Metaanálisis de ensayos controlados aleatorizadosalbertjovell.org/wp-content/uploads/2014/05/25-metaanalisis-de... · datos de estudios observacionales longitudinales o transversales

Metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados

Albert J. Jovell, Marta Aymerich, Mateu Serra-Prat, M" DoLors Navarro-Rubio

Conceptos

La evaluación de tecnologías sanitarias y servicios sanitarios se ha beneficiado de diferentes tipos de diseños de estudios que forman parte del contenido de este libro, entre los cuales podemos citar la investigación de resultados en bases de datos, los estudios epidemioló- gicos, los diseños cuasi experimentales, y los ensayos aleatorizados y controlados. El método del metaanálisis, originado en las ciencias sociales y desarrollado durante los últimos veinte años, se ha aplicado a la investigación médica desde los últimos quince'-4. El metaanálisis es una metodología cientvica que da respuesta a investigaciones concretas de manera cuantitativa. Es por ello que constituye una metodo- logía adecuada para interpretar el enorme volumen de investigación clínica que se lleva a cabo actualmente en el campo de las ciencias de la salud. El metaanálisis sustituye los artículos de revisión mediante la aplicación de métodos estadísticos formales que permiten combinar datos de diferentes estudios clínicos que incluyen preguntas de inves- tigación semejantes o comparables. Gracias a la aplicación de métodos de síntesis de tipo cuantitativo, el metaanálisis puede dar una respuesta definitiva cuando ninguno de los estudios clínicos individuales relacionados ha podido aportar una conclusión válida a una investigación concreta5. La aplicación del metaanálisis en la *investigación de servicios sanitarios y en la toma de decisiones clínicas y de gestión, el por qué y el cómo llevar a cabo este tipo de estudio, su papel en el campo

126 E~TDENCIA CIENTÍFICA Y TOMA DE DECISIONES EN SANIDAD

de la'epidemiología y la política sanitaria, y sus ventajas y limitaciones, han sido descritas por diversos autores, citados en las referencias bibliográficas de este artículo"-"'.

La realización de un metaanálisis implica el diseño y aplicación de un protocolo de investigación al estudio de un problema de salud rela- tivo a la medida del efecto de una intervención sanitaria. La medida del efecto se realiza mediante la síntesis cuantitativa de datos procedentes de diferentes estudios clínicos o epidemiológicos. La metodología a aplicar resulta de una combinación de criterios clínicos y de técnicas estadísticas. Los criterios clínicos suponen una definición detallada de la pregunta de investigación, una determinación explícita de los criterios de inclusión y exclusión de estudios, una presentación de los estudios seleccionados mediante tablas de evidencia, teniendo en cuenta las características tanto de la población de estudio como de su diseño; una selección de las medidas de resultados pertinentes y una descrip- ción de la técnica estadística a aplicar.

La síntesis de datos cuantitativos o metaanálisis ha sido -y es- denominado en la literatura científica con diferentes nombres como los de revisión cuantitativa -quantitative overuiew o review- o de revi- sión sistemática de la evidencia científica (RSEC). Este último término es el que utiliza la Colaboración Cochrane y responde sólo parcialmen- te al esquema de RSEC propuesto en el capítulo del mismo nombre incluído en este libro al no considerar otros diseños diferentes al ensayo controlado y aleatorizado".

El metaanálisis se aplica, en la mayor parte de los casos, a la sínte- sis de datos cuantitativos procedentes de la combinación de ensayos controlados y aleatorizados, aunque también se pueden combinar datos de estudios observacionales longitudinales o transversales. En el caso de este capítulo se tratará mayoritariamente de la síntesis proce- dente de ensayos controlados y aleatorizados, los cuales se pueden obtener como medida de resumen global cuantitativa, a partir de las publicaciones científicas obtenidas en el proceso de búsqueda biblio- gráfica, o a partir de los datos individualizados de los sujetos incluidos en los estudios. Este último tipo de metaanálisis se denomina metaa- nálisis de datos de los enfermos individuales o megaanálisis12.

Una variante de la aplicación del metaanálisis convencional es la metaregresión, que permite sintetizar los datos de diferentes ensayos controlados y aleatorizados ajustando los resultados por la heterogeneidad existente entre los estudios seleccionados para su com- binación. Finalmente, la combinación de los diferentes estudios se puede hacer de forma secuencial, dando lugar al llamado metaaná- lisis acumulativo -cumulative meta-analysis-. Esta última variante permite estudiar la evolución de la medida del efecto de la inter- vención según criterios preestablecidos, como el año de publica-

METAANÁLISIS DE ENSAYOS CONTROLADOS Y ALEATORIZADOS 127

ción, la calidad del diseño de los estudios individuales y el tamaño de la muestra.

Los objetivos del metaanálisis como método de investigación cientí- fica son, entre otros: 1) dar respuestas a preguntas de investigación concretas; 2) clarificar resultados contradictorios mediante el examen de características específicas de un estudio, como la calidad de su dise- ño, el tipo de enfermos incluidos en el estudio y las intervenciones sanitarias seleccionadas; 3) incrementar la potencia estadística para poder determinar más detalladamente y con una mayor precisión los resultados clínicos más importantes -lo cual es importante en estudios clíni- cos con resultados negativos, donde el tamaño de la muestra no es sufi- cientemente grande para llegar a conclusiones definitivas sobre la ausencia o presencia de un efecto terapéutico del procedimiento o terapia que se evalúa-; 4) mejorar la capacidad de generalización de los resultados obtenidos a la teórica población de enfermos y, en conse- cuencia, su validez externa mediante la inclusión de estudios clínicos realizados a diferentes centros y por profesionales que pueden presentar una diversidad de estilos de práctica clínica; 5) facilitar la posibilidad de llevar a cabo análisis de subgrupos que respondan a preguntas de investigación relacionadas con las características propias del diseño, el tipo de asistencia ofrecida, los factores pronósticos seleccionados, el sexo y los resultados específicos de los estudios; 6) aumentar la preci- sión en la estimación de la magnitud y tamaño del efecto de la tecno- logía evaluada en el caso de estudios con resultados positivos y en los análisis de subgrupo; 7) responder a nuevas preguntas de investigación que no has sido resueltas con anterioridad en un único estudio clínico, y 8) facilitar el establecimiento de una agenda de investigación en áreas donde hay controversias en los resultados y donde existen ausen- cias o incertidumbres de conoci~niento'~~-~~.

El metaanálisis también ha representado una metodología de elec- ción para evaluar, clasificar y combinar la evidencia científica disponi- ble, cosa que se ha puesto de manifiesto en las revisiones cuantitativas realizadas por la Colaboración Cochrane'! Las ventajas del metaanáli- sis garantizan también su idoneidad en el proceso de desarrollo, actua- lización y evaluación de guías de práctica clínica17-'a así como de recomendaciones para la práctica profesional o para la salud pública basadas en la evidencia científica. Además, el metaanálisis acumulativo permite valorar cronológicamente en el tiempo tendencias en la medida del efecto de una intervención, lo que facilita la interpretación de los resultados según la calidad del diseño o el tamaño de la muestra, así como anticipar la significación estadística del efecto sin la necesidad de aleatorizar más enfermos a nuevos ensayos controlados y aleatorizados. De esta forma, el metaanálisis también facilita la estimación del tamaño de la muestra necesaria para determinar la significación esta-

dística del efecto de una intervención a partir de los resultados obtenidos en los estudios ya realizados, sin tener que volver a diseñar el estudio desde la hipótesis nula de no diferencias entre el efecto de la inter- vención experimental y la de control. Esto permite, por un lado, reducir el número total de enfermos que deben aleatorizarse en un nuevo estudio o, por el otro, no realizar este nuevo estudio si el tamaño de la muestra estimada excede las capacidades técnicas y logísticas para poder llevarlo a cabo. Finalmente, el metaanálisis también puede contribuir al diseño de nuevos ensayos controlados y aleatorizados mediante la evaluación de la heterogeneidad entre estudios, lo que facilita la obtención de posibles explicaciones alrededor de los diferentes resultados obtenidos y, por lo tanto, testar nuevas hipótesis.

Junto con sus ventajas, ya mencionadas, el metaanálisis también pre- senta ciertas limitaciones a considerar, entre las cuales destacan: 1) el sesgo de selección, debido tanto a una búsqueda bibliográfica inapropia- da como al llamado sesgo de publicación, por el que sólo se pueden seleccionar los estudios que han sido publicados y que suelen ser los que demuestran la eficacia de la intervención a estudiar, también denomina- dos estudios positivos; 2) la ausencia de los datos apropiados y de los ensayos controlados y aleatorizados necesarios para responder a las preguntas de investigación concretas; 3) el sesgo en los criterios de inclu- sión introducido por los investigadores, que puede conducir a la exclu- sión de estudios relevantes; 4) los sesgos existentes en los estudios individuales seleccionados, que pueden agravarse cuando están combinados de forma cuantitativa; 5) la generalización de los resultados del metaa- nálisis, que están restringidos al conjunto de estudios combinados y pueden no ser generalizables al total de estudios que tratan el tema de inves- tigación seleccionado; 6) la variabilidad en la calidad del diseño de los estudios seleccionados, y 7) los posibles sesgos en la interpretación de los resultados clínicos'" .'""l. Las limitaciones y problemas inducidos por el metaanálisis, junto con la formulación de estrategias específicas para resolverse, ya han sido descritas por diferentes autoreszz. Para evitar estos inconvenientes, se han desarrollado metodologías de control de calidad que garantizan la legitimidad científica del metaanálisis y de sus resultados14. Cabe decir que muchos de estos problemas están relacionados con la calidad de los ensayos controlados y aleatorizados seleccionados y con la combinalidad de los mismoslY.

Método

La aplicación del metaanálisis como metodología de investigación científica implica el diseño de un protocolo específico de búsqueda, selección y síntesis cuantitativa de datos (Tabla 1). La realización de

METAANÁLISIS DE ENSAYOS CONTROLADOS Y ALE-4TORIZADOS 129

este protocolo pasa por la definición precisa de una pregunta de inves- tigación que orientará el proceso de búsqueda y selección de estudios. El protocolo debe describir el tipo de diseño que va a ser incluído, las fuentes de información, la estrategia de búsqueda bibliográfica, la medida de resultados seleccionada y la técnica de síntesis estadística apropiada. El tipo de diseño suele ser el experimental o ensayo controlado y aleatorizado, cuando se trata de evaluar el efecto de intervenciones terapéuticas o preventivas, y el estudio observacional o epi- demiológico, cuando se trata de evaluar la precisión de una prueba diagnóstica o la asociación entre un factor de riesgo y una enfermedad. La revisión de la literatura científica debe ser tan exhaustiva como sea posible siguiendo el esquema descrito en un capítulo específico de este libro, incluyendo, además de MEDLINE y otras bases de datos biblio- gráficas pertinentes como HealthStar y Embase, otras fuentes de infor- mación, como Current Contents, artículos de revisión, libros de texto, literatura gris y las referencias incluídas en los estudios clínicos seleccionados. Siempre que sea posible, debe hacerse un esfuerzo para incluir todos los artículos que quedan sin publicar -como tesis docto- rales- para evitar el ya mencionado sesgo de publicación. Este tipo de sesgo refleja la tendencia a la no publicación de los estudios con resultados negativos en las revistas científicas más importantes, y quizá constituye la principal amenaza a la validez y capacidad de generaliza- ción de un metaanálisis.

Otros factores a considerar en el protocolo del metaanálisis de acuerdo con la pregunta de investigación que se puede evaluar y que constituyen los criterios de inclusión de estudios son: el lenguaje con el que está redactado el estudio, teniendo en cuenta el sesgo de lenguaje y el sesgo geográfico; el tipo de enfermo y de enfermedad, las características de la intervención a evaluar en el grupo experrniental y en el control, o de la prueba de comparación estándar si se evalúa una técnica diagnóstica; y el tipo de resultados que se analizarán. La eva- luación del conjunto de factores mencionados permite identificar y seleccionar aquellos estudios que han cumplido los criterios de inclu- sión para el metaanálisis y excluir otros estudios que no han cumplido dichos criterios determinados en el protocolo. La validez y fiabilidad de los resultados de un metaanálisis obliga a determinar y justificar explí- ticitamente los motivos por los que estudios específicos han sido excluídos en el proceso de selección de estudios.

Una vez identificados y seleccionados los estudios que cumplen los criterios de inclusión, éstos deben ser presentados mediante tablas de evidencia. Esta metodología de clasificación y revisión cualitativa, descrita en el capítulo de RSEC, permite presentar los estudios seleccionados en función de las particularidades del diseño, de las característi- cas de los enfermos incluídos y de las intervenciones evaluadas. La

130 EVIDENCIA CIENT~FICA Y TOMA DE DECISIONES EN SANID.4D

TABLA 1 Metodología secuencia1 de metaanálisis

1. Formular una pregunta específica y bien definida de estudio 2. Redacción y desarrollo del protocolo 3. Búsqueda, identificación y selección de la literatura científica 4 Construcción de las tablas de evidencia: tipo de enfermos, caractensticas del - - - ~

estudio y resultados del estudio 5. Redefinición del protocolo de la metaanalisis: definición de los análisis de subgmpo 6. A~licación de los criterios de inclusión y exclusión de los estudios clínicos

identificados 7. Evaluación de la calidad de los estudios: métodos y resultados 8. Extracción de datos a combinar 9. Análisis de datos, incluyendo si son pertinentes el análisis por subgmpos y el

metaanálisis acumulativo 10. Análisis de sensibilidad 11. Presentación de resultados: conclusiones y recomendaciones

interpretación de estas tablas permite identificar que estudios son combinables desde una vertiente clínica -tomando en consideración la pregunta de estudio- y, por lo tanto, detectar la presencia de heterogeneidad entre estudios. Así, a pesar de estar evaluando la misma intervención, las características del diseño pueden variar entre estudios al ser diferente la duración de seguimiento de la intervención o al evaluar diferentes medidas de resultados clínicos. El nivel de riesgo basa1 de los enfermos puede ser también diferente entre estudios y confundir la relación entre la intervención y los resultados clínicos obtenidos. Finalmente, el hecho de que la intervención a evaluar varie respecto a las condiciones de aplicación entre los diversos estudios o que éstos incluyan diferentes intervenciones en el grupo control, como tratamiento estándar o placebo, puede también ser fuente de heterogeneidad a identificar en las tablas de evidencia.

Una vez seleccionados los estudios combinables es recomendable redefinir el protocolo de investigación, determinando las diferentes hipótesis surgidas de la interpretación de las tablas de evidencia que deben testarse mediante los oportunos análisis de subgrupo. En un siguiente paso debe evaluarse la calidad del diseño del estudio y del análisis de los datos con criterios previamente establecidos. Por ello, los investigadores en el campo del metaanálisis han desarrollado diferentes esquemas para valorar el nivel de calidad de cada uno de los estudios seleccionados. Se pueden encontrar en la literatura ejemplos de escalas de evaluación de la calidad de los estudios seleccionados por el metaanálisis, como el protocolo desarrollado por Chalmers y colabo- radoresZ3,'" que evalúa los aspectos relacionados con el diseño y el tratamiento de los resultados de cada estudio clínico incluído en un meta- .análisis. Para evitar los sesgos de selección de los estudios y de la


extracción de datos, la calidad de los artículos seleccionados tiene que ser evaluada por al menos dos lectores, al igual que la realización de la extracción. Sin embargo, se ha demostrado un nivel de desacuerdo entre los dos lectores de entre el 10% y el 20% en la aplicación de este protocolo, posiblemente atribuible a su complejidad". En estos casos, el acuerdo debe alcanzarse, bien sea por consenso o bien por la intro- ducción de un tercer investigador que aplica la escala de calidad.

La evaluación de la calidad tiene como objetivo valorar el grado de validez interna de los estudios. Ésta será más elevada cuanto más grande sea la reducción de la probabilidad de sesgo en el diseño del estudio. Los principales sesgos a considerar en el diseño de un estudio aleatorizado y controlado son el de selección, interpretación, medida, abandono y de dilución del efecto de la intervención o cruce. Así, un protocolo~genérico de evaluación de la calidad de los ensayos controlados y aleatorizados debe considerar cinco aspectos fundamentales para valorar su grado de validez interna: el tipo de aleatorización, la presencia de enmascaramiento de los evaluadores y de los enfermos a la inter- vención, la descripción de la intervención, el tratamiento de los aban- donos y las pérdidas de seguimiento, y el análisis estadístico. Una escala más senciua que la de Chalmers et al.. y que considera estos aspectos es la descrita por Jadad". A pesar de lo comentado, no queda claro como tiene que utilizarse la puntuación de calidad de los estudios, pero puede utilizarse como sistema para sopesar los resultados clínicos de los estudios combinados según el nivel de calidad y usarla para realizar un análisis de sensibilidad. Esto pernitirá hacer una estimación de los efectos clínicos que se podrían producir al eliminar del metaanálisis los estudios de peor calidad.

Paralelamente a la evaluación de la calidad de los estudios se realiza la extracción de los datos por dos investigadores independientes. Ésta debe tener en cuenta la medida de resultado escogida y el instrumento de medida, ya que éste puede variar entre los diferentes estudios, así como la duración de la técnica de análisis estadístico. En caso de duda, debe intentarse dar preponderancia a la información relativa a los resultados finales más que a los intermedios, además de aquéllos que se pueden medir con la mayor objetividad, como la mortalidad por ejemplo. Cuando faltan datos de resultados o hay dudas respecto a su medida, se debe contactar con los investigadores de los estudios individuales para pedirles la información perdida. También se deben esco- ger los resultados medidos en los períodos de seguimiento más largos notificados en el estudio y preferir los datos analizados según el méto- do de intención de tratamiento, ya que respetan la composición de los grupos producida por el proceso de aleatorización en el análisis esta- dístico de los datos.

132 EVIDENCIA CIENT~FICA Y TOMA DE DECISIONES EN SANIDAD

Los análisis de síntesis estadística se efectúan cuando es posible con más de un método, para obtener la mayor información posible y poder contrastar los resultados producidos por las diferentes técnicas. La descripción de las características, posibilidades y limitaciones de cada una de las técnicas de análisis estadístico se pueden encontrar en la literatura científicaz7-". Básicamente, los procedimientos de síntesis de datos pueden incluir presentaciones gráficas de los resultados, pruebas de medida de la homogeneidad de los estudios y técnicas esta- dísticas basadas en el análisis de datos de enfermos individuales o en los procedimientos de tratamiento de datos agregados, com son el Mantel-Haenszel, la regresión logística, la estadística bayesiana y el análisis de la varianza. La aplicación de un método estadístico concre- to depende de diversos factores como el tipo de datos, el tipo de medida de los resultados, el grado de homogeneidad entre los estudios seleccionados, la necesidad de incluir información sobre otras covaria- bles, las características estadísticas de cada una de las técnicas seleccionada, y la naturaleza de la pregunta de investigación que el metaa- nálisis quiere resolver. Tal como han señalado Laird y Mosteller, la primera cuestión que el analista debe decidir al seleccionar la técnica de agregación cuantitativa es el nivel deseado de capacidad de generalizar los resultados del metaanálisis3'.

Existen dos enfoques estadísticos principales para el metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados: el modelo de efectos aleatorios y el modelo de efectos fijos'A:'! La primera técnica, formulada por Cochrane y modificado por DerSimonian y Laird, nos da una valor medio ponderado por la diferencia entre los resultados del grupo experimental y el control. También puede ser medido como razón de odds o como razón de riesgos. La segunda técnica, formulada por Mantel- Haenszel y modificada por Peto, hace una estimación de la razón de odds combinada y su error estándar y asume que los ensayos incluídos en el análisis son homogéneos. Como Berlin y sus colaboradores han señalado, la diferencia entre las dos técnicas se basa en el hecho que el modelo de efectos fijos permite hacer inferencias sobre el resultado del metaanálisis válidas para el conjunto ck ensayos controlados y aleatorizados que se han seleccionado y combinado, mientras que el modelo de efectos aleatorios lleva a cabo inferencias sobre todos los estudios clínicos dentro del conjunto global de estudios". En otras palabras, el modelo de efectos fijos asume un efecto común o homogéneo del tratamiento y sólo tiene en cuenta la variabilidad atribuible al muestre0 dentro del estudio individual. El modelo de efectos aleatorios considera tanto la variación dentro del estudio como la variaciónentre los estudios al estimar los intervalos de confianza, por lo que es considerado un método más conservador en la estimación del efecto combinado de un

METAAN~ISIS DE ENSAYOS CONTROLADOS Y ALEATORIZADOS 133

tratamiento experimental en comparación con el tratamiento control en el caso de que haya heterogeneidad entre estudios.

La selección de la técnica de síntesis estadística de datos debe tener en cuenta la interpretación que se haya hecho de la combinalidad de los estudios a partir del análisis de la tabla de evidencia. Si este análi- sis permite detectar la presencia de heterogeneidad se tendrá que decidir, desde el conocimiento de la pregunta de investigación, la opor- tunidad e idoneidad de combinar estos estudios y, si se hace, cuál es la técnica más adecuada. Cabe decir que siempre que sea posible es mejor realizar un análisis de los datos individuales que de los datos agregados presentados en las publicaciones científicas. Desafortunada- mente, en la mayor parte de los casos de metaanálisis deben ser datos agregados, por lo que es importante determinar en el protocolo de investigación como se tratará la heterogeneidad entre estudios. Si ésta es muy importante, quizá es más prudente no combinar los estudios y utilizar la tabla de evidencia para explicar las causas de esta heterogeneidad. Por el contrario, si ésta no es identificable se puede hacer un análisis por las dos técnicas: modelo de efectos aleatorios y de efectos fijos, con el propósito de comparar ambos resultados. Si éstos son simi- lares, tanto en lo que respecta al valor estimado como al intervalo de confianza, se puede deducir que no existe heterogeneidad estadística. En este punto es útil recordar la existencia de pruebas estadísticas de homogeneidad, pero que su poder estadístico es muy bajo dado el esca- so tamaño de la muestra de estudios en la mayor parte de los metaa- nálisis publicados, por lo cual su valoración debe hacerse con mucha cautela y, posiblemente, adoptando un nivel de significación estadísti- ca de 0.10. En el caso en que la heterogeneidad ha sido detectada en el análisis de la tabla de evidencia, se puede valorar su influencia en los resultados finales del metaanálisis mediante el análisis de subgrupo o la metaregresión, que permiten estratificar o ajustar, respectivamente, los resultados del metaanálisis por las variables responsables de la heterogeneidad. Finalmente, el análisis de senisibilidad permite estudiar la influencia individual en los resultados finales del metaanálisis de aquellos estudios que producen unos resultados individuales diferentes al resto de los seleccionados por el metaanálisis.

Aplicaciones

El metaanálisis ha venido a constituir una técnica de elección para evaluar y estimar la eficacia o el riesgo global de una tecnología sanitaria o de una práctica médica, ya se una intervención terapéutica o pre- ventiva. También se debe utilizar para estimar con una mayor fiabilidad la precisión diagnóstica de una prueba de cribaje o diagnóstica, la pro-

134 EVIDENCIA CIENTÍFICA Y TOMA DE DECISIONES EN SANIDAD

babilidad de enfermar de una población expuesta a un factor de riesgo o la prevalencia de una enfermedad o factor de riesgo en diferentes registros poblaciones. Así, se ha utilizado para obtener estimaciones del efecto de intervenciones específicas en diversos campos, como las enfermedades cardiovasculare~'~-:jR, los accidentes vasculares cerebra- les:'!', la la gastroenterología4" la pediatría43, la diabeteP, el diagnóstico por la imagen4" la prevención del tabaquismod6 entre otras disciplinas.

Metaanálisis de pruebas diagnósticas: la ecografía en la detección prenatal del síndrome de Down

El síndrome de Down (SD) es la cromosomopatía viable más fre- cuente, con una prevalencia de aproximadamente 15 casos por cada 1.000 nacimientos, según el Registro de Defectos Congénitos de la ciu- dad de Barcelona. La ecografía como procedimiento de detección prenatal del SD se lleva a cabo habitualmente en el segundo trimestre de la gestación, aunque también es posible en el primer trimestre. Sin embargo, en los dos casos, se trata de identificar unos marcadores mor- fológicos específicos que permiten clasificar los fetos en positivos y negativos para SD, es decir, en fetos de riesgo elevado para SD y fetos de bajo riesgo para SD, respectivamente. La capacidad de un marcador para clasificar los fetos en positivos cuando realmente tienen SD o negativos cuando realmente no tienen SD, se denomina precisión diag- nóstica y puede medirse en términos de sensibilidad y especificidad, respectivamente. Así, la ecografía como prueba de cribaje tiene como objetivo la medida de unos marcadores concretos para determinar el riesgo de SD para la gestante. Este riesgo es el que informará la deci- sión de la gestante para someterse o no a un procedimiento invasivo -arnniocentesis o biopsia corial- para tener el diagnóstico prenatal de confirmación mediante cariotipo.

Durante las dos últimas décadas han sido descritas diversas anoma- lías estructurales que pueden ser identificables como marcadores eco- gráficos de SD, de los que destacan la translucidez aumentada del pliegue dérmico nucal y la longitud disminuída del fémur. El primero de los marcadores consiste en la visualización ecográfica de la acumulación subcutánea del líquido en la nuca del feto. La acumulación en el feto del líquido localizado en la nuca o generalizado desde la cabeza hasta la región lumbar ha sido descrito como el proceso fisiológico natural para el desarrollo del sistema linfático.

Sin embargo, si se produce una displasia congénita de los vasos lin- fáticos y el sistema venoso no puede recoger la subsiguiente acumula-


ción de líquido, se localiza un fluído más consistente en el triángulo posterior del cuello que puede visualizarse ecográficamente. Esta situación es la que se asocia con anomalías cromosómicas fetales. La longitud del fémur fue propuesta como marcador ecográfico para el cribaje prenatal del SD ya que fenotípicamente los individuos con triso- mía 21 tienen los huesos proximales de las extremidades más cortos que los individuos normales. Este marcador, a diferencia de la translucidez del pliegue nucal, sólo es útil para el cribaje ecográfico del segundo trimestre, ya que en el primer trimestre su identificación no es posible de momento.

Tanto de la longitud del fémur como del pliegue nucal, se han publicado diversos estudios que con diseños epidemiológicos parecidos lle- gan a conc~usiones dispares. A pesar de que en ambos marcadores la especificidad no varía excesivamente de estudio a estudio, por lo que respecta a la sensibilidad, hay resultados de estudios que dan valores inferiores al 10% mientras que otros son superiores al 80%. A pesar de esta disparidad, y dado que la ecografía es una tecnología relativamen- te barata, se está aplicando este cribaje en los hospitales de nuestro entorno y, además, existe demanda en la atención primaria para realizar también ecografías en gestantes. Es por ello, importante, dar respuesta a esta incertidumbre relacionada con la precisión diagnóstica de estos marcadores y, cuando los estudios individuales no han podido aportar una conclusión válida a una determinada incertidumbre, el metaanálisis constituye un instrumento útil para combinar cuantitati- varnente los resultados de los diferentes estudios disponibles. Así, se llevó a cabo un metaanálisis de los estudios que examinaban los marcadores ecográficos para la detección prenatal del SD, cuyos resultados permitieron disponer de valores globales de sensibilidad y especificidad para cada marcador (Tabla 2)47. Asimismo, con los datos de sensibilidad y especificidad de cada uno de los estudios, se pudo elaborar una curva ROC, cuya forma y el área que describe por debajo están consideradas como medidas globales de la precisión de una prueba diagnóstica (Gráfico 1).

La metodología seguida para identificar, seleccionar y clasificar los estudios fue la que se ha descrito en diferentes capítulos del libro, aunque las características de calidad coiisideradas fueron las específicas para estudios de pruebas diagnósticas4! Es preciso comentar en este punto que, globalmente, este tipo de estudios presentan ciertas defi- ciencias metodológicas con respecto al tipo de diseño y a la aplicación del mismo.

Los resultados de los metaanálisis mostraron como, en el segundo trimestre de la gestación, la medida conjunta del pliegue nucal y la longitud del fémur en un mismo feto alcanza un valor de sensibilidad más elevado respecto a la de estos mismos marcadores por separado. Sin


TABLA 2 Resultados globales de precisión diagnóstica de los marcadores

ecográficos para la detección prenatal de la SD

Modelo de efectos Modelo de efectos Area bajo la aleatorios (REM) fijos (FEM) curva ROC

Marcador Núm. Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad Cruda Ponde- estudios (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) rada

Abreviaturas: IC 95% = intervalo de confianza del 95%; PN 1 = pliegue nucal en el Ier trimestre de la gestación; PN 2 =pliegue nucal e n el 2' trimestre de la gesta- ción; LF= longitud del fémur; PNtLF= combinación de ambos marcadores en el 2' trimestre de la gestación.

embargo, el valor de la especificidad de ambos marcadores conjunta- mente disminuyó respecto a la del pliegue nucal en solitario (véase Tabla 2). Es muy importante tomar en consideración esta interdepen- dencia entre sensibilidad y especificidad en cualquier prueba de cribaje ya que habitualmente estas pruebas conllevan su aplicación a un gran número de personas. Esta característica todavía tiene más importancia en la detección prenatal, precisamente por las consecuencias que podrían derivarse de su utilización. Es decir, una disminución en la especificidad significaría un aumento del número de falsos positivos, con lo que el número de gestantes con fetos normales que se somete- rían a las pruebas invasivas para la confirmación diagnóstica -amniocentesis o biopsia corial- también aumentaría. Estos procedimientos no están exentos de riesgo de pérdida fetal -descrito en torno a un 1- 3 % 4 9 , 5 0 , y por lo tanto, un aumento de falsos positivos podría resultar

en un aumento de pérdidas yatrogénicas". Otra conclusión de este trabajo fue que el cribaje ecográfico para la

detección prenatal del síndrome de Down en el primer trimestre de la gestación (véase Gráfico 2) mediante la medida del pliegue nucal, podría adoptarse en base a dos razones: 1) por la inexistencia de otra prueba de de cribaje para SD a esta edad de gestación con una preci- sión diagnóstica superior a la de este marcador; y 2) dada la elevada especificidad de este marcador el número de falsos positivos sería reducido y, por lo tanto, también se reduciría la probabilidad de some- ter a un determinado número de gestantes al riesgo de pérdida fetal de las pruebas invasivas para la confirmación diagnóstica. Sin embargo, sería preciso evaluar las consecuencias económicas y éticas que la


GRÁFICO 1 Curva ROC cruda y ponderada (punteada) de los estudios

que utilizan la longitud del fémur como marcador ecográfico para la detección prenatal de la S.D.

Autor Afio d e , publicaczon

1 Lochvood NH 1987 2 Benacerraf 1987 S Perrela 1988 4 Brurnfield 1988 5 Cuckle 1889 6 Hi11 M-E 1989 7 HiiDBP 1989 8 Dicke M-E 1989 9 Dicke DBP 1989 10 Lynch M-E 1989 11 Lynch DBP 1989 12 Peters 1989

N ú m casos

34 28 19 15 83 22 22 33 33

9 9

16

ESPECIFICIDAD

Autor publzcación Afio de

13 LaFollette 1989 14 Marquette 1990 1 5 Gysnsberg 1990 1 6 Shah 1990 17 Nyberg 1990 18 Grist 1990 1 9 Benacerraf 1991 20 Nyberg 1993 21 Carnpbell 1994 22 Grandjcan 1995 23 Vintzileos 1996

Núm. casos

30 30 11 17 49

6 24 45

6 34 22

138 EVIDENCIA CIENT~FICA Y TOMA DE DECISIONES EN SANIDAD METAANÁLISIS DE ENSAYOS CONTROLADOS Y ALEATORIZADOS 139

GRÁFICO 2 Valores globaies de sensibilidad y especificidad del pliego nucai como

marcador ecográfíco de SD en el primer trimestre de la gestación

SENSIBIUDAD

1 20 40 60 80 I I l I I I I , I I I , I I I I I I I I I I I I I I I

1 1 I I I I I I . 1 - 1

i i i l l - l l l l I I I I l - 1 l I I

- , , , , , 1 - I I I I I I I 1

I I I I I I I I _

M11111 1 1 1 ,

( 1 I i : I I i 1 , 8 8 - 8 8 \ l , I I I l 1 _ 1 l I

I I I I I I - 1 1 1

ESPECIFICIDAD

Autor Año d e , Núm. n publicaczon casos

1 Schulte-Vall 1992 7 625 2 Savoldelli 1993 28 1357 3 Nicolaides 1994 25 1227 4 Comas 1995 7 474 5 Bewley 1995 3 1124 6 Szabo 1995 31 3334 7 Brambati 1995 26 1776

Autor

8 Pandya 9 Hafner 10 Pajkrt 11 Sebire 12 Haddow- 13 Kornman 14 Taipale

Año d e , Núm. n publicaczon casos

1995 86 20217 1995 4 1961 1996 17 1258 1996 8 878 1996 32 2318 1996 7 911 1997 13 9997

adopción de esta prueba de cribaje comportana, no sólo por el coste de la propia prueba, sino por el número de biopsias coriales y amniocentesis precoces que producirían los resultados positivos obtenidos de la prueba de cribaje en el primer trimestre de la gestación.

Eficacia y seguridad del tratamiento trombolítico en el tromboembolismo pulmonar

El tromboembolismo pulmonar (TEP) es el resultado del enclava- miento en el árbol arteria1 pulmonar de un émbolo desprendido desde algún lugar del territorio venoso. La importancia del TEP viene dada por su relativa alta frecuencia en pacientes hospitalizados, y por sus

consecuencias potencialmente graves. La incidencia del TEP confirma- do se estima en unos 23 casos por 100.000 habitantes al año, y la tasa de mortalidad intrahospitalaria se aproxima als Se ha descrito, sin embargo, la existencia de embolias pulmonares antiguas o recien- tes en un 25-30% de las autopsias de rutina, aunque sólo de un 10% a un 30% de estas embolias son diagnosticadas en vida","'. La incidencia del TEP se puede considerar elevada si se toma en consideración que se trata de una condición prevenible en muchos casos",".

El tratamiento estándar del TEP consiste en la administración ini- cial de heparina durante 7-10 días, con la finalidad de inhibir el creci- miento del trombo, favorecer su resolución y prevenir las recidivas y, posteriormente, la administración de anticoagulantes orales durante 3- 6 meses. La prevención de la trombosis venosa profunda y del TEP con heparinas, -anticoagulantes orales, dextranos o antiagregantes plaque- tarios en los pacientes de alto riesgo ha demostrado claros beneficios en cuanto a la reducción de mortalidad, morbilidad, recurrencias y cos- tesV7". Este hecho muestra la importancia del tratamiento preventivo con anticoagulantes en la reducción de la incidencia del TEP y su mortalidad.

Los agentes trombolíticos son sustancias que degradan los coágulos o trombos intravasculares como resultado de la activación de plasmina, un enzima que se encuentra en el plasma y que digiere la fibrina que forma los coágulos. El objetivo del tratamiento trombolítico es el de restaurar el flujo sanguíneo para preservar el tejido pulmonar y su fun- cionalidad. A pesar de ello, persiste la incertidumbre sobre la eficacia del tratamiento trombolítico en términos de reducción de la mortalidad, prevención de recurrencias o mejora de la calidad de vida a corto, niedio y largo término en estos pacientes.

Para contribuir a clarificar el valor real de la terapia trombolítica en el TEP, se ha realizado un estudio metaanalítico de los ensayos controlados y aleatorizados que comparan la eficacia y la seguridad de este tipo de tratamiento respecto del tratamiento convencional con heparina en los pacientes con TEP. Los objetivos específicos del estudio fueron: a) determinar el efecto terapéutico de los agentes trombolíticos en el tratamiento del TEP en términos de mortalidad y recurrencias y b) medir el riesgo de hemorragia en los pacientes con TEP tratados con agentes trombolíticos.

Para la identificación de los estudios se realizó una búsqueda biblio- gráfica en las bases de datos MEDLINE, Embase, Current Contents, Healthstar y The Cochrane Library, que comprendía el período de enero de 1985 a noviembre de 1997, así como una búsqueda manual de las referencias de los artículos más relevantes. Dos evaluadores, de forma enmascarada e independiente, extrajeron los datos referentes a las características de los diversos estudios y sus resultados y valoraron


GRÁFICO 3 Asociación entre mortalidad y tratamiento trombolítico en pacientes

con TEP (resultados del metaanálisis según el modelo de efectos aleatorizados)

Estudio 1 UPET 1970 O01 002 0 0 5 0 1 0 2 0 5 1 2 5 10 20 50 100

n n

2 Tibbutt 1974

lil e m 1; 3 Ly 1978 4Marini 1988 30

5Levine 1990 58

6PIOPED 1990 7 Dalia-Volta 1992 8 Goldhaber 1993 i o i

Estimación global 421 1 J Z=-024 2~=0,81

GRÁFICO 4 Asociación entre recurrencia confirmada de TEP y tratamiento

trombolítico (resultados del metaanálisis según el modelo de efectos aleatorizados)

Odds Ratio IC 95%

Estudio 1 UPET 1970 2Tibbutt 1974 3 Marini 1988 5Levine 1990 6 PIOPED 1990 7 Dalla-Volta 1992 8 Goldhaber 1993

Estimación global

la calidad metodológica de los ensayos controlados y aleatorizados según la escala de Jadad". La síntesis cuantitativa de los resultados de los diversos estudios se ha realizado tanto por el modelo de efectos fijos -que asume la homogeneidad entre los estudios- como por el modelo de efectos aleatorizados -que considera la variabilidad inter e intraestudio-. Los resultados se presentaron en forma de Odds Ratio con sus intervalos de confianza del 95%.

No se encontraron diferencias estadísticamente signficativas entre la tasa de mortalidad de los pacientes con TEP tratados sólo con heparina y la de aquéllos que recibieron, además, algún tipo de tratamiento trombolítico (véase Gráfico 3). Tampoco hubieron diferencias al comparar la tasa de mortalidad de los pacientes tratados con trombolíticos más heparina respecto de sus controles tratados solo con heparina al estudiar separadamente los tratados con rt-PA y los tratados con SK o UK.

El estudio metaanalítico de los siete ensayos controlados y aleatorizados identificados no encontró tampoco ninguna asociación estadísti- carnente significativa entre el tipo de tratamiento recibido y la apari- ción o no de una recidiva tromboembólica confirmada por angiografía y10 gammagrafía (véase Gráfico 4).

Los pacientes con TEP que recibieron tratamiento trombolítico presentaron sin embargo un riesgo de tener algún tipo de hemorragia más de dos veces y media superior a los pacientes con TEP que no recibieron este tipo de tratamiento (OR=2,6 IC 95%: 1,6 a 4,4). Los resultados del estudio metaanalítico referentes a la hemorragia mayor produjeron un valor OR de 1,8 (IC 95%:0,97-3,61) (véase Gráfico 5). Al considerar por separado los estudios que utilizan SK o UK de los estudios que utilizan rt-PA, se observó en los dos casos que el riesgo de hemorragia fue significativamente superior al que tuvieron los individuos que no recibieron ningún tipo de tratamiento trombolítico.

Los resultados del metaanálisis realizado se refieren a los resultados clínicos observados durante el período de hospitalización del paciente y no se pueden extrapolar a más largo plazo.

De esta revisión se puede concluir que hay pocos ensayos controlados y aleatorizados que hayan estudiado la eficacia y la seguridad del tratamiento trombolítico en el TEP y los estudios que hay, en general, tienen una calidad metodológica que, según la escala de Jadad, se puede considerar baja. Además, los estudios que se han publicado hasta el momento difieren bastante entre sí, tanto por lo que respecta a las medidas de la eficacia utilizadas como al tipo de agente trombolí- tico, pauta administrada y otras características del estudio. Seis de los ocho estudios evaluados muestran que los agentes trombolíticos mejo- ran, durante las primeras horas de tratamiento, algunas de las variables aiigiográficas, garnrnagráficas, hemodinámicas o ecográficas consideradas. No obstante, pasadas las primeras 24-72 horas después de haber iniciado el tratamiento, no se encuentran diferencias entre estas medidas de la eficacia entre los pacientes que han recibido el tratamiento trombolítico y los que no.

El tratamiento trombolítico en el TEP no ha demostrado reducir la mortalidad ni las recurrencias a corto plazo, se desconocen sus efectos a largo plazo y, en cambio, está claramente asociado a un mayor riesgo


GRÁFICO 5 Asociación entre el riesgo de hemorragia y el tratamiento

trombolítico en pacientes con TEP (resultados del metaanálisis según el modelo de efectos aleatorizados)

Odds Ratio IC 95%

Estudio l UPET 2 Tibbutt 3 Ly 4 Marilii 5 Levine 6 PIOPED

de hemorragia, por lo que se desaconseja su uso rutinario en la prácti- ca clínica habitual y la necesidad de realizar estudios científicos de calidad mayor.

.- 7 Dalla-Volta 1992 36

8 Goldhaber 1993 101

Estimación global 446

Conclusión

m - 2=3,66 2P=0,00025 -e

El metaanálisis se ha convertido en una técnica muy útil para obtener una evidencia científica concluyente sobre los efectos terapéuticos relativos comparados de dos tratamientos, con más certeza y capacidad de generalización que la que se produce con los ensayos individuales. El rigor científico y la posibilidad de controlar la calidad de la metodología de los estudios descrita en este capítulo, definen el meta- análisis como un método avanzado en la evaluación de la práctica médi- ca y de la salud pública. Este rigor científico está aumentando gracias a los nuevos avances en metodología, tales como la metaregresión4', el metaanálisis con datos de enfermos individuales, el metaanálisis acu- mulativ~~'-:17 y el metaanálisis de pruebas di agnóstica^^^.

La finalidad principal del metaanálisis debería ser ayudar a tomar las decisiones a aquellos que deben tomarlas. Estas decisiones deberí- an ser útiles para desarrollar guías de práctica ch ica , determinaciones de cobertura de prestaciones sanitarias y para informar a los chicos y pacientes sobre las alternativas preventivas, diagnósticas, terapéuticas y rehabilitadoras disponibles. Los libros de texto médicos también po- drían incluir metaanálisis como fuente principal de información, lo que

I\.IETAANLLISIS DE ENSAYOS CONTROLADOS Y ALEATORIZADOS 143

es mejor que los capítulos de revisión cualitativa, que no siguien una metodología estructurada y sistematizada en su elaboración, y que pueden conducir a conclusiones sesgadas sobre la eficacia o la seguridad de una tecnología médica. Finalmente, es importante recordar que la realización de un metaanálisis precisa de un protocolo de investiga- ción elaborado a partir de una pregunta de investigación claramente definida y que la aplicación del mismo debe tener en cuenta las carac- terísticas del proceso de búsqueda bibliográfica, selección de estudios, extracción y combinabilidad de los datos, calidad, heterogeneidad, medida de resultados, técnica de análisis de datos e intepretación de los resultados de la síntesis.

Agradecimientos

Albert J. Jovell y Ma Dolors Navarro-Rubio a los profesores Thomas C Chalmers (e.p.d.) y Frederick Mosteller que fueron la fuente de emisión de muchas de las ideas y conocimientos recogidas en este texto y a Joseph Lau por proporcionar parte de la información incluída en este capítulo.

A Esther Jovell, por su participación en el metaanálisis del tromboembolismo pulmonar.

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