Metabolisme Obat

METABOLISME OBAT

I. TUJUAN

Mempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim

pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya.

II. DASAR TEORI

Metabolisme obat sering juga disebut biotransformasi, metabolisme obat

terutama terjadi dihati, yakni di mambran endoplasmic reticulum (mikrosom) dan

dicytosol. Tempat metabolisme yang lain (ekstrahepatik) adalah : dinding usus, ginjal,

paru , darah, otak dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus).

Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak)

menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan

perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian berubah

menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau menjadi toksik.

(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8)

Reaksi transformasi dan perombakan-perombakan didalam hati terutama

dilakukan oleh enzim-enzim mikrosomal dan meliputi sejumlah reaksi biokimiawi.

a. Reaksi perombakan, yakni :

Oksidasi : alkohol, aldehid, asam dan zat hidrat arang dioksidasi menjadi

CO2 dan air, sistem enzim oksidatif terpenting didalam hati adalah

cytochrom puso, yang bertanggungjawab atas banyaknya reaksi

perombakan oksidatif. Sistem ini terbagi lagi dalam beberapa bagian

dengan kode CYP.

Reduksi : misalnya kloralhidrat direduksi menjadi trikoretanal, vitamin C

menjadi dehidroaskarbat.

Hidrolisa : molekul obat mengikat 1 molekul air dan pecah menjadi dua

bagian, misalnya penyabunan ester oleh esterase, gula oleh karbohidrase

(maltase dan lain-lain) dan asam karbonamida oleh amidase.

b. Reaksi penggabungan (konyugasi). Disini molekul obat tergabung dengan

suatu molekul yang terdapat didalam tubuh sambil mengeluarkan air, misalnya

dengan zat-zat alamiah berikut :

Asetilasi; asam sulfat mengikat gugus-amino yang tak dapat dioksidasi,

misalnya asetilasi dari sulfonamida dan piramidon.

Sulfatasi; asam sulfat mengikat gugus-OH fenolis menjadi ester, misal

estron (sulfat).

Glukuronidasi; asam glukuronat membentuk glukuronida dengan cara

mengikat gugus-OH (fenolis) pula (morfin, kamfer dan sebagainya) dan

trikloretanol.

Metilasi; molekul obat bergabung dengan gugus-CH3, misalnya

nikotinamid dan adrenalin menjadi derivat-metilnya.

Kecepatan biotransformasi umumnya bertambah bila konsentrasi obat

meningkat. Hal ini berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi

hingga seluruh molekul enzim yang melakukan pengubahan ditempati terus-menerus

oleh molekul obat dan tercapainya kecepatan biotransformasi yang konstan. Sebagai

contoh dapat dikemukakan natrium salisilat dan etanol bila diberikan dengan dosis

yang melebihi 5000mg dan 20g, pada grafik konsentrasi-waktu dari etanol. Kecepatan

biotransformasi konstan ini tampak dari turunnya secara konstan pula dari

konsentrasinya dalam darah.

Obay\t lain yang terkenal mengakibatkan induksi enzim adalah barbiturat,

anti-epileptika(fenitoin, primidon, karbamazepin), klofibrat, alkohol (pada

penggunaan kronis), fenilbutazon, griseofulvin dan spironolakton. Bahan penyegar

dan produk makanan dapat juga mengandung indikator enzim, misal minum kopi

(kofein).

(Tjay, Tan Hoan,dkk.2002.Obat-Obat Penting, hal 26-27)

Interaksi dalam metabolisme obat berupa induksi atau inhibisi enzim

metabolisme, terutama enzim CYP. Induksi berarti peningkatan sintesis enzim

metabolismr pada tingkat transkipsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan

metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan, akibatnya

diperlukan peningkatan dosis obat tersebut, berarti terjadi toleransi farmakokinetik

karena melibatkan sintesis enzim maka diperlukan waktu beberapa hari (3 hari sampai

1 minggu) sebelum dicapai efek yang maksimal. Induksi dialami oleh semua enzim

mikrosomal, jadi enzim CYP (kecuali 2D6) dan UGT.


Inhibitor enzim juga sering disebut antimetabolit karena terjadi metabolisme

subtrat yang terputus (Qantagonis) dan selanjutnya aksi enzim juga terhambat.

Dengan menghambat kerja enzim yang berkaitan dengan terhadap pengaduan

kecepatan suatu reaksi adalah sangat efektif inhibitor di bagi 2 kelompok inhibitor

reversibel dan inhibitor irreversibel.

Inhibitor reversibel dapat bersifat kompetitif atau non-kompetitif tergantung

dalam titik masuk dalam bagian reaksi enzim subrat. Inhibitor reversibel aktif dengan

enzim untuk kekuatan interotamik yang lemah.

Inhibitor irreversibel akan membentuk ikatan yang tetap dengan enzim

diharapkan obat memberi efek farmakologi yang lama sehingga pemberian obat tidak

sering . Hal ini disebabkan karena tingkan inhibisi tidak terpengaruh oleh kuners obat

dan bahan. Untuk inhibitor irreversibel ini lebih sering diberikan pemberian obat

karena adanya sintesa kembali dari enzim segar.

(Anief, Moch.1990. Perjalanan dan Nasib Obat Dalam Tubuh, hal 29)

Inhibisi enzim metabolisme adalah hambatan terjadi langsung, dengan akibat

peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi

secara langsung untuk mencegah terjadi terjadinya toksisitas, diperlukan penurunan

dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh diberikan bersama

penghambatnya (kontra indikasi) jika akibatnya membahayakan. Hambatan pada

umumnya bersifat kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama),

tetapi juga dapat bersifat non kompetitif (bukan substrat dari enzim yang

bersangkutan atau ikatannya irreversibel).

(Syarif, Amir,dkk.1995. Farmakologi dan Terapi edisi V, hal 8-9)

III. ALAT DAN BAHAN

Alat:

- Sepuit injeksi dan jarum ( 1-2 ml )

- Stopwatch

Bahan:

- hewan uji (mencit)

- Phenobarbital

- Simetidin

IV. SKEMA KERJA

tiap kelas dibagi menjadi 3 kelompok,

masing-masing kelompok mendapat 5 ekor mencit

kel I (kontrol), hewan uji diberi phenobarbital 80 mg/kg BB

dosis tunggal secara intraperitoneal

kel II, seperti kel I dengan perlakuan phenobarbiital 80 mg/kg BB

secara intraperiitoneal selama 3 hari tiap 24 jam

kel III, sepeti kel I yang diberikan bersama-sama dengan simetidin

secara intraperitoneal 80 mg/kg BB 1 jam sebelumnya

diamati lama waktu sampai terjadoi hypnosis serta lama waktu tidur

karena phenobarbital dengan parameter righting refleks

IV. DATA PENGAMATAN

no perlakuan

waktu

onset durasi keteranganpemberian

reflek balik

badan

hilang kembali

1 inhibitor 07.18 07.45 16.15 27 510 redistribusi 08.40-09.04


3 inhibitor 07.24 07.40 12.35 16 295


5 inhibitor 07.20 07.48 16.15 28 507



8 inhibitor 07.30 08.15 10.03 45 108

9 inhibitor 07.28 08.40 10.25 72 105

10 inhibitor 07.30 07.54 10.46 24 112

1 induktor 07.30 07.40 09.58 10 138

2 induktor 07.33 08.16 11.30 32 194

3 induktor 07.42 08.15 11.00 33 165

4 induktor 07.32 08.15 - 43 -

5 induktor 07.42 08.09 10.00 27 111

6 induktor 07.28 08.20 09.45 52 85

7 induktor 07.35 - - - -

8 induktor 07.37 08.24 09.25 47 61

9 induktor 07.35 - - - -

10 induktor 07.29 08.10 09.40 41 90

1 control 07.30 08.52 13.00 82 288

2 control 07.26 07.52 10.00 26 180

3 control 07.35 08.57 13.40 82 283

4 control 07.28 08.45 13.40 77 295

5 control 07.43 08.45 13.40 62 295

No Perlakuan Rerata Onset Rerata Durasi

1 Inhibitor 27.3 286.2

2 Induktor 36.6 120.6

3 Kontrol 65.8 268.2

V. PERHITUNGAN DOSIS

Pemberian intraperitoneal:

a. Pada mencit no I:

Konsentrasi larutan stok 50 mg / ml

Dosis = 80 mg / kg BB

Mg obat = 80 mg / kg x 29,3 . 10-3 kg

= 2,34 mg

Volume pemberian = dosis x 1 ml

stok

= 2,34 mg x 1ml

50 mg

= 0,05 ml

b. Pada mencit no II:

Konsentrasi larutan stok 50 mg/ml

Dosis = 80 mg/kg BB

Mg obat = 80 mg/kg x 30,8 . 10 -3 kg

= 2,46 m


stok

= 2,46 mg x 1 ml

50 mg

= 0,05 ml

c. Pada mencit no III:


Dosis = 80 mg/kg BB

Mg obat = 80 mg/kg x 22,2 . 10-3 kg

= 1,78 mg


stok

= 1,78 mg x 1 ml

50 mg

= 0,04 ml

d. Pada mencit no IV:


Dosis = 80 mg/kg BB

Mg obat = 80 mg/kg x 30,6 . 10-3 kg

= 2,45 mg


stok

= 2,45 mg x 1 ml

50 mg

= 0,05 ml

e. Pada mencit no V:


Dosis = 80 mg/kg BB

Mg obat = 80 mg/kg x 33,1 . 10-3 kg

= 2,65 mg


stok

= 2,65 mg x 1 ml

50 ml

= 0,05 ml

f. Pada mencit no VI:


Berat badan mencit + tara = 103,8 g

Berat tara = 74,2 g -

Berat mencit 29,6 g

Dosis = 80 mg/kg BB

Mg obat = 80 mg/kg x 29,9 . 10-3 kg

= 2,39 mg


stok

= 2,39 mg x 1 ml

50 mg

= 0,05 ml

VI. PEMBAHASAN

Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak)

menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu.

Dalam proses metabolisme dapat terjadi metabolisme obat berupa induksi atau

inhibisi enzim metabolisme, terutama enzim CYP (cytochrome P450). Induksi berarti

peningkatan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi

peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang

bersangkutan.


Pada praktikum kali ini induktor yang digunakan adalah luminal pada dosis 80

mg/kg BB.

Fenobarbital merupakan obat yang larut dalam lemak yang dapat menginduksi

sintesis enzim metabolisme di hati dan mukosa saluran cerna. Obat ini dapat

menginduksi hampir semua isoenzim CYP. Jika metabolit yang terjadi sedikit atau

tidak mempunyai efek farmakologik, maka zat penginduksi mengurangi efek obat,

sehingga dosis obat perlu ditingkatkan karena terjadi toleransi farmakokinetik, hal ini

yang memungkinkan mencit pada percobaan induksi ada yang tidak tidur. Efek

induksi tersebut dapat hilang apabila penggunaan penginduksi tersebut dihentikan.


Sedangkan untuk inhibitor obat yang digunakan adalah simetidin.

Berkebalikan dengan luminal, simetidin dapat menghambat sitokrom P450 sehingga

menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati, sehingga obat lain yang merupakan

substrat enzim tersebut akan terakumulasi bila diberikan bersamaan dengan

simetidin. Dan luminal adalah obat yang metabolismenya dipengaruhi oleh simetidin.


Inhibisi enzim metabolisme sendiri hambatannya terjadi secara langsung,

dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang

dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegah terjadinya toksisitas,

diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan bahkan tidak boleh diberikan

bersama penghambatnya (kontraindikasi) jika akibatnya membahayakan. Hambatan

pada umumnya bersifat kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang

sama), tetapi dapat juga nonkompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutan

atau ikatannya irreversibel).


Melihat dari interaksi yang terjadi apabila penggunaan inhibitor bersamaan

dengan obat yang terpengaruhi metabolismenya dengan inhibitor tersebut, hal tersebut

yang menjelaskan kenapa durasi yang lama terjadi pada mencit yang diberi simetidin.

Perlu dijadikan perhatian bahwa sustrat isoenzim CYP merupakan obat

dengan margin of safety yang sempit, maka hambatan metabolismenya akan

menyebabkan efek toksisk sehingga dosis substrat harus diturunkan jika hendak

diberikan bersama penghambatnya (kontraindikasi) karena akumulasi obat substrat

berakibat membahayakan.


VII. KESIMPULAN

Karena bereaksi setelah terjadi proses metabolisme, maka pemberian induktor

dan inhibitor sangat berpengaruh pada durasi waktu tidur mencit, sedangkan untuk

onset seharusnya memberikan hasil yang hampir sama karena cara pemberiannya

sama.

Apabila terdapat mencit yang tidak tidur dimungkinkan telah terjadi toleransi

terhadap obat yang diberikan.

Inhibitor merupakan senyawa yang menghambat proses metabolisme,

sedangkan induktor merupakan senyawa yang meningkatkan aktivitas dan kapasitas

enzim pemetabolisme.

Dari praktikum tersebut diperoleh hasil :

No Perlakuan Rerata Onset Rerata Durasi

1 Inhibitor 27.3 286.2

2 Induktor 36.6 120.6

3 Kontrol 65.8 268.2

VIII. DAFTAR PUSTAKA Tjay, Tan Hoan,dkk . 2007. Obat-obat Penting. PT. Ekex Media

Komputindo Gramedia: Jakarta

Anonim. 1995. Farmakologi dan Terapi edisi V. Departemen Farmakologi

dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia: Jakarta

Anief, Moch. 1990. Perjalanan dan Nasib Obat Dalam Tubuh. Universitas

Gadjah Mada Pers : Jogjakarta

Documents

Metabolisme Obat