METABOLISME SEKUNDER MIKROORGANISME

Marlia Singgih WibowoSchool of Pharmacy ITB

Pertanyaan tentang Metabolisme sekunder Apa bedanya dengan metabolisme primer? Apa karakteristik metabolit sekunder? Apa manfaat metabolit sekunder bagi

mikroorganisme? Dan apa manfaatnya bagi manusia?

Bagaimana jalur biosintesis metabolit sekunder?

Bagaimana memanipulasi biosintesis metabolit sekunder?

Metabolit sekunder dikelompokkan berdasarkan :

Struktur kimianya (misalnya : golongan senyawa nitrogen siklik, senyawa beta-laktam, dll.)

Jenis produsennya (misalnya : mikotoksin, bakteriotoksin, dll.)

Aktivitasnya (antibiotik, imunosupresan, dll.)

Jalur biosintesis metabolit sekunder

Jalur biosintesis sederhana, dengan 1 produk P (sebagai produk akhir)

A B C P

Kadar P merupakan feedback inhibition

Jalur biosintesis bercabang, baik produk P1 dan P2 masing-masing atau bersama-sama mempengaruhi perubahan C menjadi D dan E

D P1A B C

E P2

Jalur biosintesis bercabang, dengan multivalen feedback. Baik produk P1 dan P2 bersama-sama mempengaruhi perubahan A menjadi B, dan secara masing-masing mempengaruhi perubahan C menjadi D dan E

D P1A B C

E P2

Keragaman dalam metabolisme sekunder Lebih dari 50 keragaman dapat terjadi dari

satu senyawa induk yang diproduksi oleh suatu mikroorganisme

Senyawa yang semula diduga satu ternyata dapat merupakan campuran beberapa senyawa yang sangat berdekatan strukturnya, mungkin hanya berbeda satu atau lebih gugus rantai sampingnya, dll.

Contoh : antrakinon (anthraquinone) dapat dibuat dari endokrosin (endocrocin)

MeO

OH OH O

Me

O

Isoviocristin

Me

H

ViocristinMe

O

O

OHOH

OH

Rubrocristin

Kelompok senyawa khusus dan senyawa antara dalam metabolisme sekunder

Dalam metabolisme sekunder, sejumlah gugus fungsi kimia, senyawa antara dan beberapa senyawa khusus terbentuk di luar jalur metabolisme primer (tidak terbentuk pada jalur metabolisme primer)

Oleh karena itu metabolisme sekunder tidak seluruhnya menggambarkan gabungan unit2 struktur dari metabolisme primer

Metabolit sekunder dengan ikatan Klor dan Brom Klor (Cl) atau Brom (Br) terikat secara

kovalen Contoh : Kloramfenikol, Griseofulvin, Klor-

tetrasiklin, pirolnitrin, dan lain-lain Untuk mempelajari biosintesisnya, digunakan

Klorin radioaktif yang ditambahkan ke dalam medium pertumbuhan mikroorganisme penghasil metabolit tersebut, selanjutnya metabolit bertanda dapat dianalisis

Senyawa-senyawa yang mengandung nitrogen tak lazim Beberapa senyawa metabolit sekunder

mengandung gugus nitrogen yang tidak lazim, misalnya nitro, nitroso, siano, diazo, nitrilo, isonitrilo, gugus asam hidroksamat, dan lain-lain

Contoh : Azaserin, alazopeptin, borrelidin, toyocamisin, alanosin, xantosilin, isonitrin A, ferioksamin, dll.

Senyawa penting yang mengandung fosfor dalam metabolisme primer misalnya ester2 asam fosfat, sedangkan pada metabolisme sekunder yang lebih berperan adalah senyawa fosfor seperti fosfonat, fosfinat, fosfonamidat

Contoh : Fosfonomisin, plumbemisin B, fosforamidon Namun metabolit sekunder yg mengandung fosfor ini

jumlahnya sedikit, kemungkinan disebabkan karena senyawa ester asam fosfat mudah terurai sehingga sukar dideteksi

Senyawa-senyawa yang mengandung Fosfor

Senyawa Organometal

Senyawa metabolit sekunder yang mengandung logam, kebanyakan senyawa kompleks Fe (iron)

Contoh ferioksamin, ferikrosin, coprogen, ferroverdin (dengan fe bivalen), ferimisin A, dll.

Logam lain misalnya magnesium (magnesidin), tembaga (bleomisin, pleomisin)

Metabolit sekunder lain

Yang mengandung Boron : boromisin, aplasmomisin

Yang mengandung asam amino yang tidak lazim : alanosin, azaserin, asam diaminosuksinat, Rhizobitoksin, dll

Fungsi metabolit sekunder

Derailed Primary Metabolism Biochemical Appendices Waste products, shaving from an imperfectly

functioning intermediate metabolism Product of detoxification mechanisms Results of an inhibited growth A Playing field of biochemical evolution

Sistem biologi suatu mikroorganisme memiliki 5 level penting dalam perkembangannya :

Metabolisme intermediate Regulasi metabolisme intermediate Transport substrat dan metabolit Diferensiasi Morfogenesis

Pada tahap2 inilah metabolit sekunder dapat dibentuk

Klasifikasi metabolit sekunder berdasarkan senyawa asal dan komponen struktur

Sugars

Glikolisis Siklus P-P

FosfoenolpiruvatJalur asam sikimat

Asam nukleat, polisakarida, glikosida

Turunan dari gula : glikosida, oligosakarida, aminoglikosida

aa aromatik

Protein

aa alifatik

aa yg tak lazim, oligopeptida, alkaloid

Malonil CoA

Asetoasetil CoAAsam lemak

Skualen

Poliketida

Isoprenoid

Piruvat

Asetil CoA

Siklus TCA

Jalur metabolisme sekunder pada fungi

Monosakarida

Energi

Senyawa 3 C

Piruvat

Asetil CoA

Siklus TCA

Energi

Aa aromatik

Metabolit sekunder

Gula alkohol, disakarida, polisakarida cadangan

Malonil CoA

Asam lemak

Metaboilit sekunder

Asam organik, asam amino

MevalonatKarotenoid, sterol, met.2nd

Metabolit sekunder

Metabolit sekunder

POLIKETIDA

Merupakan senyawa poli (asam β-keto) Subunit poliketida dapat berupa :

-CH2CO- asetat-CHMeCO- propionat-CHEtCO- butirat

Jika terjadi reaksi reduksi pada saat perpanjangan rantai asetat, maka akan terbentuk asam lemak

Cara perpanjangan rantai asetat :

XS-CO-R & CH2-CO2-COSX

XSH + R-CO-CH2-COSX + CO2

Variasi poliketida yang mungkin terjadi Variasi 1 : sejumlah unit berikatan membentuk suatu

rantai yg terdiri dari 4 unit atau lebih. Paling besar : 19 unit

Variasi 2 : terjadi reduksi pada rantai, membentuk asam lemak, lalu dapat terjadi siklisasi

Variasi 3 : terjadi dehidrasi pada rantai yg tereduksi, lalu terjadi aromatisasi

Variasi 4 : masuknya unit lain selain asetat, misalnya propionat atau butirat

Variasi 5 : terjadi siklisasi, melalui pembentukan lakton

Variasi 6 : penambahan gugus fungsi Oksigen Variasi 7 : penambahan gugus C-metil dan O-metil Variasi 8 : modifikasi rantai berlanjut, misalnya

dekarboksilasi pada ujung karboksi Variasi 9 : penambahan atom Cl atau Br Variasi 10 : Kombinasi dengan moiety poliketida lain Variasi 11 : terjadi dimerisasi

ASAM AMINO sebagai struktur inti

Metabolit sekunder poliketida biasanya berwarna, sedangkan yang mengandung asam amino biasanya tidak berwarna

Beberapa memiliki sifat antibiotik Pengelompokan :

asam amino yg tak lazim transformasi dari satu asam amino sintesis dari beberapa asam amino sintesis non-ribosom ikatan dengan polipeptida lain

Biosintesis penisilin dan sefalosporin

L-α-aminoadipic acid L-cysteineL-valine

δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystein

δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystein-D-valine

Isopenicilin N

Penicilin N Penicilin G

Deacetoxycephalosporin C

Deacetylcephalosporin C

Penicillium chrysogenumC.Acremoneum, Streptomyces sp.

Cephalosporin C

3 prekursor asam amino:

L-valine, L-cystein, L-α-aminoadipat

Siklisasi 2 tahap

Regulasi biosintesis penisilin oleh L-lysine pada Penicillium chrysogenum

α-ketoglutarat + asetil CoA

Homositrat

α-ketoadipat

α-aminoadipat

Adenil AA-semialdehid L-AA-cys-val

Saccharopine Isopenisilin N

L-lysine Penisilin G

Feedback inhibition

Prekursor