

CONCLUSION

GENERALE

CONCLUSION GENERALE

103

Conclusion générale:

Notre travail s'inscrit dans le cadre du développement de nouvelles méthodes

de la séparation chirale. Plus précisément, la technique de la séparation CTLC chirale

qui a pour objectif d’essayer une séparation chirale pour d’autres substances qui

présentent une chiralité en rendant cette technique moins coûteuse et plus disponible

aux besoins des laboratoires pharmaceutiques.

Nous avons procédé à la synthèse du 2-aryle2,3dihydroquinolin4-(1H)-one selon

plusieurs étapes :

Synthèse de chlorure d’éthanoyle : réaction de substitution nucléophile inverse

à celle de la SNi (substitution nucléophile interne).

Synthèse de 2-aminoacétophénone : réaction de substitution électrophile

aromatique dans les conditions de l’acylation des substrats aromatiques selon la

réaction d’acylation de Friedel-Crafts.

Synthèse de 2-aryle2,3dihydroquinolin4(1H)-one.

Nous avons séparés les deux énantiomères par l’utilisation de deux sélecteurs chiraux

D(+) Saccharose et D(-) Mannitol ainsi l’étude de la séparation des énantiomères par

CTLC chiral montre l’influence qui existe entre le type de sélecteur chirale et les

facteurs de séparation (sélectivité et résolution).

D’autres études peut être effectué afin de continuer et finaliser ce qui a été présenté

précédemment :

L’utilisation d’autres agents chiraux pour la réalisation de la séparation CTLC

chiral.

La séparation CTLC chiral avec d’autre dérivés Azaflavanones .

une étude biologique pour déterminer les activité biologique du 2-

aryle2,3dihydroquinolin4(1H)-one.

Une étude de conception d’un modèle théorique (modélisation) pour connaître

les interactions moléculaires et intramoléculaires qui interviennent lors de la

séparation CTLC chiral.

Annexes

104

ANNEXES

Documents

MEMOIRE - univ-oran1.dz · 2015. 5. 5. · Département de Chimie MEMOIRE Présenté par Mr Adel SLIMANI pour obtenir le diplôme de Magister ... A celle qui partage le reste de ma