Merjenje difuzije z magnetno resonanco

Avtor: Jasna Urbanija

Mentor: doc.dr.Igor Sersa

Univerza v Ljubljani

Fakulteta za matematiko in fizikoFebruar 2005

1

Povzetek

Pojav jedrske magnetne resonance omogoca dolocanje difuzijskih lastnosti snovi. Z njolahko dolocamo difuzijske koeficiente preprostih tekocin, ugotavljamo prisotnost omejenedifuzije in tudi dolocamo strukturo por. V prvem delu je razlozen princip delovanja magnetneresonance, nato pa sledi razlaga razlicnih metod, s katerimi opazujemo difuzijo v snovi. Zakonec je navedenih nekaj konkretnih primerov uporabe v fiziki in medicini.

1

Kazalo

1 Uvod 3

2 Osnove jedrske magnetne resonance 3

3 Blochove enacbe 4

3.1 Blochove enacbe v vrtecem se koordinatnem sistemu . . . . . . . . . . . . . . 63.2 Pulz π/2 in spinski odmev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

4 Difuzija 7

4.1 Osnove difuzije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74.2 Carr-Purcell metoda za eliminacijo dodatne relaksacije zaradi difuzije . . . . 84.3 PGSE - pulsed gradient spin echo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84.4 Neomejena lastna difuzija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94.5 Omejena difuzija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114.6 Povprecen propagator v dolgo-casovni limiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

5 Meritve 13

6 Diskusija 15

2

1 Uvod

Difuzija je pojav, ki opisuje nakljucno premikanje molekul oziroma atomov v snovi. Obicajnoopazujemo difuzijo molekul v tekocinah in plinih, vendar je mozno opazovati tudi difuzijo vtrdni snovi. Pri merjenju difuzije z magnetno resonanco smo omejeni z razlicnimi parametri(jakost magnetnega polja, velikost gradientnih sunkov, velikost por, hitrost difuzije), zaradihkaterih lahko v praksi z magnetno resonanco zaznamo le dinamicne premike molekul na skalimed 100 A in 100 µm in casovni skali od nekaj milisekund do nekaj sekund. Komplementarnametoda tej je nevtronsko sipanje[2], vendar se bomo v nadaljevanju posvetili le magnetnoresonancni detekciji.

Ves cas bomo predpostavili, da je difuzija homogena in izotropna v vseh smereh, cepravnam prav anizotropnost difuzije omogoca zanimivo aplikacijo v medicini, kar si bomo ogledalikot zanimivost na koncu.

Z magnetno resonanco lahko direktno merimo difuzijske koeficiente snovi, ali pa na pod-lagi atenuacije signala dolocimo spekter premikov in velikost por v primeru omejene difuzije.

2 Osnove jedrske magnetne resonance

Magnetna resonanca temelji na interakciji magnetnega dipolnega momenta jedra z zunanjimmagnetnim poljem[1]. V magnetnem polju spin jedra precesira okoli smeri polja. Vrtilnakolicina jedra

~Γ = h~I (1)

nam doloca magnetni dipolni moment

~µ = γh~I, (2)

kjer je ~I spin jedra. Dipolni moment je vzporeden s smerjo vrtilne kolicine in je pomnozens faktorjem γ, ki je znacilen za posamezna jedra in ga imenujemo ziromagnetno razmerje.Magnetni dipolni momenti jeder so velikostnega reda jedrskega magnetona µj = eh/2mp ≈5 · 10−27 Am2, kjer je mp masa protona. Pri slikanju z magnetno resonanco (MRI)obicajnoopazujemo precesijo protona v jedru vodika. Ziromagnetno razmerje za proton je pribliznoγ = 42.6 MHz/T. Interakcijo magnetnega dipolnega momenta z zunanjim magnetnim poljemopise Hamiltonov operator:

H = − ~B · ~µ = −γh ~B · ~I (3)

V primeru staticnega magnetnega polja B0 v smeri osi z, se ta enacba prepise v

H = −γhB0Iz (4)

Lastne vrednosti tega operatorja so za jedra s spinom I enake:

Em = −γhB0m , m = −I,−I + 1, ..., I − 1, I (5)

To nam pove, da se osnovno stanje jedra s spinom I, ki je brez prisotnosti zunanjega magnet-nega polja 2I+1 krat degenerirano, v magnetnem polju razcepi na 2I+1 enako razmaknjenihenergijskih nivojev. Ta pojav imenujemo Zeemanov razcep. Za proton, ki ima spin 1/2 takodobimo razcep na dve energijski stanji (m = ±1/2), oziroma paralelno in antiparalelno stanjeglede na projekcijo magnetnega dipolnega momenta na smer staticnega magnetnega polja.Ti stanji sta med seboj razmaknjeni za

∆E = γhB0

Pricakovali bi, da se bodo v prisotnosti mocnega magnetnega polja vsi spini postavili par-alelno s smerjo polja, saj bi tako dosegli najnizje energijsko stanje. Temu seveda se zdalec nitako, saj protoni v snovi niso izolirani, ampak so sklopljeni med seboj in z okolico. Zaradi tegaje zasedenost nizjeenergijskega nivoja le malenkostno visja od zasedenosti visjeenergijskeganivoja (N+ > N−). Ta razlika nam omogoca opazovanje absorbcije elektromagnetnegavalovanja v snovi na cemer temelji tudi slikanje z magnetno resonanco. Ker sta procesa

3

I = ½

B=0

DE

m=-½

m=½

Slika 1: Zeemanov razcep za jedro s spinom 1/2.

absorbcije in emisije enako verjetna, v primeru enakih zasedenosti nivojev tega pojava ne bimogli opazovati. Razliko v zasedenosti nivojev dolocimo z Boltzmanovim faktorjem

N+ = N−e∆E/kT , (6)

kjer je T temperatura sistema. Ker je pri sobni temperaturi ∆E/kT ≈ 10−6, lahko zapisemo

N+ −N− ≈ Nhω02kT

,

kjer je N celotno stevilo spinov v vzorcu. Ce presezek protonov s spinom vzporedno s poljempomnozimo z dipolnim magnetnim momentom za posamezen spin γh/2 in vpeljemo gostotoprotonov na enoto volumna ρ0, lahko dolocimo tudi ravnovesno stanje magnetizacije

M0 =ρ0γ

2h2

4kTB0 (7)

Zaradi razlike v zasedenosti stanj lahko z absorbcijo elektromagnetnega valovanja vvzorcu dosezemo prehode med Zeemanovimi nivoji. Dolocimo frekvenco valovanja, ki boomogocila prehode iz stanj z nizjo energijo (m = 1/2) v stanja z visjo energijo (m = -1/2):

∆E = hω0, (8)

ω0 = γB0 (9)

To frekvenco imenujemo Larmorjeva frekvenca. Tako casovno odvisno motnjo, ki bo povzrocilaprehod med energijskima stanjema, obicajno dosezemo z vrtecim se magnetnim poljem ~B1,ki se vrti s frekvenco ω0,v ravnini pravokotni na smer staticnega magnetnega polja B0. Vmagnetnem polju velikosti 2,35T je absorbcijska frekvenca protonov priblizno 100MHz, karje v obmocju radijskih (RF) valov.

Opazimo, da za dobro absorbcijo potrebujemo mocno magnetno polje, saj je absorbiranamoc odvisna od kvadrata zunanjega magnetnega polja in obratno sorazmerna s temperaturo.

P ∝ (N+ −N−)∆E ∝B02

T(10)

3 Blochove enacbe

V magnetnem polju ~B deluje na jedro z magnetnim momentom ~µ navor ~µ× ~B. Spremembavrtilne kolicine je enaka sunku navora, zato lahko za spreminjanje pricakovane vrednostimagnetnega momenta zapisemo:

d < ~µ >

dt= γ < ~µ > × ~B (11)

Jedrska magnetizacija je definirana kot sestevek posameznih jedrskih magnetnih momentov~µi znotraj ustrezno majhnega dela vzorca prostornine ∆V

~M =∑

i∈∆V

~µi∆V

= n < ~µ >, (12)

4

kjer je n stevilo opazovanih jeder na enoto prostornine. Ce enacbo (11) pomnozimo z n,dobimo izraz, ki opisuje casovno spreminjanje magnetizacije v odvisnosti od zunanjega mag-netnega polja

d ~M

dt= γ ~M × ~B (13)

Seveda bi ta enacba veljala le v primeru, ko jedra ne bi cutila medsebojne interakcije ininterakcije z okolico. Zaradi dejstva, da temu nikoli ni tako, moramo zgornji enacbi dodatirelaksacijske clene. Kot vemo, se v ravnovesnem stanju vzpostavi longitudinalna magneti-zacija M0. Ko sistem spinov z dodatnim magnetnim poljem B1 zmotimo iz ravnovesnegastanja, se bo po koncanem RF pulzu le to zopet zacelo vzpostavljati. Ta proces imenu-jemo spinsko-mrezna relaksacija, saj je zanj odgovorna izmenjava energije spinov z mrezo.Fenomenoloski opis spinsko mrezne relaksacije izhaja iz razlike zasedenosti stanj, ki je vravnovesnem stanju podana z:

N0−N0+

= e−∆E/kT (14)

S pomocjo enacb za prehode med stanjema pridemo do enacbe, ki nam podaja spinskomrezno relaksacijo[2]:

dMz

dt=M0 −Mz

T1(15)

T1 je spinsko-mrezni relaksacijski cas in je za vodo priblizno 3s, za ostala bioloska tkiva paobcutno krajsi: 800ms-1s za mozganska tkiva, 300ms za mascobo. Resitev te enacbe namopise longitudinalno relaksacijo:

Mz(t) =Mz(0) e−t/T1 +M0(1− e

−t/T1) (16)

Prav tako pa ne smemo pozabiti na interakcijo med posameznimi jedri. Ta vpliva natransverzalno relaksacijo, kjer pride do vzpostavitve ravnovesnega stanja med spini jeder.Ker pri tem ne pride do izmenjave energije z okolico, je ta proces hitrejsi od spinsko-mreznerelaksacije: T2 < T1 in je za vodo T2 = 2s, za ostala tkiva pa obicajno dosti manjsi kot T1(∼70ms za mozganska tkiva). Se posebno se ta razlika poveca v trdni snovi, kjer je T1 nekajvelikostnih redov vecji kot T2. Ce je po prenehanju RF pulza transverzalna magnetizacijaMx,y razlicna od nic (se pravi, da je prislo do fazne koherence med spini jeder), se bo tazacela vracati v svojo ravnovesno lego Mx,y = 0:

dMx,y

dt= −

Mx,y

T2(17)

Resitev, ki nam opise transverzalno relaksacijo se glasi:

Mx,y(t) =Mx,y(0) e−t/T2 (18)

Seveda to drzi ob predpostavki, da je zunanje polje idealno homogeno. To seveda v praksi ninikoli popolnoma res, zato pride do dodatne transverzalne relaksacije zaradi nehomogenostipolja. Ustrezen relaksacijski cas oznacimo s T ∗

2 .

1

T ∗2

=1

T2+ γ < ∆B20 >

1/2 (19)

Vendar je v primerjavi z izgubo koherence med spini zaradi interakcije med jedri, ki jeireverzibilen in popolnoma nakljucen proces, relaksacija zaradi nehomogenosti polja urejenproces in se mu je z ustreznim zaporedjem pulzov mogoce popolnoma izogniti.

Sedaj zdruzimo enacbi relaksacije (15) in (17) z enacbo gibanja (13) in dobimo Blochoveenacbe, ki so nepogresljive za opis pojavov pri slikanju z magnetno resonanco:

dMx,y

dt= γ ( ~M × ~B)x,y −

Mx,y

T2(20)

dMz

dt= γ ( ~M × ~B)z +

(M0 −Mz)

T1(21)

5

3.1 Blochove enacbe v vrtecem se koordinatnem sistemu

Zelo prikladno je zgornje enacbe zapisati v vrtecem se koordinantnem sistemu. Enacba(13) se v vrtecem koordinatnem sistemu, ki se glede na laboratorijskega vrti s frekvenco~ωr = (0, 0,−ωr) prepise v:

d ~M

dt=δ ~M

δt+ ~ωr × ~M (22)

Pri tem je δ ~Mδt odvod magnetizacije po casu glede na vrteci se koordinatni sistem:

δ ~M

δt= γ ~M × ~Bef in je ~Bef = ~B +

~ωrγ

(23)

Ce opazujemo spreminjanje magnetizacije dovolj kratek cas, da lahko zanemarimo efekterelaksacije, potem nam zgornja enacba opisuje gibanje magnetizacije v vrtecem koordinatnemsistemu.

Poglejmo si primer, ko je polje enako staticnemu polju v smeri osi z: ~B = (0, 0, B0). Tedaj

je efektivno polje enako ~Bef = (0, 0, B0)+1/γ (0, 0,−ωr). Ce izberemo ωr = γ B0, kar ustrezaze znani Larmorjevi frekvenci (9). Ugotovimo, da je efektivno polje Bef = 0, to pomeni,da magnetizacija v vrtecem se koordinatnem sistemu miruje, oziroma da v laboratorijskemsistemu precesira okoli staticnega magnetnega polja B0 z Larmorjevo frekvenco.

3.2 Pulz π/2 in spinski odmev

Pri slikanju z magnetno resonanco si zelimo magnetizacijo zasukati v smeri pravokotno gledena zunanje magnetno polje. Zanima nas, kaksen RF pulz moramo uporabiti, da se bomagnetizacija zasukala v smeri osi y. Poleg staticnega zunanjega polja vpeljemo se vrtece semagnetno polje ~B1 = (B1, 0, 0).

z

x

y

M0B

x’

y’

z

M

1B

z

x

y

M0B

x’

y’

z

M

1B

x

y

0B

x’

y’

z

M

1B

f

0w

Slika 2: Vpliv dodatnega magnetnega polja ~B1 na zasuk magnetizacije.

To smo sedaj zapisali v vrtecem se koordinatnem sistemu, ki ga bomo oznacili z S’(x’,y’,z’),os z v mirujocem sistemu in z’ v vrtecem sistemu sovpadata. Sedaj se efektivno polje glasiBef = (B1, 0, B0−ωr/γ). Ce je ωr = γB0, je efektivno polje v z smeri enako nic, kar pomeni,da nam ostane le se efektivno polje B1 v x’ smeri. Enacba v vrtecem se sistemu se sedajglasi:

~dM

dt= γ ~M × ~B1 (24)

Ta nam opisuje precesijo magnetizacije okoli x’ osi v vrtecem sistemu. Ce zelimo magneti-zacijo zasukati za kot π/2, se pravi v smer osi y’, moramo polje B1 vkljuciti za cas tp:

ϑ = π/2 = γB1tp (25)

Pri tem smo za nekaj casa pozabili na vpliv relaksacije, saj smo predvidevali, da gledamoodziv sistema kratek cas po delovanju pulza. Omenili smo ze, da ima transverzalna relaksacijadve komponenti- prispevek spinsko-spinske interakcije in prispevek zaradi nehomogenostipolja. Po casu τ po pulzu π/2 se bo magnetizacija zaradi nehomogenosti polja odmaknilaod y’ osi za nek kot α = γ∆Bτ . Sedaj s pulzom π zasucemo magnetizacijo okoli osi x’

6

tako, da bo po pulzu oklepala z osjo y’ kot π − α. Nehomogenost polja je na dolocenemmestu se vedno enaka, zato se bo magnetizacija v casu τ po π pulzu zopet zavrtela zakot α in se bo tako v casu 2τ po sunku π/2 zbrala v smeri -y’. Se pravi ne glede na to,kaksna je nehomogenost polja na posameznem mestu in s tem premik za kot α po nekemcasu τ , se bo vsa magnetizacija po casu τ po π sunku zbrala v smeri osi -y’. Ta pojavimenujemo spinski odmev. S tem odpravimo relaksacijo zaradi nehomogenosti polja, sevedno pa ostane relaksacija zaradi interakcije med spini. Zaradi tega je visina spinskegaodmeva za faktor e−2τ/T2 manjsa od signala takoj po π/2 sunku. S ponavljanjem π sunkovv ustreznem zaporedju, lahko dobimo vec spinskih odmevov, katerih visina eksponentnopojema z razpadnim casom T2.

4 Difuzija

4.1 Osnove difuzije

Nastanek spinskega odmeva v gradientnem magnetnem polju temelji na predpostavki, da sejedra ne premikajo vzdolz gradientnega polja, da je torej Larmorjeva frekvenca za posameznojedro ves cas cikla do zajema signala enaka. V resnici temu nikoli ni povsem tako. Se posebnopri mikroskopiji jeder tekocin, kjer predstavlja najvecji premik jeder lastna difuzija molekul(ves cas obravnave difuzije predpostavimo, da ni toka). Premiki zaradi difuzije vplivajo nanakljucne odmike od Larmorjeve frekvence. Zaradi tega se tudi amplituda spinskega odmevazmanjsa. Lastne difuzije, bi se zato radi znebili, saj nam zmanjsuje resolucijo. Po drugistrani pa nam prav ta pojav omogoca dolocanje spektra premikov molekul.

Najlazji pristop k razumevanju lastne difuzije je, ce opazujemo gibanje molekul kotzaporedje diskretnih premikov. Recimo, da premike opazujemo v casovnih korakih τs,povprecen odmik molekule v tem casovnem koraku v eni dimenziji pa je ξ. Molekula sez enako verjetnostjo premakne naprej ali pa nazaj v prostoru. Po n korakih, se pravi casut = nτs, lahko premik molekule v eni dimenziji(npr. v smeri z) zapisemo kot:

Z(nτs) =n∑

i=1

ξai, (26)

kjer je ai nakljucno stevilo enako ±1. Definirajmo koeficient lastne difuzije kot

D =ξ2

2τs(27)

Sedaj bi radi zapisali Larmorjevo frekvenco posameznih jeder po casu t = nτs. Za lazjopredstavo vpliva difuzije na precesijsko frekvenco, obravnavamo jedra, ki so v casu t = 0 namestu z = 0. Obravnavamo le gibanje vzdolz smeri vklopljenega gradienta velikosti G.

ω(nτs) = γB0 + γG

n∑

i=1

ξai (28)

Kumulativna faza po casu t = nτs je torej:

φ(t) = γB0nτs +

n∑

m=1

γGτs

m∑

i=1

ξai (29)

Prvi del izhaja iz povprecne Larmorjeve frekvence in nas ne zanima. Bolj nas zanima drugiclen v zgornji enacbi, saj nam poda vpliv difuzije. Oznacimo ga z ∆φ in ga lahko prepisemov:

∆φ(t) = γGτsξn∑

i=1

(n+ 1− i)ai (30)

Izracunali bi radi koeficient s katerim bo ansambelsko povprecena transverzalna magneti-zacija oslabljena zaradi difuzijskega gibanja v prisotnosti gradienta: (ei∆φ). Seveda se ∆φ(t)

7

nakljucno spreminja po ansamblu. Predpostavimo, da je verjetnostna porazdelitev P (∆φ)Gaussovo porazdeljena. Tako dobimo:

(ei∆φ) =

∫ ∞

−∞

P (∆φ)ei∆φ d(∆φ) = e−∆φ2

2 (31)

∆φ2 dobimo tako, da kvadriramo enacbo (30) in jo ansambelsko povprecimo.

(∆φ)2 =1

3(γGτsξ)

2n3 (32)

Pri tem smo predpostavili, da je n velik. Tako dobimo izraz za lastno difuzijo v prisotnostigradienta:

ei∆φ = e−13γ2G2Dt3 (33)

Ce imamo dva RF pulza π/2 in π, ki si sledita v razmiku t, dobimo za spinski odmev pocasu 2t:

ei∆φ = e−23γ2G2Dt3 (34)

S to preprosto metodo spinskega odmeva so izmerili koeficiente preprostih tekocin na 0, 1%natancno [4].

4.2 Carr-Purcell metoda za eliminacijo dodatne relaksacije zaradi

difuzije

Pulzu π/2 naj sedaj sledi vec π pulzov, ki so med seboj enako casovno razmaknjeni. Enacbo(34) lahko zlahka preuredimo, da bo veljala tudi za vec spinskih odmevov, ki si sledijo venakih casovnih razmikih:

ei∆φ = e−23γ2G2Dt2mt (35)

Atenuacija zaradi difuzije je sedaj linearno odvisna od casa mt. Ta ucinek lahko po casu mtpoljubno zmanjsamo tako da zmanjsamo cas t med odmevi in povecamo stevilo odmevov(m).Vendar ta metoda, v primeru, da so faze vseh pulzov enake, z vecanjem m-ja hitro postaneobcutljiva na napake dolzin pulzov. Temu se lahko izognemo tako, da za π/2 zamaknemofazo π pulzov v primerjavi s π pulzom. Tako izboljsana metoda se imenuje CPMG(Carr-Purcell-Meiboom-Gill) metoda [2].

4.3 PGSE - pulsed gradient spin echo

Ze prej smo omenili (enacba 34), da lahko s pomocjo atenuacije spinskega odmeva pri kon-stantnem gradientu dolocimo lastno difuzijo preprostih tekocin. Ta metoda postane dokajneuporabna, kjer je prisotno pocasno gibanje molekul in bi konstanten gradient razprsil spek-ter frekvenc v vseh delih zaporedja, kar bi bilo se posebej motece pri izvedbi RF pulzov inzajemu signala. Ce bi se hoteli temu izogniti, bi pomenilo, da imamo omejitev za maksimalengradient, ki ga lahko uporabimo, in je dolocen s frekvencno sirino sprejemnika in oddajnika.

Namesto konstantnega gradienta zato uporabimo le dva kratka gradientna pulza (od tupride ime PGSE-pulsed gradient spin echo). Sirino gradientnega pulza oznacimo z δ, razmikmed pulzoma pa z ∆. Visino gradientnega pulza oznacimo z g. Glej sliko (3)

Za povprecen odmik kvadrata faze v tem primeru dobimo[2]:

∆φ2 = (γgτsξn)2(p− n+ (2/3)n) , kjer je δ = nτs in ∆ = pτs in tako (36)

∆φ2 = 2γ2g2δ2D(∆− δ/3) (37)

Ko gornjo enacbo vstavimo v enacbo (31) dobimo znano Stejskal-Tannerjevo enacbo zaatenuacijo amplitude spinskega odmeva:

S(g)/S(0) = E(g) = e−(γgδ)2D(∆−δ/3) (38)

8

Slika 3: PGSE sekvenca z amplitudo gradienta g, dolzino gradientnega pulza δ in razmikommed gradientnima pulzoma ∆. τ je cas med π/2 in π RF pulzoma in ustreza polovicnemu casuspinskega odmeva TE

PGSE

best fit

9

Slika 4: Stejskal-Tannerjev diagram za vodo: δ = 1, 7ms, ∆ = 100ms, b = γ2δ2(∆ − δ/3)g2. gse povecuje v korakih od 0 do 0,37 T/m.

4.4 Neomejena lastna difuzija

V splosnem lahko gibanje molekule opisemo z nekim casovno odvisnim premikom ~ri(t).Lastna korelacijska funkcija:

Ps(~r |~r′, t) (39)

nam podaja verjetnost, da najdemo isti delec ki je bil v casu t=0 na mestu ~r, v casu t namestu ~r ′.Povprecni propagator:

Ps(~R, t) =

∫

Ps(~r |~r + ~R, t)ρ(~r)d~r (40)

nam podaja povprecno verjetnost za katerikoli delec, da bo imel dinamicni premik ~R = ~r ′−~rpo casu t. Verjetnost ψ(~r ′, t), da najdemo nek delec na mestu ~r ′ ob casu t, je dana z:

ψ(~r ′, t) =

∫

ψ(~r, 0)Ps(~r |~r′, t)d~r (41)

kjer je ψ(~r ′, 0) pravzaprav gostota delcev ρ(~r).

9

Fickov zakon nam klasicno opise difuzijo. Le tega lahko preoblikujemo tako, da dobimodiferencialno enacbo za korelacijsko funkcijo, kar imenujemo drugi Fickov zakon:

∂Ps∂t

= D∇′ 2Ps (42)

kjer je D zopet koeficient lastne difuzije molekul. Fickova enacba se nanasa na koordinato ~r ′.Zanima nas kaksen je Ps v primeru neomejene difuzije. To pomeni, da je nas robni pogoj:Ps → 0 ko gre r ′ → ∞. Ce upostevamo se zacetni pogoj: Ps(~r |~r

′, 0) = δ(~r ′ − ~r), dobimoza resitev enacbe (42):

Ps(~r |~r′, t) = (4πDt)−

32 e−

(~r ′−~r)2

4Dt (43)

Vidimo, da korelacijska funkcija ni odvisna od zacetne lege, ampak le od dinamicnih premikov~R = ~r ′−~r. Ti so v praksi pri PGSE NMR metodi omejeni med 100 A in 100 µm. S pomocjoenacbe (41) in koncepta dinamicnih premikov tako pridemo do povprecnega propagatorja(40). V primeru lastne difuzije, kjer je lastna korelacijska funkcija neodvisna od zacetnepozicije, je povprecni propagator enak vsem molekulam v ansamblu in je torej kar enak:

Ps(~R, t) = (4πDt)− 32 e−

~R2

4Dt (44)

Slika 5: PGSE v priblizku kratkih pulzov.

Poglejmo sedaj problem z druge strani. Radi bi iz nasega signala transverzalne mag-netizacije dolocili funkcijo Ps, ki nam podaja informacijo o gibanju molekul zaradi difuzije.Poglejmo si se enkrat PGSE metodo. Stejskal-Tannerjeva enacba (38) nam opise antenuacijoamplitude spinskega odmeva v primeru PGSE metode. Za lazje racunanje predpostavimo,da sta gradientna pulza zelo kratka v primeri z razmikom med njima: δ ¿ ∆. Tako kratka,da lahko recemo, da se molekula v casu pulzov skoraj ne premakne. Poglejmo kako sedajgradientna pulza vplivata na transverzalno magnetizacijo. Prvi gradientni pulz bo povzrocil,da se bo faza spinu, ki je ob casu pulza na mestu ~r, spremenila za γδ~g~r. Pulz π bo spremenilpredznak faznega premika. Predpostavimo, da se je ta molekula v casu drugega pulza pre-maknila na mesto ~r ′. Fazni premik molekule po drugem pulzu bo torej: γδ~g(~r ′−~r). Premikmolekul, bo torej povrocil fazni premik spinskega odmeva. Oznacimo z E∆(~g) amplitudoomeva v centru. Ta je enaka superpoziciji transverzalne magnetizacije in ansambelskegapovprecja, v katerem je vsak fazni clen eiγδ~g(~r

′−~r) obtezen z verjetnostjo, da spin zacne namestu ~r in konca na ~r ′. Ta verjetnost je enaka: ρ(~r)Ps(~r |~r

′,∆). Tako lahko zapisemo signalspinskega odmeva kot:

E∆(~g) =

∫

ρ(~r)

∫

Ps(~r |~r′,∆) eiγδ~g(~r

′−~r)d~r ′d~r (45)

ρ(~r) je normalizirana tako, da je E∆(~g) = 1, ko je ~g = 0. Da bomo lazje razumeli pomen teenacbe, uvedemo novo spremenljivko: ~q = (2π)−1γδ~g. Sedaj prepisemo enacbo (45):

E∆(~q) =

∫

ρ(~r)

∫

Ps(~r |~r′,∆) ei2π~q(~r

′−~r)d~r ′d~r (46)

10

Vidimo, da je fazni faktor odvisen le od dinamicnega premika ~R. Ce naredimo substitucijo~r ′ = ~r + ~R in integriramo po ~r, lahko to enacbo prepisemo v:

E∆(~q) =

∫

Ps(~R,∆) ei2π~q ~R dR (47)

To pa je preprosta Fourierova relacija med E∆(~q) in Ps(~R,∆). Sedaj razumemo pomen pri-blizka kratkih pulzov. Povprecni propagator je v tem primeru kar Fourierova transformacijasignala transverzalne magnetizacije. V primeru neomejene difuzije pricakujemo za povprecnipropagator Gaussovo funkcijo, torej bi moral biti tudi signal Gaussova funkcija.

4.5 Omejena difuzija

Do sedaj smo predpostavili, da gibanje molekul ni omejeno. Sedaj bomo pogledali, kako sedobljena slika spremeni, ce opazujemo gibanje molekul vzdolz smeri, kjer te naletijo na mejo.Naprimer znotraj celice se molekule gibljejo omejeno, saj oviro predstavlja celicna stena. Taomejitev pomeni, da porazdelitvena funkcija premikov Ps(~r |~r

′,∆) ni vec Gaussova, in boimela casovno odvisno karakteristiko odmikov in difuzijskega koeficienta.

Najprej obravnavajmo preprost primer, ko je gibanje molekul omejeno s skatlo. Pred-postavimo, da imamo gradient v z smeri in je vzporeden z enim robom (dolzine a) skatle.zanima nas E(q) v razlicnih casih ∆.

Ce bomo opazovali kratke case, se bo vecina molekul (razen tistih blizu meje) obnasalakot proste. E(q) bo imel torej obliko neomejenega lastnega gibanja.

Na casovni skali, ki bo velika v primeri s casom, v katerem molekule difundirajo narazdalji a, se bodo vse molekule veckrat odbile od sten skatle in tako izgubile vso informacijoo zacetni poziciji. To pomeni, da bo Ps(z | z

′,∆) (v 1D) verjetnost, da najdemo molekulokjerkoli vzdolz z ′. Ta verjetnost pa je kar staticna molekulska gostota ρ(z ′).

Resimo enacbo(42) ob upostevanju robnega pogoja: ∇Ps = 0, ko sta z ali pa z ′ narobovih skatle. Resitev se glasi(Stejskal in Tanner)[3]:

Ps(z | z′,∆) = 1 + 2

∞∑

n=1

e−n2π2D∆

a2 cos(nπz ′

a) cos(

nπz

a) (48)

S priblizkom kratkih pulzov, lahko s Fourierovo transformacijo dobimo resitev za atenuacijoodmeva E(q), ki pa je precej dolg izraz. Zato bomo raje pogledali dva limitna primera. Nasliki (6) vidimo graficno prikazane resitve za E(q) glede na vrednosti D∆/a

2.

Ko je ∆¿ a2

2D - kratko casovna skala, je:

E(q) = e−(4π2q2D∆) (49)

To pa je ravno fourierova transformacija (enacba 47) enacbe (44). Dobimo torej enak rezultat,kot da ne bi imeli molekul omejenih s stenami skatle.

V drugem limitnem primeru pa je ∆À a2

2D - dolgo casovna limita. V tem primeru dobimoza atenuacijo spinskega odmeva:

E(q) = |sinc(πqa)|2 (50)

Zanimivo je izracunati spinsko atenuacijo v primeru dolgo-casovne limite in sibkih gra-dientov, kar pomeni da je 2πqa ¿ 1 oziroma g ¿ 1

γδa . Enacbo (50) razvijemo do cetrtegareda po 2πqa in dobimo:

E(q) ≈ 1−1

12(2πqa)2 ≈ e−(γ

2δ2g2Dapp∆) (51)

kjer je Dapp =a2

12∆ . Ta enacba je sedaj podobna enacbi(49), le da imamo namesto difuzi-jskega koeficienta D na novo definiran difuzijski koeficient Dapp, ki se z narascajocim casomopazovanja ∆, zmanjsuje (glej sliko 7). Tako obnasanje difuzijskega koeficienta je obicajnoznak, da imamo opravka z omejeno difuzijo.

11

Slika 6: Atenuacija spinskega odmeva pri difuziji, omejeni s skatlo. E(q) je prikazan za difuzijskecase ∆, ki so majhni in primerljivi s povprecnim casom, ki ga molekula porabi, da difundiradolzino skatle (a2/D). Za vecje case ∆ je obnasanje casovno neodvisno in enako krivulji na grafuza (D∆)/a2 = 1.

Slika 7: Atenuacija spinskega za omejeno difuzijo v odvisnosti od b = 4π2q2∆r = γ2δ2g2, kjerje ∆r = (∆− δ/3).

12

4.6 Povprecen propagator v dolgo-casovni limiti

V limiti, ko gre ∆→∞ v sedanjem kontekstu pomeni, da molekula izgubi vso informacijo ozacetni poziciji. To v bistvu pomeni, da je Ps(~r |~r

′,∞) enaka kot zacetna gostota ρ(~r ′). Toda povprecnemu propagatorju(40) poseben znacaj:

Ps(~R,∞) =

∫

ρ(~r + ~R)ρ(~r)d~r (52)

To pa je ravno avtokorelacijska funkcija gostote. Ugotovitev, da je povprecni propagator vdolgo-casovni skali preprosto avtokorelacijska funkcija gostote, je zelo uporabna. V priblizkukratkih pulzov je E∆(q) Fourierova transformacija povprecnega propagatorja. Ko vstavimo venacbo(46) namesto lastne korelacijske funkcije Ps(~r |~r

′,∆→∞), kar gostoto ρ(~r ′), dobimo:

E∞(~q) =

∫

ρ(~r) e−i2π~q~r d~r

∫

ρ(~r ′) e−i2π~q~r′

d~r ′ = (53)

= |S(~q)|2 (54)

Pri tem smo definirali S(~q), ki je FT gostote. Ce po tej poti izracunamo E∞(q), dobimozopet kvadrat sinc finkcije, kot v (50). V zgornji enacbi vidimo analogijo z opticnim sipanjemin sipanjem X zarkov, saj v njej lahko prepoznamo frekvencno porazdelitveno funkcijo. Topomeni, da lahko z PGSE eksperimentom v dolgo-casovni limiti dolocimo reciprocno mrezo.

Slika 8: a.)Enodimenzionalna funkcija gostote ρ(z) za molekule omejene s skatlo dolzine a innjena Fourierova transformacija S(q). b.)Casovno povprecen propagator PS(Z,∞) za skatloin njegova FT. Ker je povprecen propagator avtokorelacijska funkcija gostote, je njegova FT|S(q)|2.

13

5 Meritve

Zaporedje razlicno difuzijsko obtezenih slik(9) nam podaja primerjavo difuzije za tri razlicnetekocine: vodo, etanol in propanol. Na sliki(10) je s PGSE metodo pridobljena 1D slika

Slika 9: Slikanje difuzije vode, etanola in propanola.

reze, napoljnene z vodo[5]. Difuzijsko obtezene slike (s povecevanjem casovnega razmika sepovecuje b faktor) dokazujejo, da se molekule vode ob stenah zadrzujejo dalj casa kot vsredini. Difuzijsko mocno obtezene slike nam dajo signal le se na robovih vzorca. Meritveso bile izvedene na IJS.

Slika 10: Zaporedje razlicno difuzijsko obtezenih slik vode v rezi. Ker se molekule vode obstenah zadrzujejo dlje kot v sredini, dobimo nekaj signala na robovih tudi, ko so slike mocnodifuzijsko obtezene[5].

14

Slikanje z magnetno resonanco je siroko uporabljeno v medicini, vendar difuzijsko slikanjeomogoca nova podrocja raziskav.[6] Tako lahko z difuzijskim slikanjem zaznamo poskodovanopodrocje mozganov kmalu po mozganski kapi, saj v poskodovanem tkivu izvencelicna tekocinavdre v celice in je zato difuzija na tem podrocju manjsa. Se bolj obetavno pa je sledenjenevronskim vlaknom, ki nam ga omogoca anizotropnost difuzije. Vzdolz vlaken je difuzijamnogo vecja kot v drugih smereh. Tako lahko zaznamo smer najvecje difuzije kar nam hkratidoloca smer vlaken.

Slika 11: Uporaba slikanja difuzije z magnetno resonanco v medicini. Zgoraj: opazovanjeposledic mozganske kapi. Levo je obicajna MRI slika, desno pa difuzijsko obtezena slika tkiva.Difuzija v poskodovanem tkivu je manjsa, kar se na sliki opazi kot svetla lisa. Spodaj: Sledenjenevronom zaradi difuzijske anizotropije.[6]

6 Diskusija

Ze v uvodu smo omenili, da smo pri meritvah difuzije z magnetno resonanco omejeni z ra-zlicnimi zunanjimi dejavniki. Prvi tak vpliv je jakost magnetnega polja. Vecje magnetnopolje B0 nam v skladu z enacbo (10) zagotavlja vec signala. V primeru premajhne jakostimagnetnega polja zato hitro pridemo do problema premajhnega signala ob prehitri relak-saciji. Jakosti magnetov so obicajno reda velikosti nekaj tesla. Poleg velike jakosti mag-netnega polja potrebujemo za merjenje pocasne difuzije tudi cimvecje gradiente magnetnegapolja. Gradientne tuljave za mikroslikanje dosezejo gradiente jakosti 0,25T/m, s posebnoprirejeno tuljavo za difuzijsko slikanje pa lahko dosezemo tudi gradiente jakosti 6T/m. Zelouporabljena metoda za dosego se vecjih gradientnih polj (nekaj 10 T/m) pa je uporaba ne-homogenosti polja magneta na robu magneta, kjer so gradienti najvecji. Atenuacijo signala

15

v primeru konstantnega gradienta G zapisemo kot:

SD = S0 exp(−2∆/T2) exp(−(2/3)γ2G2∆3D)

. Radi bi ocenili, kaksna je lahko najmanjsa izmerjena difuzija ob danih konstantah G, γ in∆. ∆ je omejen s T2 relaksacijo in je za tekocine reda velikosti 100 ms in se z zmanjsanjemgibljivosti molekul hitro zmanjsuje in v kristalih doseze red velikosti 10µs. Za grobo ocenopredpostavimo, da dobimo se dovolj veliko atenuacijo signala zaradi difuzije, ko je 1

D =23γ2G2∆3. Ce torej vzamemo za maksimalen gradient G = 6 T/m, γ = 2, 67 · 108 (Ts)−1,

∆ = 10 ms, dobimo za difuzijo D = 6 · 10−13 s/m2. Napaka te meritve se izraza kot:

D =1

bln

(

S0SD

e−2∆T2

)

(

1±(1 + ebD) e

2∆T2

S0σ bD

)

(55)

kjer je σ sum (absolutna napaka) za S0, in b = (2/3)γ2G2∆3. Vidimo, da v primeru majhne

difuzije potrebujemo velike gradiente, saj b narasca s kvadratom gradienta. Natancnostmeritve izboljsamo tudi z vecanjem casa ∆, vendar smo pri tem omejeni z relaksacijskimcasom T2. V snoveh, kjer je difuzija pocasna, je obicajno tudi relaksacijski cas T2 kratek,zato napake ne moremo zmanjsati z povecevanjem ∆. Najmanjse difuzije, ki so jih do sedajizmerili v trdni snovi, so velikostnega reda 10−15 m2s−1[7].

Do problemov pridemo tudi, ko zelimo izmeriti omejeno difuzijo. Zadostiti moramo dolgo

casovni limiti: ∆À a2

2D . Za primer vode in velikosti por 1 µm bomo zadostili temu pogoju,ko bo ∆ À 250 µm. Poleg tega pa bi morali upostevati se pogoj qa = 1, da bi dosegli prviminimum na sliki 6. Temu pogoju bo zadosceno z uporabo gradientov velikosti 24 T/m.

Ugotovili smo torej, da je merjenje difuzije z magnetno resonanco uporabno orodje, kiomogoca aplikacije na razlicnih podrocjih, vendar smo hkrati omejeni z mnogimi zunanjimidejavniki, ki jih moramo upostevati pri izvedbi meritev.

16

Literatura

1: Slichter, C.P. Principles of Magnetic Resonance, Springer-Verlag(1990)

2: Callaghan, P.T.Principles of Nuclear Magnetic Resonance Microscopy, Oxford SciencePublications(1993)

3: Tanner, J.E. and Stejskal, E.O.:(1968).J. Chem. Phys. 49, 1768.

4: Harris, K.R. et al.:(1978).J. Magn. Reson. 29,473

5: Stepisnik, J., Duh, A., Mohoric, A., Sersa, I.:MRI edge enhancement as a diffusive discord

of spin phase structure, J. magn. reson., 1999, 137, p. 154-160.

6: Le Bihan, D.: Bridging the gap between brain anatomy and function with diffusion MRI,http://www.meteoreservice.com/PDFs/ESNR03.pdf

7: Chang, I. et al.:New perspectives of NMR in ultrahigh static magnetic field gradients,Journal of Non-Crystalline Solids, (1994), 172-7, p.674-681

17