Metabolisme Dan Mekanisme Anti-Aterosklerotik HDL

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

1

METABOLISME DAN MEKANISME ANTI-ATEROSKLEROTIK DARI HDL : SUATU PANDANGAN BARU

P R O D I A D I A G N O S T I C S E D U C A T I O N A L S E R V I C E SForumDiagnosticum

ISSN 0854-7173 | No. 4/2002

LABORATORIUM KLINIK

METABOLISME DAN MEKANISMEANTI-ATEROSKLEROTIK DARI HDL

Suatu Pandangan Baru

Faliawati Moeliandari dan Andi WijayaLaboratorium Kimia Klinik, FMIPA, Universitas Padjadjaran Bandung

Laboratorium Klinik Prodia

ABSTRAK

Para pakar telah sepakat bahwa, kadar kolesterol HDL (HDL-C) yang rendahberkaitan dengan peningkatan risiko penyakit jantung koroner (PJK). Berbagaimekanisme telah diketahui bagaimana HDL dapat menghambat progresiaterosklerosis dan akhirnya mencegah terjadinya PJK. Karena molekulnya yangrelatif kecil dibandingkan dengan lipoprotein lain, HDL dapat melewati sel-selendotel vaskular, dan masuk ke dalam intima untuk mengangkut kembalikolesterol yang terkumpul dalam makrofag melalui mekanisme reversecholesterol transport (RCT), di samping HDL juga mempunyai sifat antioksidan,sehingga dapat mencegah terjadinya oksidasi LDL.

Mempelajari lebih mendalam tentang struktur, fungsi dan interaksi yang kompleksdari komponen-komponen pada sistem metabolisme HDL, merupakan kunciutama untuk mengembangkan strategi pencegahan aterosklerosis. Pada dekadeterakhir ini, banyak sekali kemajuan fundamental yang telah dicapai padametabolisme lipoprotein, terutama metabolisme HDL. Dengan telah diidentifikasiATP-Binding Cassette Transporter (ABCA1), Scavenger Receptor B1 (SR-B1),Endothelial Lipase (EL), reseptor Cubilin dan Megalin, dan berbagai protein lainyang terlibat pada metabolisme HDL, maupun enzim-enzim yang bersifatantioksidan pada HDL, seperti Paraoxonase 1 (PON1), maupun Platelet ActivatingFactor Acetyl Hydrolase (PAF-AH), telah membuka cakrawala baru pemahamankita, sehingga memungkinkan dikembangkannya strategi baru untukmenanggulangi aterosklerosis.

Metabolisme HDL merupakan suatu jalur biologi yang amat kompleks, melibatkanapoprotein pada HDL, enzim-enzim dalam plasma dan sel maupun makrofag,protein pengangkut lipid dalam plasma maupun intraselular, dan reseptor-reseptor lipoprotein. Studi in vitro maupun in vivo selama beberapa tahun terakhirmenunjukkan bahwa, perubahan stuktur maupun perubahan pada pengaturansintesis dari protein-protein ini, dapat mempengaruhi fungsi, komposisi, dankonsentrasi HDL dalam plasma yang dapat meningkatkan risiko aterosklerosis.Jadi pemahaman yang lebih mendalam tentang misteri metabolisme HDLmerupakan kunci utama untuk pengembangan strategi pengobatan ataupencegahan aterosklerosis maupun PJK.

2

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


PENDAHULUANPercobaan klinik dengan statin, yang memfokuskan pada penurunan kolesterol-LDL (LDL-C) telah menghasilkanpenurunan yang bermakna pada morbiditas maupun mortalitas PJK. Hasil ini membuat banyak orang percayabahwa, penanggulangan problem dislipidemia pada penderita dengan atau tanpa PJK sudah ada di tangan (1).Namun ternyata kemudian, penanggulangan PJK dengan statin hanya mencapai 30-35%, masih lebih banyakpenderita PJK dengan kadar LDL-C yang sudah normal atau lebih rendah. Tantangan masa kini adalah mengevaluasifaktor-faktor risiko lain yang mungkin dapat menerangkan tentang sisa penderita di luar penanggulangan denganstatin ini, yang jumlahnya masih cukup besar (2, 3).

Di antara banyak faktor risiko PJK independen lain yangditentukan berdasarkan studi epidemiologis, kadar HDL-Cyang rendah merupakan salah satu yang terkuat. FraminghamHeart Study , dan studi prospektif besar yang lain,menunjukkan bahwa HDL-C merupakan risiko independenyang bebas dari kolesterol total maupun LDL-C. Suatu reviewdari 19 studi prospektif untuk risiko PJK, oleh panel konsensusdari National Institute of Health pada tahun 1992, menyatakanbahwa 15 dari studi tersebut, menunjukkan hubungan yangbermakna antara kadar HDL-C yang rendah dengan PJK,dan hanya 3 studi yang kurang menunjukkan hubungantersebut. Studi prospektif lain setelah review tersebut tetapmenunjukkan adanya hubungan yang bermakna (4).

Percobaan pada binatang, menunjukkan hasil yang sama.Ekspresi apolipoprotein A1 (apoA-1) pada tikus dengan apoEdefisiensi menunjukkan adanya peningkatan kadar HDL danmenurunkan pembentukan bercak lemak padaaterosklerosis (5, 6).

Hubungan terbalik antara kadar HDL-C dengan PJKdisebabkan adanya peran proteksi terhadap aterosklerosisdari HDL. Efek proteksi ini melalui beberapa mekanisme :Reverse Cholesterol Transport (RCT), dan efek antioksidandari HDL yang dapat menghambat oksidasi LDL. Potensiantiaterogenik dari HDL yang lain adalah dapat menurunkanviskositas darah, regulasi sintesis tromboksan danprostaglandin, dan aktivitas fibrinolisis (4).

Oksidasi fosfolipid pada LDL, yang mengandung asamarakidonat, terjadi pada posisi sn-2 bila konsentrasi kritisdari seeding molecules yang didapat dari jalur lipoksigenasetelah mencapai LDL. Bila konsentrasi ini telah tercapai,oksidasi nonenzimatis fosfolipid pada LDL menghasilkansejumlah produk yang bersifat aktif secara biologis, yang

menyebabkan perkembangan terjadinya bercak lemak padaaterosklerosis. HDL normal mengandung 4 enzim maupunapoprotein yang dapat mencegah terjadinya fosfolipidteroksidasi atau menginaktivasi mereka. Jadi HDL bersifatantiinflamasi karena dapat mencegah pembentukan ataumenginaktivasi inflammatory LDL-derived oxidizedphospholipid (7).

Modifikasi metabolisme HDL merupakan strategipengobatan yang dapat dikembangkan untukmenanggulangi aterosklerosis. Namun, HDL-C merupakanpenanda nonspesifik dan kurang sensitif untuk melihat hasilintervensi pada aterosklerosis. Jadi, modifikasi anti-aterosklerosis pada metabolisme HDL, tidak harusmeningkatkan kadar HDL-C. Misalnya gangguan padakatabolisme HDL dapat memberikan hasil yang kontroversial,yaitu justru meningkatkan risiko PJK, biarpun kadar HDL-Cmeningkat. Di samping itu beberapa obat yang mempunyaiefek terhadap metabolisme HDL, tidak meningkatkan kadarHDL-C, tetapi meningkatkan fungsinya pada RCT. Sebagaicontoh, peningkatan aktivasi ABCA1, CETP dan 7a-hydroxylase (enzim untuk sintesis asam empedu), olehoxysterol atau retinoid dapat meningkatkan RCT, tanpameningkatkan kadar HDL-C (8). Jadi pemahaman yang lebihmendalam tentang metabolisme dan fungsi antiaterogenikdari HDL merupakan isu yang penting untuk menentukanefek modifikasi HDL pada aterosklerosis (9).

Pemeriksaan subkelas HDL seperti HDL yang mengandungapoA-I (LpA-I) dan HDL yang mengandung apoA-I dan apoA-II (LpAI : AII) kurang memberikan informasi untuk pemantauanefikasi terapi modifikasi metabolisme HDL (10). Fungsi RCTHDL in vitro dapat dipantau dengan pengamatanpengeluaran kolesterol dari sel, namun hal ini sangatdipengaruhi oleh tipe sel yang dipakai pada percobaan ini.Paraoxonase, arilesterase atau PAF-AH dapat dipantau untukmenentukan kapasitas antioksidan dari HDL (11). Penentuan

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

3


RCT in vitro meliputi pengeluaran kolesterol yang dilabeldengan radioaktif sel otot (12), yang hanya dapat dilakukandengan binatang percobaan, dengan memantaupengeluaran sterol fekal dengan pengendalian diet yang ketat(13). Studi dengan isotop yang stabil penting untuk melihatapakah perubahan HDL-C berkaitan dengan perubahanproduksi HDL atau katabolismenya, karena peningkatanHDL-C dengan peningkatan produksi apoA-I lebihbermanfaat dibandingkan dengan peningkatan HDL-Cdengan mempertahankan katabolisme HDL. Jadi, jelasbahwa pemahaman yang mendalam tentang metabolismeHDL dengan penemuan dan peran pemain-pemain baruseperti : ABCA1, SR-B1, EL, PON1, PAF-AH, ACAT1, ACAT2,Cubilin dan Megalin, maupun Caveolin dan NPC-1 dan jugapemain-pemain lama seperti LCAT, CETP, PLTP, dan apoA-I maupun peran PPAR pada metabolisme HDL, merupakankunci utama untuk pengembangan obat-obat baru untukmenanggulangi aterosklerosis dan PJK.

LOW HDL-C SYNDROME

HDL-C pertama kali dinyatakan mempunyai sifat proteksiterhadap perkembangan PJK sejak 25 tahun yang lalu. Sejakitu hubungan terbalik antara kadar HDL-C dalam plasmadengan PJK yang sangat kuat telah dikonfirmasi olehsejumlah besar studi epidemiologis (14, 15). Kadar HDL-Cyang rendah pada dewasa ini telah diterima secara luassebagai faktor risiko independen yang amat kuat untukperkembangan terjadinya aterosklerosis maupun PJK.

Suatu bentuk yang sangat jarang dari defisiensi HDL adalahpenyakit Tangier, dan hanya ± 60 penderita yang telahdidiagnosis di seluruh dunia, dan berkaitan dengan tidakadanya HDL-C hampir secara total pada penderita tersebut.Beberapa peneliti telah mengidentifikasi adanya mutasi padagen ABCA1 sebagai kerusakan molekular pada penyakitTangier tersebut, dan pada defisiensi HDL familial (FHA)berkaitan dengan penurunan efluks kolesterol dari sel (14,16).

Individu dengan mutasi gen ABCA1 heterozigot mempunyaikadar HDL-C yang rendah, peningkatan trigliserida (TG) dandengan risiko PJK yang meningkat. Varian spesifik dengantidak berfungsinya atau hilangnya ABCA1 secara total adalahsangat jarang (14). Dengan ditemukannya ABCA1 gen padapenyakit Tangier dan FHA telah membuka cakrawala barupada metabolisme HDL terutama perannya pada RCT. Padapenderita Tangier dan FHA bukan hanya kadar HDL-C yang

sangat rendah saja, tetapi juga penurunan efluks kolesterolmaupun fosfolipid, hal ini menunjang pendapat bahwakolesterol dan fosfolipid diangkut secara bersama-sama (17,18). Akumulasi kolesterol ester dalam makrofag jaringan padapenderita penyakit Tangier klasik menunjukkan adanyasplenomegali. Penurunan kadar HDL-C pada penyakitTangier terutama disebabkan oleh katabolisme prekursorHDL dengan kandungan lipid yang rendah dan kandunganapoA-I yang tinggi, oleh reseptor Cubilin pada ginjal (18).

SUBKELAS HDL

Kenyataan bahwa nilai ramal HDL-C sebagai faktor risikoterhadap PJK lebih rumit dari yang kita duga, karena HDLmerupakan kumpulan partikel lipoprotein yang sangatheterogen, yang berbeda pada ukuran, densitas, muatan,komposisi lipid-lipoprotein, dan fungsinya. Dan kenyataanbahwa subkelas HDL ternyata lebih heterogen dibandingkandengan studi yang menggunakan ultrasentrifugasi ataugradient gel electrophoresis (GGE) selama ini. Diameterpartikel HDL bervariasi antara 7 nm sampai 15 nm(pengamatan memakai mikroskop elektron dan non-denaturing gradien polyacrylamide gel electrophoresis).Pengamatan dengan isoelectric focusing danchromatofocusing high resolution techniques, yangmemisahkan fraksi-fraksi berdasarkan muatan partikel,menemukan bahwa HDL3 terdiri dari 12 puncak yangberbeda, dan HDL2 menjadi sekurang-kurangnya 3 puncak.Hal ini menunjukkan bahwa, subkelas HDL secarakonvensional dinyatakan sebagai HDL2 dan HDL3, yangdipisahkan dengan ultrasentrifugasi, berdasarkan muatannyamasih sangat heterogen. Suatu metode GGE yang baru,yang memisahkan HDL berdasarkan ukuran partikel,mendapatkan 10 pita pada subkelas HDL2 dan 4 pita padasubkelas HDL3. Bila HDL dipisahkan berdasarkan densitas,muatan dan ukuran, menghasilkan kombinasi subkelas HDLdengan kandungan apoprotein yang bervariasi (19).

Secara umum kompleks lipid-protein HDL terdiri dari duasubkelas utama. Berdasarkan densitas, partikel HDL2 lebihbesar dan densitasnya kurang, sedangkan partikel HDL3

lebih kecil dan densitasnya lebih tinggi (19, 20, 21, 22). Disamping itu, HDL2 lebih banyak mempunyai partikel yangmengandung apoA-I tanpa apoA-II, sedangkan HDL3 lebihbanyak mempunyai partikel yang mengandung kedua apoA-I dan apoA-II (22). Penelitian akhir-akhir ini menunjukkanbahwa, kemampuan ateroprotektif HDL-C dapat berubah

4

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


oleh ukuran dan komposisi apoproteinnya. Masih adakontroversial sehubungan dengan efek antiaterogenik HDLterutama berkaitan dengan subkelas apoA-I saja atausubkelas apoA-I/AII. Pada penderita PJK, kedua tipe HDLmenurun dibandingkan dengan kontrol (22).

Telah dinyatakan bahwa, apoA-I dan apoA-IV mempunyaiperan sebagai agonis dan apoA-II sebagai antagonisterhadap efluks kolesterol dari sel (2). Dilaporkan HDL3

menginduksi translokasi kolesterol yang tergantung padaprotein kinase C, dari membran intraselular ke permukaansel pada fibroblas manusia atau sel endotel bovin. Fruchartdkk (21) menunjukkan bahwa efluks kolesterol dari seladiposa dikopel dengan produksi diasilgliserol dan aktivasiprotein kinase C. Peran apoA-II sebagai antagonis padaefluks kolesterol didukung oleh kenyataan bahwa, ikatanapoA-I liposom, dan bukan apoA-II liposom, yangmenghasilkan produksi diasilgliserol. Penelitian lainmenunjukkan bahwa, LpA-I lebih efektif dibandingkan denganLpA-I : A-II pada pengambilan dan esterifikasi kolesterol darifibroblas (21).

Pengukuran subkelas HDL merupakan sarana yang bergunauntuk mempelajari metabolisme lipoprotein, patofisiologidan kaitannya dengan PJK. Perlu diingat bahwa, penelitian-penelitian selama ini menggunakan metode yang bervariasi,biarpun publikasinya menggunakan nomenklatur subkelasHDL yang sama. Hingga dewasa ini HDL masih tetapdipisahkan menjadi dua subkelas HDL2 dan HDL3, dengandensitas 1,063-1,125 dan 1,125-1,210 kg/L. Nilai HDL antarindividu yang berbeda terutama disebabkan perbedaan HDL2

yang lebih besar dan ringan, dan fraksi HDL3 relatif lebihkonstan antar individu (39).

Masih banyak yang belum diketahui tentang metabolismesubfraksi HDL, hubungannya satu sama lain, dan perannyasecara integral pada RCT. Secara umum telah diketahuibahwa, produksi apoA-I berpengaruh pada kadar HDL dalamplasma, tetapi faktor genetik dan lingkungan, sepertipeningkatan kadar trigliserida yang dapat memodulasiproduksi apoA-I, mekanismenya masih belum diketahuidengan pasti. Faktor-faktor yang mempengaruhi derajatkatabolisme HDL juga masih belum jelas, dan hubungansatu sama lain antar LpA-I dan LpA-I : II masih kabur (20).

PANDANGAN BARU METABOLISME HDL

Adanya teknologi baru untuk melakukan fraksinasi dananalisis komponen-komponen yang berperan padametabolisme HDL, telah memberikan banyak informasitentang bagaimana perilaku komponen-komponen ini dalamkondisi patologis normal maupun patofisiologis. Informasibaru ini telah membuka cakrawala baru dalam memahamimetabolisme HDL secara lebih mendalam, sehinggamemungkinkan kita untuk mengembangkan obat-obat baruuntuk menanggulangi aterosklerosis (23,24). Selain itupemahaman tentang metabolisme HDL in vivo telahberkembang pesat melalui studi dengan percobaan binatangtransgenik. Interaksi di antara apolipoprotein HDL, proteintransport, enzim lipolitik, maupun reseptor dapat memodulasiukuran, jumlah dan derajat katabolisme dari HDL. Efekproteksi HDL terhadap aterosklerosis tergantung padakombinasi aksi protein HDL maupun enzim-enzim yangdikandungnya (25).

Jadi kadar HDL-C dan komposisi subkelas HDL dalamplasma diatur oleh banyak faktor termasuk apolipoprotein,enzim lipolitik, lipid transfer protein, reseptor dan transporterselular. Protein-protein ini merupakan target untuk terapiantiaterosklerotik (9). Di bawah ini akan dibahas konsep barumetabolisme HDL yang dibagi menjadi : 1). Produksiprekursor HDL, atau pembentukan HDL 2). Remodelling HDLatau maturasi HDL 3). Katabolisme HDL.

1. Proses Pembentukan HDL

HDL dibentuk terutama oleh kompartemen plasma danruang ekstraselular pada kontak dengan sel. Apolipoproteinutama HDL, seperti apoA-I dan apoA-II disekresi dalam bentukmiskin lipid dari hati dan usus (apoA-I) atau hanya oleh hatisaja (apoA-II). ApoA-I miskin lipid membentuk nasen HDLdengan mengambil kolesterol bebas dan fosfolipid daripaling sedikit dua sumber : membran plasma dari sel-selperifer maupun makrofag, dan dari VLDL. Nasen HDL iniakan menjadi matang melalui proses remodelling dalamsirkulasi (25).

Efluks Kolesterol Dari Sel Pengambilan lipoprotein yang sudah termodifikasi, misalnyaLDL-teroksidasi, oleh makrofag dari dinding vaskularmemegang peran penting pada patogenesis aterosklerosis,karena akumulasi lipid di dalam makrofag pada akhirnyaakan berubah menjadi sel busa, yang akan menghasilkanberbagai faktor pertumbuhan, sitokin dan protease yang akan

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

5


mempengaruhi perkembangan aterosklerosis. Makrofagakan menginternalisasi lipoprotein termodifikasi yangterutama ditangkap oleh reseptor skavenger tipe A (SR-AI)dan juga melalui fagositosis. Kedua proses ini dipengaruhioleh kolesterol. Berbeda dengan sel lain (yang mempunyairegulasi pengambilan kolesterol) sebagai konsekuensinya,akan terjadi akumulasi lipid pada makrofag. Setelahdilepaskan dari kolesterol ester oleh lysosomal acid lipase,kolesterol bebas diangkut ke dalam retikulum endoplasmiksecara langsung maupun tidak langsung melalui membranplasma. Di dalam retikulum endoplasmik kolesterol akandiesterifikasi kembali oleh enzim acyl coenzyme A :cholesterol acyltransferase (ACAT) untuk melindungi sel darisifat sitotoksis kolesterol bebas yang terlalu banyak. Kolesterolester yang terbentuk oleh ACAT berupa butiran lipid sitosolik,sehingga menyebabkan makrofag yang kaya lipid ini terlihatfoamy. Kolesterol ester sitosolik dapat dihidrolisis oleh neutralcholesteryl ester hydrolase (NCEH), yang diaktivasi oleh c-AMP-dependent protein kinase A. Kolesterol bebas yangdihasilkan oleh NCEH akan diangkut ke dalam membransel, dan dapat diangkut ke ER untuk re-esterifikasi oleh ACAT.Siklus kolesterol ester antar ACAT dan NCEH dapat diputusoleh adanya penerima kolesterol ekstraselular, seperti apoA-I atau HDL miskin lipid yang menyebabkan terjadinya eflukskolesterol (26).

Telah dinyatakan bahwa apolipoprotein bebas lipid dan pre-b1-LpA-I secara spesifik melepaskan kolesterol yangberlokasi di caveolae. Aktivasi Protein Kinase C (PKC)meningkatkan efluks kolesterol yang dimediasi olehapolipoprotein, sementara inhibisi PKC akan menekannya.cAMP juga ditemukan meningkatkan efluks kolesterol yangdiinduksi oleh apolipoprotein dari jalur sel makrofag.

Satu hipotesis menyatakan bahwa apoA-I berikatan dengansignal-transducing cell-surface receptor dan ikatan inimemfasilitasi translokasi kolesterol dari kompartemenintraselular ke membran plasma. Asal reseptor ini masihbelum diketahui. Karena efluks kolesterol dari sel dan ABC1mengalami gangguan pada penyakit Tangier, ABC1tampaknya berperan penting dalam efluks yang dimediasioleh apolipoprotein. Sebagai penunjang kemungkinan ini,efluks kolesterol yang dimediasi oleh apoA-I sangat menurunoleh inhibisi ABC1 dengan antisense oligonucleotida atausenyawa farmakologis dan ditingkatkan oleh overekspresiABC1. Selain ABC1, ABC transporter lain tampaknya jugaterlibat pada efluks lipid yang dimediasi oleh apolipoprotein.Sebagai contoh, inhibisi sterol-regulated half-transporterABC8 (ABCG1) mengganggu efluks kolesterol dari sel.

HDL native dan rekonstitusi mendatangkan berbagai jalursinyal transduksi, yang dapat mengaktivasi proses transferlipid intraselular. HDL menginduksi hidrolisis phosphatidyl-choline dan phosphatidylinositol biphosphate oleh phospho-lipase C dan D dan dengan demikian menghasilkandiacylglicerol (DAG), phosphatidic acid, dan inositol phos-phate. DAG mengaktivasi PKC, yang telah diketahui dapatmenstimulasi translokasi kolesterol yang baru disintesis kemembran plasma, seperti halnya pada efluks kolesterol. Padamakrofag, HDL akan meningkatkan konsentrasi cAMP,menghasilkan aktivasi protein kinase A, yang dapatmengaktivasi hidrolisis kolesterol ester sitosolik oleh NCEHdan mobilisasi kolesterol oleh ABC1. Mekanisme lain dariefluks kolesterol yang dimediasi oleh HDL adalahretroendocytosis, contohnya, uptake HDL ke dalam clathrin-coated endosome, yang diikuti oleh pengayaan intraselulardengan lipid dan resekresi (26).

VLDL merupakan sumber lipid nasen dan HDL kecil kedua.Setelah hidrolisis trigliserida pada VLDL oleh lipoprotein li-pase (LPL), phospholipid transfer protein (PLTP) mentransferfosfolipid dan kolesterol bebas dari permukaan VLDL ke HDL.Mencit tanpa PLTP menunjukkan pengurangan fosfolipidHDL, kolesterol dan apoA-I yang besar. Sebaliknyaoverekspresi LPL manusia menurunkan VLDL secara drastisdan meningkatkan HDL. Pentingnya lipoprotein kayatrigliserida untuk sintesis normal HDL digambarkan dalamhubungan terbalik yang diamati pada uji klinik antarahipertrigliseridemia dan kadar HDL plasma (25).

2. HDL Maturation (HDL Remodelling)

Untuk berubah menjadi HDL yang matang, apolipoproteinbebas lipid atau partikel miskin lipid memperoleh fosfolipiddan kolesterol yang tidak teresterifikasi dari sel dan lipopro-tein yang mengandung apoB melalui kerja ABCA1 dan PLTP.Selain itu, PLTP memediasi fusi HDL. LCAT membentukkolesterol ester yang berakumulasi dalam inti HDL dan olehsebab itu membantu membentuk partikel yang sferis (9).

Remodelling HDL terjadi dalam sirkulasi oleh hubungan yangsaling mempengaruhi antara beberapa protein : lecithin cho-lesterol acyl transferase (LCAT), CETP, PLTP, dan hepatiklipase. Remodelling HDL lebih lanjut dilakukan olehscavenger receptor kelas B t ipe 1 (SR-B1) yangmemediasi pengambilan kolesterol ester secara selektifdalam hati dan jaringan steroidogenik, dan meningkatkanpengambilan HDL-free cholesterol oleh hati dan transportnya

6

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


menuju empedu. Pada mencit yang mengekspresikan hu-man apoA-I, ko-ekspresi LCAT memperlambat pembersihanfraksi kolesterol ester HDL, sedangkan ko-ekspresi CETPakan meningkatkannya. Pada kenyataannya, remodellingHDL oleh human CETP dan hepatik lipase endogenmeningkatkan pengambilan kolesterol esternya oleh SR-B1.Tetapi CETP yang diekspresikan dengan latar belakangdefisiensi apoE dan reseptor LDL memiliki efekproaterogenik, yang selanjutnya meningkatkanaterosklerosis. Hepatik lipase meningkatkan pengambilankolesterol ester HDL ketika mengalami co-transfected denganSR-B1 pada sel 293 ginjal embrio. Peningkatan ini dimediasioleh peran lipolitik dari hepatik lipase pada HDL dan olehperan ligannya pada proteoglikan permukaan sel. Penemuanyang tidak diharapkan adalah penurunan pengambilankolesterol ester HDL yang selektif dalam mencit tanpa apoE,memberikan dugaan bahwa apoE mungkin memfasilitasi‘presentasi’ HDL pada SR-B1 di permukaan sel (25).

3. Katabolisme HDL

Lipid dan protein dari a-HDL yang matang dihilangkan darisirkulasi dengan jalur langsung yang melibatkan scavengerreceptor B1 (SR-B1) dan reseptor apoE dan juga olehjalur tidak langsung yang melibatkan kerja CETP, HL danendothelial lipase. Perubahan HDL2 menjadi HDL3 olehHL dan PLTP, seperti halnya perubahan HDL3 menjadi HDL2

oleh PLTP, meregenerasi pre-b1 LpA-1 atau apoA-I bebaslipid. Apolipoprotein atau partikel yang kecil ini dapat denganmudah meninggalkan plasma dan berpindah menuju ruangekstravaskular dan mengambil lipid selular dan kemudianmenginisiasi pembentukan HDL kembali (27). Di ginjal,partikel kecil ini disaring dan dihilangkan dari plasma.Pengambilan kembali apoA-I dari lumen tubulus proksimaldimediasi oleh cubilin (26).

SR-B1 mengikat HDL dan memediasi pengambilankolesterol ester yang selektif, khususnya ke dalam hepatositdan sel penghasil hormon steroid tanpa internalisasi proteinHDL. Overekspresi SR-B1 pada mencit menurunkan HDL-C dan aterosklerosis, sementara tidak adanya SR-B1meningkatkan keduanya, baik HDL-C maupunaterosklerosis. Karena SR-B1 memediasi pengambilan lipidyang selektif ke dalam hati dan organ steroidogenik sepertihalnya efluks kolesterol dari sel perifer, overekspresi SR-B1akan meningkatkan RCT dan menurunkan HDL-C. Padamencit tanpa LDL reseptor, overekspresi SR-B1 jugamenyebabkan hilangnya lipoprotein aterogenik. Oleh sebabitu, up regulation SR-B1 dalam hati bersifat antiaterogenik

dengan meningkatkan katabolisme lipid baik dari HDLmaupun lipoprotein aterogenik (9).

Penghilangan lipid HDL yang dimediasi oleh SR-B1 olehhati melibatkan apoE dan HL sebagai ligan atau ko-reseptor.Defisiensi HL pada manusia menyebabkan abnormalitasprofil lipoprotein dengan peningkatan HDL dan remnannya,dan manifestasi aterosklerosis prematur. Meskipun antaraaktivitas HL dan HDL-C berhubungan terbalik, aktivitas HLyang rendah berhubungan dengan adanya aterosklerosis.Overekspresi HL pada model hewan transgenic dan knockouttelah mengungkap kedua efek antiaterogenik danproaterogenik dari HL. Oleh karena itu, masih belum jelasapakah inhibisi atau stimulasi HL akan menghasilkan efekyang menguntungkan pada aterosklerosis. Sebagai contoh,down regulation HL oleh esterogen dan up regulation HLoleh testosteron, dianggap penting untuk pengaturan kadarHDL-C oleh hormon steroid seks ini. Data kontroversi yangada antara hewan HL- transgenic dan defisien HLmenunjukkan kesulitan untuk menginterpretasikan relevansipeningkatan HDL-C yang diinduksi oleh estrogen danpenurunan HDL-C yang diinduksi oleh testosteron padaaterosklerosis (9).

CETP menukar kolesterol ester dari HDL2 dengan trigliseridadari VLDL, IDL dan LDL. Kolesterol ester yang berasal dariHDL kemudian dihilangkan dari sirkulasi melalui jalurreseptor LDL. Meskipun dihubungkan dengan HDL-C yangtinggi, variasi struktur gen CETP dihubungkan denganpeningkatan PJK. Overekspresi CETP menurunkan HDL-Cpada mencit dan menghasilkan peningkatan aterosklerosis.Akan tetapi, ketika diekspresikan pada mencithipertrigliseridemia yang mengalami overekspresi apoC-IIIatau pada mencit hiperlipidemia yang overekspresi LCAT,CETP menurunkan aterosklerosis. Dengan demikian,apakah inhibisi atau aktivasi CETP mencegahaterosklerosis, dapat tergantung pada ada atau tidaknyadislipidemia yang spesifik. Penggunaan terapeutik inhibitoratau aktivator CETP masih memerlukan pendekatanfarmakogenetik (9).

Berbeda dengan LPL dan HL, EL menggunakan fosfolipidsebagai substrat ekslusifnya. Dengan menghidrolisisfosfolipid pada HDL, EL menghasilkan asam lemak bebasyang akan diambil oleh sel endotel. Penghilangan fosfolipidakan menghasilkan partikel HDL yang lebih kecil, dan dengandemikian HDL tersebut dapat melalui lapisan endotel menujuruang ekstravaskular. Overekspresi EL yang bersifatsementara akan menurunkan HDL-C. Model hewan

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

7


dibutuhkan untuk menentukan apakah ini menggunakan efekpro atau antiaterogenik (9).

PEMAIN LAMA DAN BARU PADAMETABOLISME HDL,KAITAN KLINIS DARI PENGUKURANNYA

Sejak tiga dekade terakhir ini telah banyak perkembanganfundamental pada metabolisme lipoprotein. Namun,identifikasi baru-baru ini dari produk gen ABC1, SR-B1, EL,dan Cubilin seperti halnya protein yang terlibat dalammetabolisme asam empedu menunjukkan bahwa masihbanyak yang harus ditemukan. Jelas bahwa denganpenyelesaian rangkaian fase genome project, daftar proteinyang mempengaruhi kadar lipid dan risiko aterosklerosisakan meluas termasuk protein baru seperti protein pada jalursinyal transduksi, faktor transkripsi dan mungkin masihbanyak lagi yang lainnya (28).

Di bawah ini akan dibahas peran beberapa pemain lamadan baru pada metabolisme HDL :

ATP binding cassette transporter (ABCA1)

ABC adalah protein membran integral yang menggunakanATP sebagai sumber energi untuk transport berbagai substratmenuju kompartemen selular yang berbeda-beda. ABCditegaskan dengan adanya nucleotide binding domain yangberinteraksi dengan ATP. Domain-domain ini memiliki duamotif peptida terkonservasi, yang dikenal dengan Walker Adan Walker B, yang terdapat pada berbagai protein yangmenggunakan ATP. ABC terintegrasi dalam membranmelalui domain transmembran yang mengandung enamtransmembran heliks. Kebutuhan minimum untuk ABC yangaktif adalah dua domain transmembran dan dua nucleotide

binding domain. Berdasarkan sifat dari ABC transporter lain,peran utama ABCA1 pada jalur ini adalah untuk transportlipid melewati membran plasma. Lawn dan kawan-kawanmenunjukkan bahwa ABCA1 dilokalisasi ke permukaan sel,sesuai dengan peran dalam mentransportasi lipid melaluimembran plasma, langsung ke apolipoprotein. Orso dankawan-kawan melaporkan bahwa ABCA1 juga dilokalisasike Golgi, di mana dia dapat berfungsi untuk mengemas lipidke dalam alat transport dan menunjang vesicle budding (23).

Peran ABCA1 dalam efluks lipid selular dan metabolismeHDL baru-baru ini telah terbukti kebenarannya oleh mutasidalam sindrom defisiensi HDL genetik seperti pada penyakitTangier klasik. Analisis pada mencit tanpa ABCA1 dan studioverekspresi telah menetapkan pentingnya ABCA1 sebagaideterminan kolesterol HDL utama dalam plasma. Studi inijuga menunjukkan bahwa ABCA1 sangat terlibat dalam lalulintas selular dari kolesterol dan choline-phospholipid dandalam homeostatis lipid tubuh total, seperti kolesterol intes-tinal dan absorpsi vitamin larut lemak dan dalam modulasisteroidogenesis (18).

Ukuran partikel HDL sangat berhubungan dengan jumlahefluks kolesterol dan konsentrasi HDL plasma. Penemuanini menunjukkan bahwa ABCA1 berperan penting dalamtransport lipid intraselular dan pada transfer lipid ke apoA-I,satu tahap awal dalam pembentukan partikel nasen HDL(18).

Dalam sel, ABC transporter berada dalam membran plasma,peroksisom, kompleks Golgi, retikulum endoplasma dansecretory vesicle intraselular. ABC transporter mampu untukmembentuk pori-pori membran selama aktivasi, di manasubstansi yang larut dapat berpindah lokasi ke lingkunganekstraselular (29).

Gambar 1. Mekanisme metabolisme HDL

8

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


Caveolae

Caveolae merupakan mikrodomain membran spesifik yangkaya akan kolesterol dan sphingolipid dengan ultrastrukturkarakteristik yang mengandung komponen protein strukturaltambahan seperti pada caveolin. Caveolin dibutuhkan untuktranslokasi kolesterol yang baru disintesis dari ER kemembran plasma dan peningkatan ekspresi caveolinmenyebabkan peningkatan efluks kolesterol dari membranplasma. Bukti terbaru memberikan dugaan bahwa caveolin-1 di ko-transfer melalui kompartemen Golgi ke membranplasma dengan kompleks lipoprotein yang membawakarakteristik partikel HDL, menunjang konsep bahwamikrodomain membran ini merupakan pemain kunci padapengaturan ekspor kolesterol selular. Denganmempertimbangkan hal ini dan fakta bahwa fungsi ABCA1sebagai eksportir kolesterol dalam membran plasma,menyebabkan munculnya spekulasi bahwa ABCA1 dancaveolae berhubungan secara fungsional. Orso dan kawan-kawan menyatakan hubungan pertama antara fungsi ABCA1dan caveolin menunjukkan bahwa hilangnya fungsi ABCA1menyebabkan penyimpangan ekspresi gen caveolin dandisfungsi proses caveolin 1 dalam Golgi. Caveolin danABCA1 terlibat dalam transport kolesterol selular padamembran plasma, dengan demikian dapat dipahami bahwaABCA1 berlokasi di membran plasma, berhubungan dengancaveolae. ABCA1 dapat terlibat pada pengaturan fungsicaveolae dengan memodulasi kandungan kolesterolmembran lokal (30).

Menurut Yamada, strukturnya mirip dengan gua-gua kecil(small caves), karena itu dalam bahasa latin disebut caveolae(30). Penemuan caveolin-1 merupakan hal yang kritis,karena caveolin-1 merupakan protein penanda untuk

caveole organelle. Caveolin-1 diperlukan untukpembentukan caveolae tipe flask-shaped yang terlihat dalammicrograph electron (30).

Plasma Platelet-Activating Factor (PAF)acetylhydrolase (PAF-AH)

Plasma Platelet-Activating Factor (PAF) acetylhydrolasemerupakan suatu PLA2 yang menghilangkan kelompokasetil sn-2 dari PAF (1-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine) dan menyebabkan inaktivasi. PAFmerupakan fosfolipid kuat dengan kerja fisiologis danpatologis yang bermacam-macam (31).

Di antara individu normolipidemik, aktivitas plasma PAF-AHsangat berhubungan dengan konsentrasi kolesterol LDLdalam plasma dan pengobatan dengan lovastatinmenghasilkan penurunan aktivitas plasma PAF-AH dankonsentrasi kolesterol LDL yang proporsional. Aktivitasplasma PAF-AH terpisah dengan konsentrasi plasma LDL-kolesterol pada hiperkolesterolemia familial, tetapi tidak padahypobetalipoproteinemia familial. Juga diperkirakan bahwakecepatan penghilangan LDL dari dalam sirkulasi dapatmenentukan kecepatan klirens PAF-AH, dengan demikianmengatur aktivitas enzim ini dalam darah (31).

Karabina dan kawan-kawan menemukan bahwa rasio mo-lar lysophosphatidylcholine/sphingomyelin pada setiapsubfraksi LDL pada pasien hiperlipemia familial tiga jamsetelah onset oksidasi, secara signifikan lebih tinggi daripadakontrol. Hasil ini menunjukkan bahwa pasien hiperlipemiafamilial heterozigot menunjukkan aktivitas PAF-AH yang lebihtinggi daripada kontrol pada semua subfraksi LDL,menghasilkan produksi lysoPC yang lebih tinggi selamaoksidasi. Fenomena ini, dalam kombinasi denganpengurangan kemampuan antiaterogenik dan antioksidandari HDL pada pasien-pasien ini yang disebabkan oleh kadarkolesterol HDL yang relatif rendah dibandingkan dengankadar kolesterol LDL dan, akibatnya, aktivitas PAF-AH yangberkaitan dengan HDL yang relatif rendah, dapat berperanpada aterogenisitas yang lebih tinggi dan kejadian PJK padapasien hiperlipemia familial (31).

Pengobatan MM-LDL dengan PAF-AH menghilangkankemampuan MM-LDL untuk menginduksi sel endotel dalammengikat monosit. Disimpulkan bahwa PAF-AH pada HDLmelindungi terhadap produksi dan aktivitas MM-LDL, denganmemfasilitasi hidrolisis fosfolipid teroksidasi aktif menjadi

Gambar 2. Model jalur ABCA1 lipid secretory

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

9


lysolipid, dengan demikian merusak lipid yang aktif secarabiologis dalam MM-LDL (31).

Niemman-Pick type C (NPC)

Di bawah defisiensi HDL genetik yang berhubungan denganABCA1, gangguan penyimpanan lipid neuroviseral, penyakitNiemman-Pick type C (NPC), memberikan pandangan yangberharga terhadap pengaturan transport kolesterol selular.Sel yang mengalami defisiensi NPC1 ditandai denganakumulasi kolesterol tak teresterifikasi yang berasal dari LDLdan pada sphingolipid dalam multi-vesiculate lateendosomes dan dalam trans Golgi. Sebaliknya, dalamdefisiensi ABCA1, kandungan kolesterol intraselularcenderung lebih tinggi dan dapat meningkatkanpembentukan lipid droplet. Bukti terbaru menunjukkan bahwaakumulasi kolesterol dihasilkan dari ketidakseimbanganfluks kolesterol di antara kompartemen membran dan bukandari lysosomal transport block. Tidak seperti pada penyakitTangier, kadar lipoprotein plasma pada NPC tidakterpengaruh dan pasien tidak menderita penyakit vaskulartapi mengalami demensia. Pengaturan umpan balik normaldari homeostatis kolesterol oleh oxysterol dan sintesiskolesterol de novo memberikan dugaan bahwa mesinpengatur pada sel NPC adalah lengkap tapi transportkolesterol LDL ke tempat pengaturan masih dalampembahasan (29).

Transport NPC1 menuju cholesterol-laden lysosomal com-partment penting untuk ekspresi aktivitas biologisnya, tetapifungsi yang sebenarnya dari NPC1 masih belum jelas.Percobaan terbaru menunjukkan peningkatan ekspresi danfosforilasi caveolin-1 dalam sel defisiensi NPC1, memberikandugaan adanya keterlibatan NPC1 pada fungsi caveolar.Karena NPC1 terlibat dalam transport kolesterol dan sphin-golipid intraselular, kemungkinan NPC1 secara tidaklangsung terlibat dalam pengaturan fungsi raft/ caveolaedengan mempengaruhi komposisi lipid dari bagianmembran fungsional ini. Efek langsung dari NPC1 padacaveolin-1, masih belum diketahui. Tidak seperti padadefisiensi NPC1, kehilangan fungsi ABCA1 menyebabkanretensi caveolin-1 dalam Golgi dan memiliki pengaruhlangsung pada komposisi caveolae dan lalu lintas kolesterolyang tergantung pada caveolin. Dengan demikian, dibuathipotesis yang menyatakan bahwa ABCA1 dan NPC1mempengaruhi fungsi raft/ caveolae secara independen (29).

Scavenger Receptor B-1 (SR-B1)

SR-B1 memediasi pengambilan kolesterol ester HDL yangselektif ke dalam sel steroidogenik dan hati dan merupakandeterminan utama konsentrasi plasma HDL pada mencit.Suatu studi baru menyatakan bahwa SR-B1 juga mengubahmetabolisme apolipoproteinB-containing particle danmempengaruhi perkembangan aterosklerosis padabeberapa model hewan (32).

Pengambilan selektif kolesterol ester HDL merupakan suatuproses di mana inti kolesterol ester diambil ke dalam seltanpa pengambilan endositik dan degradasi partikel HDL.Studi selama 20 tahun terakhir ini, terutama oleh Gwynne,Pittman dan kawan-kawan, dan Reaven dan Azharmenunjukkan bahwa jalur pengambilan selektif merupakanrute utama untuk pengantaran kolesterol ester HDL ke hatidan sel steroidogenik pada rodensia secara in vivo dan invitro. Meskipun tidak begitu dipelajari dengan baik, jalurpengambilan selektif juga memproses partikel LDL dan IDL.Penemuan SR-B1 memberikan kandidat reseptor pertamauntuk proses pengambilan selektif (32).

Aktivitas SR-B1 untuk memediasi pengambilan kolesterolester selektif dari lipoprotein dan meningkatkan flukskolesterol bebas penting dalam hati selama RCT tahap akhir.SR-B1 hepatik bertanggung jawab terhadap aliran kolesterolmenuju hati, SR-B1 berperan penting dalam mencegahakumulasi kolesterol bebas dan kolesterol ester dalamdinding arteri. Walaupun diekspresikan dalam jumlah yangtinggi dalam hati dan sel steroidogenik, sekarang jelas bahwaSR-B1 juga diekspresikan pada sel lain, termasuk humanmonocyte macrophage, dalam jumlah yang lebih sedikit (32).

Ekspresi SR-B1 juga telah ditunjukkan dalam sel busa lesiaterosklerotik pada mencit dan manusia defisien apoE. PeranSR-B1 pada metabolisme kolesterol makrofag saat ini masihbelum jelas, tetapi SR-B1 secara potensial dapatmempengaruhi baik akumulasi maupun klirens kolesteroldari sel busa makrofag dalam lesi aterosklerosis (32).

Paraoxonase (PON)

Uji terbaru menunjukkan bahwa PON juga mungkin memilikifungsi antiaterogenik. Mackness dan kawan-kawanmenunjukkan bahwa PON memiliki kemampuan untukmenunda akumulasi peroksida lipid dalam LDL di bawahkondisi oksidasi in vitro. Konsentrasi PON dalam serum dan

10

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


genotipe individual dilaporkan memiliki hubungan dengankadar lipid lipoprotein plasma, dan mungkin juga terhadapPJK, melibatkan PON pada perkembangan aterosklerosis.Watson dan kawan-kawan melaporkan bahwa fosfolipidteroksidasi pada mildly oxidized LDL meningkatkan interaksimonosit-endotel dan kejadian ini dihambat oleh HDL. Watsondan kawan-kawan menunjukkan bahwa PON dalam HDLmemberikan kontribusi secara signifikan pada kemampuanprotektif HDL. PON dapat melindungi terhadap induksi responinflamasi pada sel dinding arteri dengan merusak fosfolipidteroksidasi yang aktif secara biologis pada mildly oxidizedLDL (31).

Kadar HDL berhubungan terbalik dengan risiko perkembanganaterosklerosis. Dalam serum, PON dihubungkan dengan HDL,dan terlihat menghambat oksidasi LDL. PON juga melindungiHDL dari oksidasi. Pada manusia, ditemukan bahwa aktivitasPON HDL serum dan HDL yang rentan terhadap oksidasiberhubungan terbalik (31).

Cubilin dan Megalin

Dalam tahun-tahun terakhir ini, dua kelompok telahmelaporkan secara independen suatu reseptor HDL baru,yang tidak seperti SR-B1, memediasi endositosis HDL danapolipoprotein AI non selektif. Reseptor baru tersebut, yaitucubilin, diekspresikan dalam berbagai epitel dan sebelumnyadikenal sebagai reseptor untuk uptake vitamin B12 dalamusus (33).

Cubilin (dulu dikenal sebagai gp280) merupakan proteinmembran dengan Mr 460.000 dan diekspresikan dalammembran apical berbagai epitel absortif termasuk padaginjal, usus, yolk sac dan plasenta. Cubilin mengalami ko-ekspresi dengan megalin, suatu anggota keluarga reseptorLDL dengan Mr 600.000. Kadar ekspresi cubilin padajaringan ini dapat dibandingkan dengan megalin, danekspresi kedua reseptor tampaknya di ko-regulasi dalam selyolk sac. Ko-ekspresi ini dapat memberikan dugaan ekspresicubilin pada banyak megalin-expressing epithelia yangdikenal, sebagai contoh dalam otak (ependyma, choroidplexus), uterus, tiroid, dan paru-paru (33).

Megalin juga terlibat dalam metabolisme HDL dengan ikatanlangsung terhadap apolipoprotein dalam fraksi HDL.Apolipoprotein E, apolipoprotein J dan apolipoprotein H (b2-glycoprotein-I) merupakan ligan megalin juga diketahuimampu berasosiasi dengan partikel HDL. Apakah megalin

juga mengikat apolipoprotein lain dari HDL masih belumdiketahui saat ini (33).

Cubilin memiliki efek langsung yang lebih sedikit padakonsentrasi HDL dibandingkan dengan SR-B1. Cubilintampaknya menjadi reseptor penting dalam katabolismeHDL, karena filtrasi ginjal dan pengambilan dalam tubulusproksimal ginjal merupakan jalur katabolik utama dariapolipoprotein AI yang bersirkulasi (33).

Endothelial Lipase (EL), Lipoprotein Lipase (LPL) danHepatic Lipase (HL)

Triglyceride lipase gene family berperan penting pada absorpsilipid intestinal, homeostasis energi, metabolisme lipoproteinplasma dan aterosklerosis. Anggotanya meliputi pancreaticlipase (PL), lipoprotein lipase (LPL) dan hepatic lipase (HL),semuanya mempunyai aktivitas triglyceride lipase dan phos-pholipase dalam berbagai tingkatan, tetapi secara tradisionaldiperiksa berdasarkan aktivitas triglyceride lipase.

Satu anggota baru dalam kelompok gen ini adalah endothe-lial lipase (EL). EL bersifat unik di antara anggota keluargagen ini. EL disintesis oleh sel endotel. Sel tipe lain sepertimakrofag dan hepatosit juga mensintesis EL. Berbedadengan anggota keluarga gen lainnya, EL terutamamerupakan phospholipase dengan aktivitas triglyceride li-pase yang relatif lebih rendah. Ketika overekspresi padamencit, EL mengurangi kadar HDL-C dan apoA-I secaradramatis dan sedikit mengurangi kadar kolesterol non HDLdan apoB (24).

LPL menghidrolisis trigliserida dalam triglyceride-rich lipo-protein, menghasilkan asam lemak bebas untuk energi yangdigunakan oleh otot skeletal dan jantung, untuk dirubahmenjadi trigliserida dan disimpan oleh adiposa, kemudianberperan penting dalam homeostatis energi. Dalam carayang analog, diduga bahwa EL dapat menghidrolisisfosfolipid lipoprotein untuk menghasilkan asam lemak bebassebagai sumber energi untuk sel dan jaringan tertentu.Sebagai contoh, sel endotel akan menggunakan asamlemak yang dihasilkan oleh EL untuk energi selamaproliferasi atau inflamasi. Sel endotel mengekspresikanCD36, yang mengikat lipoprotein secara langsung dan telahdinyatakan memiliki peran penting dalam uptake asam lemakselular. Jaringan lain seperti tiroid, gonad, dan bahkanmakrofag dapat menggunakan asam lemak yang dihasilkandari fosfolipid lipoprotein oleh EL untuk energi. Penelitian

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

11


yang menyatakan bahwa alveolar type II makrofag mungkinmengekspresikan EL meningkatkan kemungkinan bahwaasam lemak yang dihasilkan EL dapat menjadi sumber energiatau sintesis fosfolipid surfaktan (24).

LPL dan HL keduanya mempengaruhi aterogenesis.Overekspresi LPL transgenik ada hubungannya denganreduksi aterosklerosis pada mencit yang mengalamidefisiensi reseptor LDL dan defisiensi apoE. Up-regulasifarmakologis LPL pada tikus meningkatkan kadar HDL-Cdan mereduksi aterosklerosis. Bagaimanapun, kerja tertentudari LPL dapat meningkatkan aterogenesis. LPLmeningkatkan ikatan lipoprotein terhadap dinding arteri danmatriks sel subendotel. Masuk akal bahwa ekspresi EL dapatmempengaruhi aterogenesis secara langsung (melaluiekspresi pada tempat lesi aterosklerosis) atau secara tidaklangsung (melalui pengaturan metabolisme dan fungsi lipo-protein). Lebih lanjut, makrofag mungkin mengekspresikanEL dan efek ekspresi EL oleh endotel dibandingkan ekspresioleh makrofag pada aterosklerosis dapat berbeda (24).

Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase (ACAT)

ACAT merupakan enzim intraselular yang menghasilkankolesterol ester pada berbagai jaringan. Pada mamalia, duagen ACAT (ACAT1 dan ACAT2) telah diidentifikasi. Secarabersamaan, kedua enzim ini terlibat dalam penyimpanankolesterol ester sebagai lipid droplet, dalam pembentukansel busa makrofag, dalam absorbsi kolesterol dalammakanan, dan dalam mensuplai kolesterol ester sebagaibagian dari inti lipid untuk sintesis dan pembuatan lipoprotein.Perbedaan kunci dalam distribusi jaringan ACAT1 danACAT2 antara manusia, mencit dan monyet adalah padahati manusia dewasa (termasuk sel hepatosit dan sel saluranempedu), enzim utamanya adalah ACAT1. Ada bukti yangmenunjukkan peran ACAT1 pada pembentukan sel busamakrofag, dan ACAT2 pada absorbsi kolesterol usus. Reaksiyang dikatalisis oleh ACAT memberikan prototipe untuksebuah kelompok enzim membrane-bound yang mentrasferfatty acyl moiety dari fatty acyl-coenzyme A ke gugus hidroksildari substansi lipofilik yang melekat pada lipid bilayer. Dalamhepatosit, total kolesterol ester yang diproduksi oleh ACAT1dan ACAT2 merupakan penentu dalam proses sintesis VLDL(34).

Lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT)

LCAT merupakan enzim utama yang bertanggung jawabdalam esterifikasi kolesterol bebas yang ada dalam lipopro-tein plasma yang bersirkulasi. Enzim ini mengkatalisis trans-fer asam lemak tak jenuh dari posisi sn-2 pada lecithin kekolesterol bebas, menghasilkan kolesterol ester dan lyso-lecithin. Substrat lipoprotein yang lebih disukai adalah HDLyang mengandung aktivator utama untuk LCAT yaitu apo A1.Mutasi pada gen LCAT ada hubungannya dengan hilangnyasebagian aktivitas LCAT plasma, yang menyebabkan fisheye disease (FED) atau hilangnya keseluruhan aktivitas LCATplasma, yang menyebabkan familial LCAT deficiency (FLD)(35).

Glomset pertama kali menyatakan bahwa denganmenghasilkan gradien konsentrasi untuk difusi kolesterolbebas dari jaringan perifer ke HDL, LCAT dapat memfasilitasiproses RCT dan memodulasi perkembangan aterosklerosis.Pada manusia dan model hewan yang berbeda, LCAT terlihatmenurunkan atau meningkatkan risiko aterogenik. AktivitasLCAT secara signifikan berkurang (24-50% dari individukontrol) pada pasien dengan PJK dan pada pasien yangbertahan dari infark miokard. Sebaliknya, Wells dan kawan-kawan melaporkan korelasi yang positif antara kadar aktivitasLCAT plasma dan keparahan PJK yang terbukti secaraangiografi. Mekanisme potensial bagaimana LCATmemodulasi risiko aterogenik telah dijelaskan dengan caramempelajari overekspresi dan defisiensi LCAT pada modelhewan yang berbeda-beda (35).

Mekanisme potensial lainnya untuk efek proteksi dari LCATpada perkembangan aterosklerosis adalah kemampuanLCAT untuk menghidrolisis phosphatidylcholine teroksidasipada LDL plasma dan untuk mencegah akumulasiphosphatidylcholine teroksidasi pada partikel LDL yangbersirkulasi. Kadar lipid teroksidasi yang menurun pada LDLakan menyebabkan menurunnya uptake LDL termodifikasioleh macrophage scavenger receptor, dan mempunyai peranantiaterogenik (35).

Cholesterol Ester Transfer Protein (CETP)

CETP plasma memfasilitasi transfer kolesterol ester dari HDLke lipoprotein yang mengandung apoB. Signifikansinyadalam aterosklerosis telah diperdebatkan pada studi genetikpopulasi manusia dan mencit transgenik. Studi klinik pada

12

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


sejumlah kecil subyek dengan defisiensi CETP memberikandugaan bahwa fenotipe dari HDL-C yang meningkat danlipoprotein mengandung apoB yang relatif rendah bersifatantiaterogenik disebabkan oleh jarangnya PJK padakelompok ini. Karena prevalensi PJK secara umum rendahpada orang Jepang, sulit untuk membandingkan prevalensipenyakit vaskular karena defisiensi CETP dengan prevalensipada populasi umum. Studi yang lebih baru menyatakanbahwa defisiensi CETP bersifat proaterogenik meskipundisertai dengan peningkatan kadar HDL. CETP transgenicmice yang disilang dengan berbagai latar belakang genetikmenyatakan bahwa CETP berperan sebagai gen yangmemodifikasi pada aterosklerosis baik ke arah proaterogenikmaupun antiaterogenik. Lebih banyak model hewan dan studiberdasarkan populasi telah dilaporkan pada tahun-tahunterakhir ini, memberikan pandangan lebih jauh mengenaihubungan yang kompleks antara CETP, HDL-C danaterosklerosis. CETP plasma memiliki dua macam efekpada aterosklerosis tergantung pada latar belakangmetaboliknya. Pada hiperkolesterolemia atau hiperlipidemiakombinasi, CETP mungkin bersifat proaterogenik dan dapatmenjadi target terapeutik (36).

Sejumlah studi telah menjelaskan bahwa aktivitas CETPmempengaruhi secara kuat kadar HDL, kandungan lipid danproteinnya, dan ukuran serta konsentrasi subfraksi individu.Studi pada hubungan CETP-aterogenesis telah memulaipandangan baru. Studi yang dilakukan menggambarkanbahwa keseimbangan spesies HDL individu, yang dihasilkanoleh interaksi kompleks dari esterifikasi kolesterol dan lipidtransfer protein, dan tidak perlu kadar absolut HDL,menegaskan proteksi yang diberikan oleh kadar HDL yangtinggi. Secara umum, data-data ini memberikan dugaan kuatbahwa pergerakan kolesterol yang dinamis melalui HDLmendasari potensialitas antiaterogeniknya. CETP pentinguntuk fluks sterol ini pada individu normal (37).

Phospholipid Transfer Protein (PLTP)

Berdasarkan hipotesis RCT, kelebihan kolesterol selularyang berakumulasi dalam jaringan perifer diangkut kembalike hati untuk digunakan kembali dan disekresikan ke dalamempedu. Diduga bahwa subpopulasi HDL, yaitu preb-HDL,bekerja sebagai akseptor inisial bagi kolesterol selular darimembran plasma. Beberapa protein akan memodifikasiukuran dan komposisi partikel HDL secara konstan. Protein-protein ini adalah LCAT, HL, CETP dan PLTP. PLTPmerupakan glikoprotein hidrofobik yang sebagian

berhubungan dengan partikel HDL. Fungsi utama PLTPadalah transfer fosfolipid antara partikel lipoprotein dankonversi populasi HDL bentuk asal menjadi partikel yanglebih besar atau lebih kecil, termasuk preb-HDL. Walau tidakada data langsung, laporan-laporan terbaru menunjukkanperan antiaterogenik PLTP. Partikel HDL berpartisipasi padatahap awal RCT, yaitu penghilangan kolesterol dari membranplasma. PLTP terlihat meningkatkan proses ini dalam cho-lesterol-loaded human skin fibroblasts. PLTP bersama-samadengan kompleks a-tokoferol-albumin dapat mengatasi efekyang membahayakan dari LDL teroksidasi. Transfer a-tokoferol yang dimediasi oleh PLTP mempunyai kekuatanantiaterogenik dengan melengkapi LDL dengan antioksidandan dengan menjaga fungsi normal sel endotel (38).

Apolipoprotein A-I (ApoA-I)

Dari sudut pandang epidemiologis, sekarang telah ditetapkanbahwa lipoprotein HDL dengan kandungan utama apoA-Imerupakan faktor risiko yang berhubungan terbalik untukPJK. Pada beberapa studi HDL merupakan prediktor yanglebih baik daripada LDL. ApoA-I merupakan protein dengan243-residu, yang mengandung sebuah domain amino ter-minal globular (residu 1-43) dan sebuah domain karboksilterminal pengikat lipid (residu 44-243). ApoA-I merupakankomponen integral dari partikel HDL sferoidal dan partikelnasen HDL diskoidal (39).

Studi sebelumnya menyatakan bahwa apoA-I disekresikanterutama dalam bentuk bebas lipid dan biogenesis HDLberjalan dengan pembentukan partikel preb-HDL dan HDLdiskoidal oleh penambahan fosfolipid dan kolesterol yangdihasilkan oleh membran sel. Partikel preb-HDL dan HDLdiskoidal kemudian dikonversikan menjadi partikel HDLsferikal oleh kerja LCAT dan diremodelling lebih lanjut olehkerja enzim plasma dan protein transfer atau denganpertukaran apoA-I oleh apoA-II heliks (39).

FAKTOR GENETIK DAN LINGKUNGAN PADAMETABOLISME HDL

Walaupun studi populasi menunjukkan bahwa kadar HDL-C yang tinggi pada umumnya memproteksi terhadap PJK,konsentrasi HDL-C tinggi pada beberapa individu tidakmemberikan efek kardioproteksi. Aterogenisitas dari HDL-Cyang rendah tampaknya dipengaruhi oleh susunan faktor

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

13


genetik dan lingkungan. Penyakit Tangier, kelainan yangdisebabkan oleh mutasi pada gen ABC1, ditandai dengantidak adanya HDL normal, dengan hanya sejumlah kecil HDLabnormal yang ada. Pada lelaki keturunan Jepang di Hawaii,mutasi pada gen untuk CETP plasma, yang mentransferkolesterol ester dari HDL ke lipoprotein yang kaya akantrigliserida, telah menunjukkan peningkatan kadar HDL-C.Peningkatan HDL-C yang disebabkan oleh mutasi biasa padagen CETP juga meningkatkan risiko penyakit jantung iskemiapada wanita Denmark. Bukti ini dan bukti lainnyamenunjukkan bahwa faktor genetik dan lingkunganmempengaruhi aterogenisitas dari HDL-C rendah danbahwa peningkatan HDL-C akibat gangguan aktivitas CETPmungkin bersifat aterogenik (22).

Efek kardioprotektif dari HDL berperan luas dalam RCT, dimana kolesterol yang telah disintesis atau disimpan dalamjaringan perifer dikembalikan ke hati. Analisis berbagaipenyebab genetik dari HDL-C rendah telah memberikanpandangan pada berbagai mekanisme yang terlibat dalamRCT dan hubungan mekanisme-mekanisme ini terhadaprisiko PJK. ABC1 telah diidentifikasi sebagai jalur utama eflukskolesterol selular yang dimediasi apoA-I. Mutasi pada genABC1 menghasilkan kerusakan lipidasi preb-HDL,katabolisme yang cepat dari HDL yang terlipidasi secaraburuk ini menghasilkan kadar HDL plasma rendah (22).

Kadar HDL-C yang rendah pada populasi Caucasian seringdihubungkan dengan peningkatan body-mass index (BMI),inaktivitas fisik dan merokok. Pengurangan lemak total danlemak jenuh pada makanan menurunkan HDL-C, setidaknyapada individu normolipidemia dan hiperkolesterolemia.Pengurangan makanan berlemak, khususnya lemak jenuhdan peningkatan konsumsi karbohidrat dan lemak tak jenuhsecara konsisten telah menunjukkan penurunan risikokardiovaskular (9).

HDL DAN ATEROSKLEROSIS

Sejumlah studi klinis dan epidemiologis telah menunjukkanhubungan yang terbalik dan independen antara HDL-C danrisiko PJK. Lebih dari 40% pasien dengan infark miokardmemiliki HDL-C rendah sebagai faktor risiko kardiovaskular.Dalam European Concerted Action on Thrombosis andDisabilities (ECAT) Angina Pectoris Study yang prospektifdan multicenter, HDL-C rendah dan apoA-I rendah telahdiidentifikasi sebagai faktor risiko biokimia yang paling

penting untuk kejadian koroner pada pasien dengan PJKyang terukur secara angiografi. Nilai ambang batas risikoHDL-C telah ditentukan sebesar 35 mg/dL (0,9 mmol/L) padapria dan 45 mg/dL (1,15 mmol/L) pada wanita. Karena adanyainteraksi, kekuatan hubungan antara HDL-C dan risikokardiovaskular tergantung pada keberadaan faktor risikotambahan. Oleh karena itu, nilai ambang batas lebih tinggipada pria dengan diabetes melitus atau hiperkolesterolemiaatau dengan adanya berbagai faktor risiko. HDL-C yangrendah telah dinyatakan sebagai dislipoproteinemia familialyang paling sering pada pasien dengan infark miokardialprematur. Berdasarkan Helsinki Heart Study dan High-Density-Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial of theDepartment of Veterans Affairs (VA-HIT) study, peningkatanHDL-C pada pengobatan dengan gemfibrozil berhubungandengan pencegahan kejadian PJK. HDL-C telah menjadikomponen algoritme yang penting untuk menentukan risikokardiovaskular global pada pasien dan juga target untukintervensi terapeutik dan untuk menentukan tujuanpengobatan (26).

Hubungan terbalik antara kadar HDL plasma dengan PJKpertama kali ditentukan pada pria keturunan Jepang yangtinggal di Hawaii. Hipotesis RCT, pertama kali dikemukakanoleh Glomset, memberikan penjelasan yang kuat untuk efekproteksi HDL. Berdasarkan hipotesis ini, HDL memindahkankolesterol dari sel perifer, seperti makrofag dinding arteri.Subfraksi HDL khusus, seperti fraksi preb-HDL, terutamaefisien dalam memediasi penghilangan kolesterol dari selperifer. HDL-C kemudian diesterifikasi oleh LCAT,membentuk kolesterol ester. Kolesterol ester HDLdikembalikan ke hati dengan tiga jalur yang berbeda. Padajalur pertama, kolesterol ester HDL ditransfer ke lipoproteinkaya trigliserida oleh CETP, dan kemudian remnan yang kayaakan trigliserida, yang diperkaya oleh kolesterol esterdihilangkan dari sirkulasi oleh reseptor di dalam hati. Jalurkedua melibatkan jalur pengambilan yang selektif,contohnya, uptake kolesterol ester HDL tanpa diiringidegradasi protein HDL. Jalur ini pertama kali dikemukakanoleh Pittman dan kawan-kawan, dan akhir-akhir ini menurutActon dan kawan-kawan dimediasi oleh SR-B1. Jalur ketiga,adalah jalur yang menyebabkan pengambilan partikel holo-HDL dan degradasi HDL-associated protein seperti apoA-I.Jalur ini melibatkan pembentukan HDL besar, kaya akanapoE (40).

Satu review dari 19 studi faktor risiko yang prospektif untukPJK oleh panel konsensus NIH di tahun 1992 menunjukkanbahwa 15 dari studi melaporkan hubungan yang signifikan

14

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


menghasilkan suatu campuran spesies HDL2 dan HDL3yang terbagi menjadi dua kategori utama : yang mengandungapoA-I tapi tidak apoA-II dan yang mengandung keduaapolipoprotein ini (41).

2. Mencegah Oksidasi LDL

Oksidasi asam lemak tak jenuh ganda yang menghasilkanpartikel proinflamasi proaterosklerosis, merupakan teoriterbaru dalam inisiasi dan perkembangan aterosklerosis.Beberapa laboratorium telah melaporkan hasil-hasil yangkonsisten dengan HDL yang mampu untuk menundaoksidasi LDL in vitro secara langsung atau untuk mencegahsifat proinflamasi dan sitotoksik dari LDL teroksidasi dalamsel-sel arteri dalam kultur.

Teori metabolisme langsungKemampuan HDL untuk memperlambat oksidasi LDLadalah dengan mekanisme yang sangat enzimatis danbekerja pada titik spesifik dalam kaskade peroksidasi lipid.Telah ditunjukkan bahwa HDL-associated enzymeparaoxonase (PON1) dapat mencegah peroksidasi lipid LDLin vitro. PON1 bekerja dengan cara menghidrolisis fosfolipiddan cholesteryl ester hydroperoxide turunan asam arakidonatdan asam linoleat. Dua enzim yang berhubungan dengan

antara kadar HDL rendah dan PJK sementara 3 studi lainmenunjukkan kecenderungan yang tidak signifikan terhadaphubungan ini. Studi prospektif yang diadakan sejak saat initelah menunjukkan hubungan yang kuat antara kadar HDLrendah dan PJK. Peranan proteksi HDL terhadapperkembangan dan progresi PJK juga ditunjukkan dalam ujiintervensi, terutama pada orang yang menggunakan fibratseperti dalam Helsinki Heart Study dan the BezafibrateCoronary Atherosclerosis Intervention Trial (41).

MEKANISME ANTI-ATEROSKLEROSIS

1. Reverse Cholesterol Transport (RCT)

ApoA-I, sebagai komponen HDL, menunjang efluks kolesteroldari sel, dan melalui mekanisme ini menjadi penting dalammemelihara homeostatis kolesterol selular. Dua mekanismeutama telah diusulkan untuk menjelaskan fenomena ini.Mekanisme pertama adalah difusi pasif dari kolesterolmelalui fase aqueous antara membran miskin kolesterol danHDL atau molekul akseptor lainnya. Mekanisme keduaadalah efluks kolesterol dari membran sel yang dimediasireseptor melibatkan pengikatan HDL ke protein membransel. Analisis kemampuan mutasi penghilangan dari apoA-Iuntuk menunjang efluks kolesterol menunjukkan bahwapenghilangan heliks 8-10 mempengaruhi kemampuan pro-tein mutan untuk berikatan dengan makrofag dan untukmenunjang efluks kolesterol, di mana penghilangan darisatu diantara heliks 4-10 mempengaruhi kemampuan pro-tein mutan untuk berikatan dengan makrofag dan untukmeningkatkan efluks kolesterol. Penghilangan satu diantaraheliks 4-10 mempengaruhi efluks kolesterol difusional darifibroblas (39).

Transport kelebihan kolesterol dari jaringan perifer ke hatiuntuk dibuang dibutuhkan untuk homeostasis kolesterol,untuk mencegah pembuatan kolesterol di jaringan perifer,terutama arteri. Secara singkat, prekursor HDL yang lebihkecil (dikenal sebagai pre b-HDL) di cairan jaringanmengambil kolesterol bebas dari membran sel. Pada saatberada dalam partikel pre b, kolesterol bebas diesterifikasioleh kerja LCAT yang membuatnya lebih hidrofobik.Kolesterol ester bergerak ke pusat partikel dan gradient untukpergerakan kolesterol ester dari membran sel ke partikelpreb-HDL telah ditetapkan. Ketika dalam sirkulasi,remodelling HDL terjadi melalui kerja CETP, PLTP, HL danLPL dan perpindahan apolipoprotein dari lipoprotein lain,

Gambar 3. Gambar sederhana reverse transport cholesterol (41)

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

15


Gambar 4. Aktivitas antioksidasi dari HDL. (1) Direct metabolism; (2) Transfer(41)

HDL lainnya, LCAT dan PAF-AH juga telah terlihatmenghambat secara langsung lipid peroksidasi LDL in vitro.Dibandingkan dengan PON1, kerja yang relatif kecil telahdilakukan untuk mengkarakterisasi peranan LCAT. AktivitasPAF-AH merupakan subyek pada beberapa kontroversi,dengan beberapa pekerja yang mengklaim bahwa hidrolisisdari fosfolipid hidrokperoksida oleh PAF-AH merupakanantiinflamasi. Peneliti lain mengklaim bahwa hal inimerupakan proses proinflamasi disebabkan oleh produk darireaksi (41).

Teori transferParthasarathy adalah orang pertama yang memberikandugaan bahwa HDL bekerja melindungi LDL terhadapperoksidasi lipid dengan bekerja sebagai reservoir untukperoksida lipid yang dihasilkan dari LDL dan oleh karena itumemecahkan rantai propagasi peroksida lipid dalam LDL.Hal yang sama telah dilaporkan peneliti lain bahwa HDLmerupakan pembawa hidroperoksida lipid utama dalamplasma dan bahwa kolesterol ester teroksidasi dalam HDLdiambil dalam jumlah yang lebih besar dan lebih cepatdikatabolisme oleh sel hepatik dan liver tikus yang diperfusidibanding kolesterol ester yang tak teroksidasi (41).Teori ini diperluas oleh Klimov dan kawan-kawan. Teori inimemerlukan transfer LDL PLHP ke HDL. Pada penelitianyang dirancang untuk menguji validitas teori ini, LDL yangterikat pada sepharose dioksidasi dan kemudian diinkubasidengan HDL. Terjadi peningkatan kandungan lipidhidroperoksida total dari HDL yang mengalami re-isolasi,yang tidak terlihat kalau tidak ditemukan LDL teroksidasi.Begitu menempel pada HDL, akan terjadi 2 kemungkinanpada PLHP. Pertama, PLHP dapat dihidrolisis oleh kerjaPON1, PAF-AH dan LCAT, bisa tunggal atau dalamkombinasi, untuk menghasilkan produk non aterogenik, ataumereka dapat ditransfer oleh kerja LCAT ke kolesterol untukmembentuk kolesterol ester teroksidasi dalam HDL (41).

Pembentukan kolesterol ester teroksidasi distimulasi olehpenambahan HDL, bukan LDL, dan dihambat oleh DNTB,memberikan dugaan bahwa transfer asam lemak teroksidasidikatalisis oleh LCAT. HDL kemudian mengangkut kolesterolester teroksidasi ke hati untuk dibuang, yang sekali lagimenggambarkan jalur antiaterogenik. Akan tetapi mungkinsaja kolesterol ester teroksidasi akan dikembalikan ke LDLmelalui kerja CETP. Ini merupakan jalur proaterogenik,terutama dalam keadaan di mana aktivitas CETP meningkat,sebagai contoh pada diabetes melitus (41).

3. Respon Antiinflamasi

LDL biasanya dianggap sebagai sumber utama kolesterolekstraselular. Tapi, LDL juga merupakan sumber utamafosfolipid ekstraselular. Beberapa dari fosfolipid ini dapatmembentuk fosfolipid teroksidasi yang menginduksi responinflamasi. Subbanagounder dan kawan-kawan menemukanbahwa penentu struktural utama dari aktivitas biologisfosfolipid teroksidasi adalah pada posisi sn2 (7).

Respon inflamasi dari fosfolipid teroksidasi (contoh, PAPCteroksidasi) yang ditemukan pada mildly oxidized LDLdimediasi sebagian oleh induksi monocyte chemoattractantprotein-1 (MCP-1); macrophage colony stimulating factor(M-CSF), anggota dari famili chemokines GRO; P-selectin;dan interleukin 8 (IL-8) pada sel endotel dan sel otot polos.Fosfolipid teroksidasi ini menginduksi akumulasi integrinconnecting segment-1, terutama yang berhubungan dengana5 integrin. Conneting segment-1 berlaku sebagai liganendotel yang berikatan dengan a4b1 (very late antigen-4,VLA-4) pada monosit, dengan demikian menunjang adhesimonosit ke sel endotel yang teraktivasi. Induksi dari ikatan

16

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


HDL effectReduces blood viscosityDownregulates thrombin generationInhibits endothelial cell cytokine induced VCAM-1 expressionModulation of endothelial cell prostaglandin/ thromboxane synthesis ratioModulation of platelet activityActivation of fibrinolysisStimulation of endothelin-1 secretion by endothelial cells

Tabel 1. Sifat antiaterogenik HDL

monosit terhadap sel endotel yang terpapar mildly oxidizedLDL juga melibatkan metabolit lipoksigenase (LO).Mekanisme untuk induksi MCP-1 dan IL-8 dalam sel endotelyang terpapar oleh mildly oxidized LDL, PAPC teroksidasi,POVPC, atau PGPC tampaknya melibatkan lipid-dependenttranscription factor peroxisome proliferator-activated reseptor-a (7).

Sevanian dan kawan-kawan menjelaskan sebuahsubpopulasi dari LDL yang baru diisolasi yang diperkaya olehlipid hidroperoksida, yang dinamakan LDL-.

Parthasarathy, Witztum dan Steinberg, Witztum, Chisolm, Tho-mas dan Jackson, Frei dan kawan-kawan (Shwarery dkk danPolidori dkk), dan Thomas dkk, semua mempelajari oksidasiLDL oleh ion logam secara in vitro dan berdasarkan penemuanmereka disimpulkan bahwa LDL harus di-seeded denganspesies oksigen reaktif sebelum dapat dioksidasi. Thomasdan Jackson serta Parthasarathy memberikan dugaan bahwaLO berperan penting pada seeding LDL ini (7).

Apolipoprotein utama dari HDL, apoA-I (tapi bukan apoA-II),mencegah pembentukan LDL-derived oxidized phospho-lipid dengan menghilangkan seeding molecule dari LDL danatau dari sel-sel dinding arteri. Akan tetapi, apoA-I hanya aktifdalam tahap preinkubasi : penambahan apoA-I pada ko-inkubasi bersama dengan LDL tidak mencegah oksidasiLDL atau aktivitas LDL-induced monocyte chemotactic. ApoJmerupakan reaktan fase akut yang berhubungan denganHDL. Berbeda dengan apoA-I, apoJ efektif dalam mencegahoksidasi LDL dan aktivitas LDL-induced monocyte chemotactic selama ko-inkubasi dengan LDL. HDL normalmengandung beberapa enzim yang secara potensial dapatmencegah pembentukan dan inaktivasi inflamasi LDL-de-rived oxidized phospholipids (7).

4. Lain-lain

Seperti terlihat pada tabel 1, HDL menunjukkan sejumlahefek yang dapat dianggap bermanfaat. Efek ini terutamabersifat antitrombotik. Penemuan yang disajikan pada tabel1 memerlukan konfirmasi dan belum diketahui apakah HDLmenunjukkan fungsi-fungsi ini secara in vivo (41).

PERANAN PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR (PPAR) PADAMETABOLISME HDL

PPAR-a merupakan anggota nuclear receptor superfamily .Bekerja sebagai regulatory transcription factor, PPAR-amelakukan heterodimerisasi dengan retinoid X receptor danmemodulasi ekspresi gen target yang mengandung peroxi-some proliferator responsive elements (PPREs) pada responterhadap aktivasi ligan (42).

Aktivasi PPAR-a muncul sebagai respon terhadap asamlemak yang berasal dari makanan dan pengobatan dengankelompok obat hipolipidemia fibrat. Fenofibrat merupakanobat hipolipidemia yang potensial yang menurunkan kadarlipid plasma dan dengan demikian dapat menurunkankejadian aterosklerosis. Fenofibrat akan mengaktivasi PPAR-a, yang berikatan dengan PPRE dalam regulatory regiondari gen target. Sebagai contoh, PPAR-a memediasi kerjafinofibrat pada kadar trigliserida melalui induksi lipoproteinlipase transkripsional. Sebaliknya dengan kebanyakanhewan uji kecil lainnya, termasuk tikus, metabolismelipoprotein lipid pada hamster dapat dibandingkan denganmanusia karena komponen dan metabolisme lipoproteindan asam empedunya sama (42).

Mayoritas gen target untuk PPAR terlibat pada kontrolmetabolisme lipid, dan karena PPAR diaktivasi oleh FFA,tampaknya mungkin keluarga PPAR menjadi pusat bagitranslasi sinyal nutrisional ke dalam ekspresi gen, messengeryang mengatur mekanisme hiperlipidemia molekular danaterosklerosis dan menentukan fenotipe lipid seseorang.Saat ini peran pusat PPAR pada kontrol seluruh rentangproses metabolik sudah diketahui. Kedua pemeran kunciadalah PPAR dan retinoid-X receptor. PPAR yang diaktivasioleh FFA dan retinoid-X receptor yang diaktivasi oleh retinoic

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

17


acid, memberikan informasi kepada mekanisme genetik dariinti sel, meningkatkan atau menekan ekspresi dari seluruhsusunan gen individu (43).

Beberapa tahun lalu ditemukan bahwa perubahan-perubahan ini dapat dimediasi oleh interaksi antara fibratdan PPAR yang menginduksi pergeseran pada transkripsidan ekspresi gen yang mengontrol sintesis LPL dan apoC-III. Kemudian ditemukan bahwa penurunan kadar trigliseridayang dihasilkan oleh fibrat pada tikus disertai denganpenurunan transkripsi gen untuk hepatik apoC-III yangreversibel (43).

Pada tikus, gen yang bertanggung jawab terhadap produksiLPL ditekan dan pada akhirnya dimatikan semuanya seiringdengan bertambah tuanya hewan tersebut. Pada tikus yangdiobati dengan fenofibrat, penekanan ini diblok dan padahewan yang lebih tua yang sudah tidak mengekspresikangen LPL lagi, fibrat menginduksi kembali ekspresi gen danmemulai kembali sintesis hepatik lipase. Penemuansebelumnya pada model hewan menunjukkan bahwa fibratjuga meningkatkan ekspresi gen fatty acid transporter pro-teins dan SR-B1 reverse transporter protein (43).

Perubahan ini lebih merupakan respon terhadap perubahanlipoprotein yang diinduksi fibrat daripada efek langsung dariobat. Akan tetapi ditemukan bahwa fibrat mereduksi ekspresiapoC-III dan meningkatkan ekspresi LPL pada hepatositmanusia dan tikus yang diisolasi yang terlihat mengeliminasiberbagai kemungkinan bahwa mekanisme adalah sesuatuyang lain selain efek langsung fibrat terhadap mesin genetikinti sel (43).

HDL SEBAGAI TARGET TERAPI

Studi epidemiologi telah menunjukkan bahwa plasma HDL-C berhubungan secara terbalik dengan kejadian PJK padapria dan wanita, dengan efek yang sebanding dari HDL-C diseluruh rentang rata-rata (atau sedikit di atas rata-rata)sampai konsentrasi yang rendah.

Hipertrigliseridemia merupakan risiko independen untuk PJK,walaupun ada hubungan terbalik antara hipertrigliseridemiadan kadar HDL-C rendah. Percobaan pencegahan PJKsekunder telah menunjukkan bahwa HDL-C rendahmerupakan target primer yang valid pada pasien dengankadar LDL-C rendah yang diobati dengan fibrat, dan bahwaHDL-C rendah dan kadar trigliserida tinggi memodulasi

kapasitas statin untuk menurunkan risiko kardiovaskularpada saat LDL-C merupakan target utama dari percobaan.

Percobaan pencegahan sekunder PJK dengan obat yangbekerja secara primer pada trigliserida (fibrat) telahmenunjukkan bahwa penurunan trigliserida dan peningkatanHDL-C, tanpa secara signifikan mempengaruhi LDL-C,memperlambat penyempitan lumen arteri jantung (LipidCoronary Angiography Trial, Bezafibrate Coronary Athero-sclerosis Intervention Trial, Bezafibrate Infarction Preventionstudy).

Pada Veterans Affairs HDL Cholesterol Intervention Trial, 6%peningkatan pada HDL-C dihubungkan dengan 22%pengurangan kejadian infark miokard fatal dan nonfatal sertakematian akibat PJK.

Kemampuan peningkatan HDL-C merupakan sifat umumdari fibrat, tergantung pada kemampuannya untukmengaktivasi PPAR-a. Penemuan dari percobaanindependen secara konsisten menunjukkan bahwa fenofibratdapat meningkatkan kadar HDL-C pada keadaandislipidemia dalam range yang luas dan untuk menurunkanperkembangan aterosklerosis pada diabetes tipe 2 (Diabe-tes Atherosclerosis Intervention Study). Efek fenofibrat dalammeningkatkan HDL-C secara proporsional lebih tinggi padasaat kadar awalnya rendah. Dengan membandingkan hasil-hasil percobaan, peningkatan absolut HDL-C yangdihasilkan oleh fenofibrat lebih besar dari yang dihasilkanoleh statin pada semua kadar HDL-C baseline, dan targetpengobatan HDL-C sebesar 40 mg/dL terutama dicapai olehpengobatan fenofibrat.

Dalam panduan ATP III, HDL-C di bawah 40 mg/dL dianggapsebagai faktor risiko utama untuk PJK, sedangkan HDL-C60 mg/dL atau lebih tinggi dianggap sebagai “faktor risikonegatif”. Fibrat atau asam nikotinat direkomendasikan untukmeningkatkan HDL-C hanya jika kadar yang rendahdihubungkan dengan trigliserida di bawah 200 mg/dL (HDL-C rendah terisolasi) (27).

18

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


DAFTAR PUSTAKA

1. Rudel LL, Kesäniemi AA. Unravelling the mysteries of highdensity lipoprotein metabolism. Curr Opin Lipidol 1999;10: 293-294.

2. Libby P. HDL-C and reducing the risk of atherosclerosis:a mechanistic review. Clinician 2000; 18: 3: 3-8.

3. Sacks F. Is HDL-C the missing link in the cholesterolhypothesis? Clinician 2000; 18: 3: 9-13.

4. Mackness MI, Durrington PN, Mackness B. How high-density lipoprotein protects against the effects of lipidperoxidation. Curr Opin Lipidol 2000; 11: 383-388.

5. Benoit P, Emmanuel F, Caillund JM. Somatic gene trans-fer of human apoA-1 inhibits atherosclerosis progressionin mouse models. Circulation 1999; 99: 105-110.

6. Von Eckardstein A, Assman G. Prevention of coronaryheart disease by raising high-density lipoprotein choles-terol? Curr Opin Lipidol 2000; 11: 627-637.

7. Navab M, Berliner JA, Subbanagounder G. HDL and theinflammatory Response Induced by LDL-Derived Oxi-dized Phospholipids.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21: 481-488.

8. Repa JJ, Turley SD, Lobacarro JA. Regulation of absorp-tion and ABC1-mediated efflux of cholesterol by RXRheterodimers. Science 2000; 289: 1524-1529.

9. Von Eckardstein A, Assman G. Prevention of coronaryheart disease by raising high-density lipoprotein choles-terol? Curr Opin Lipidol 2000; 11: 627-637.

10. Von Eckardstein A, Huang Y, Assman G. Physiologicalrole and clinical relevance of high-density lipoproteinsubclasses. Curr Opin Lipidol 1994; 5: 404-416.

11. Mackness MI, Mackness B, Durrington PN. Paraoxonaseand coronary heart disease. Curr Opin Lipidol 1998; 9:319-324.

12. Stein Y, Stein O, Duverger N. Clearance of cationizedLDL cholesterol from a muscle depot is not enhanced inhuman apolipoprotein A-IV transgenic mice. ArterisclerThromb Vasc Biol 2000; 20: 1283-1292.

13. Erikson M, Carlson LA, Miettinen TA, Angelin B. Stimula-tion of fecal steroid excretion after infusion of recombi-nant proapolipoprotein A-1. Potensial reverse cholesteroltransport in humans. Circulation 1999; 100: 594-598.

14. Clee SM, Zwinderman AH, Engert JC. Common GeneticVariation in ABCA1 IS Associated With Altered LipoproteinLevels and a Modified Risk for Coronary Artery Disease.Circulation 2001; 103: 1198-1205.

KESIMPULAN

Saat ini telah diakui bahwa kadar trigliserida yang tinggi danHDL-C rendah merupakan faktor risiko independen untukPJK. Juga ada bukti bahwa HDL-C rendah dan trigliseridayang tinggi memodulasi kapasitas statin untuk menurunkanrisiko kardiovaskular pada pencegahan PJK primer dansekunder. Terdapat hubungan terbalik yang kuat antara HDL-C dan kadar trigliserida, yang sangat tergantung padapertukaran trigliserida dan kolesterol ester, antara lipoproteinkaya trigliserida (kilomikron, VLDL) dan HDL. Hal inimemberikan dugaan secara kuat bahwa obat-obat yangsecara spesifik mereduksi kadar trigliserida (sebagai contohdengan meningkatkan aktivitas LPL atau denganmenurunkan produksi VLDL) juga meningkatkan HDL-C.

Di masa mendatang sangat penting untuk menemukan obat-obat baru yang dapat mempercepat perpindahan darikolesterol perifer ke hati melalui jalur RCT.

Telah ditunjukkan bahwa kadar HDL yang tinggimenghasilkan efek yang menguntungkan pada dindingvaskular (memperbaiki endothelium-dependent relaxation,menurunkan inflamasi) terlepas dari efeknya pada RCT.

Obat-obat di masa depan mungkin dapat me-restoremetabolisme selular fisiologis pada sindrom metabolik dandapat memperbaiki parameter lipid (terutama kadartrigliserida dan HDL-C) bukan semata-mata mempengaruhigen atau enzim yang mengatur metabolisme trigliserida danHDL-C (27).

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

19


15. Goldbourt V, Yaari S, Medalie JH. Isolated low HDL cho-lesterol as a risk factor for coronary heart disease mortal-ity: a 21 year follow-up of 8000 men. Arterioscler ThrombVasc Biol 1997; 17: 107-113.

16. Marcil M, Brooks-Wilson A, Clee SM. Mutations in theABCA1 gene in familial HDL deficiency with defectivecholesterol efflux. Lancet 1999; 354: 1341-1346.

17. Rogler G, Trumbach B, Klima B, et al. HDL-mediatedefflux of intracellular cholesterol is impaired in fibroblastsfrom Tangier disease patients. Arterioscler Thromb VascBiol 1995; 15: 683-690.

18. Schmitz G, Langmann T. Structure, function and regula-tion of ABC1 gene product. Curr Opin Lipidol 2001; 12:129-140.

19. Warnick GR, Cheung MC, Measurement and ClinicalSignificance of High-Density Lipoprotein Subclasses. InHandbook of Lipoprotein Testing, 2nd ed. Washington :AACC Press 2000 : 311-327.

20. Colvin PL, Parks JS. Metabolism of high density lipopro-tein subfractions. Curr Opin Lipidol 1999; 10: 309-314.

21. Duriez P, Fruchart JC. Measurement and Clinical Signifi-cance of Lipoprotein Particles LpA-I and LPA-I: A-II. InHandbook of Lipoprotein Testing, 2nd ed, Rifai N (eds).Washington : AACC Press 2000 : 549-563.

22. Gotto AM. Low High-Density Lipoprotein Cholesterol asa Risk Factor in Coronary Heart Disease. Circulation2001; 103: 2213-2218.

23. Oram JF, Vaugham AM. ABCA1-mediated transport ofcellular cholesterol and phospholipids to HDLapolipoproteins. Curr Opin Lipidol 2000; 11: 253-260.

24. Rader DJ, Jaye M. Endothelial lipase: a new member ofthe triglyceride lipase gene family. Curr Opin Lipidol 2000;11: 141-147.

25. Kalopissis AD, Chambaz J. Transgenic animals with al-tered high-density lipoprotein compotition and functions.Curr Opin Lipidol 2000; 11: 149-153.

26. Von Eckardstein A, Nofer JR, Asmann G. High DensityLipoproteins and Arteriosclerosis. Role of CholesterolEffluks and Reverse Cholesterol Transport. ArteriosclerThromb Vasc Biol 2001; 21: 13-27.

27. Fruchart JC, Duriez P. HDL and triglyceride as therapeu-tic targets. Curr Opin Lipidol 2002; 13: 605-616.

28. Zannis VI, Cohen J. Old and new players in the lipopro-tein system. Curr Opin Lipidol 2000; 11: 101-103.

29. Schmitz G, Kaminski WE, Orso E. ABC transporters incellular lipid trafficking. Curr Opin Lipidol 2000; 11: 493-501.

30. Marx J. Caveolae: A Once-Elusive Structure Gets SomeRespects. Science 2001; 294: 1862-1865.

31. Navab M, Hama SY, Hough GD. High density associatedenzymes: their role in vascular biology. Curr Opin Lipidol2001; 12: 121-127.

32. Williams DL, Connelly MA, Temel RE, et al. Scavengerreceptor BI and cholesterol trafficking. Curr Opin Lipidol1999; 10: 329-339.

33. Moestrup SK, Kozyraki R. Cubilin, a high-density lipopro-tein receptor. Curr Opin Lipidol 2000 : 11 ; 133-140.

34. Chang TY, Chang CC, Lin S. Roles of acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase-1 and –2. Curr Opin Lipidol2001; 12: 289-296.

35. Santamaria-Fojo S, Lambert G, Hoeg JM, Brewer Jr HB.Lecithin-cholesterol acytransferase: role in lipoproteinmetabolism, reverse cholesterol transport and atheroscle-rosis. Curr Opin Lipidol 2000; 11: 267-275.

36. Inazu A, Kolzumi J, Mabuchi H. Cholesteryl ester transferprotein and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2000; 11:389-396.

37. Morton RE. Cholesterol ester transfer and its plasma regu-lator: lipid transfer inhibitor protein. Curr Opin Lipidol 1999;10: 321-327.

38. Huuskonen J, Ehnholm C. Phospholipid transfer proteinin lipid metabolism. Curr Opin Lipidol 2000; 11: 285-289.

39. Segrest JP, Li L, Anantharamaiah GM. Structure and func-tion of apolipoprotein A-1 and high-density lipoprotein.Curr Opin Lipidol 2000; 11: 105-115.

40. Tall AR, Jiang X-C, Luo Y, Silver D. 1999 George LymanDuff Memorial Lecture lipid Transfer Poteins, HDL Me-tabolism, and Atherogenesis. Arterioscler Thromb VascBiol 2000; 20: 1185-1188.

41. Mackness MI, Mackness B. HDL: are there any benefitsin raising it? In Lipids and Vascular Disease. Current Is-sues, Betteridge DJ (ed). London : Martin Dunitz Ltd. 2001;15-26.

42. Narce M, Poisson JP. Lipid metabolism : regulation oflipid metabolism gene expression by peroxisomeproliferator-activated receptor a and sterol regulatory el-ement binding proteins. Curr Opin Lipidol 2002 ; 13 :445-447.

43. Fruchart JC. PPAR activation-enhancing the protectivepower of HDL-C. Clinician 2000 ; 18/3 : 19-23

20

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


ForumDiagnosticumISSN 0854-7173

Redaksi KehormatanProf. DR.Dr. Marsetio Donosepoetro, Drs. Andi WijayaProf. DR.Dr. FX Budhianto Suhadi, DR.Dr. Irwan Setiabudi

Ketua Dewan Redaksi/Penanggung JawabDra. Marita Kaniawati

Anggota Dewan RedaksiDra. Dewi Muliaty, Dra. Ampi RetnowardaniDra. Evy Liswati, Dra. Indriyanti RSDra. Lies GantiniFaliawati Moeliandari S.Si.

Alamat RedaksiLaboratorium Klinik ProdiaJl.Wastukencana 38, Bandung 40116Telepon: (022) 4202011, 4219392, 4219394, Fax : (022) 4236461e-mail: [email protected]: www.prodia.co.id

April 2003-3469

Certificate Number: 403247Certified to QMS

Documents

Metabolisme Dan Mekanisme Anti-Aterosklerotik HDL