Revisión integral sobre el metabolismo del lactato en la salud humana

Las vías metabólicas implicadas en el metabolismo de lactato son importantes para entender la respuesta fisiológica al ejercicio y la patogénesis de las enfermedades prevalentes como la diabetes y el cáncer. Los transportadores de monocarboxilato se están investigando como células dianas potenciales para el diagnóstico y la terapia de estos y otros trastornos. La glucosa y la alanina producen piruvato que se reduce a lactato por la lactato deshidrogenasa en el citoplasma sin consumo de oxígeno. La remoción del lactato se lleva a cabo a través de su oxidación a piruvato por la lactato deshidrogenasa. El piruvato puede estar oxidado a dióxido de carbono, ya sea para producción de energía o se transforma en glucosa. La oxidación de piruvato requiere suministro de oxígeno y la cooperación de la piruvato deshidrogenasa, el ciclo del ácido tricarboxílico, y la cadena respiratoria mitocondrial. Las enzimas de la vía de la gluconeogénesis secuencialmente convierten el piruvato en glucosa. La deficiencia congénita o adquirida en la gluconeogénesis o la oxidación del piruvato, incluyendo la hipoxia tisular, puede inducir la acumulación de lactato. Tanto los individuos obesos y pacientes con diabetes mostraron una elevación en la concentración de lactato en plasma, en comparación con los sujetos sanos, pero no hay pruebas concluyentes de que la hiperlactatemia sea causa de resistencia a la insulina. La evidencia disponible sugiere una asociación entre la capacidad oxidativa mitocondrial defectuosa en las células-β pancreáticas y la secreción de insulina disminuida que puede desencadenar el desarrollo de la diabetes en pacientes que ya están afectados con la resistencia a la insulina. Varias mutaciones en el ADN mitocondrial se asocian con la diabetes mellitus, a pesar de que la patogénesis permanece aún sin resolver. Mutaciones del ADN mitocondrial se han detectado en un gran número de cánceres humanos. D-lactato es un enantiómero de lactato normalmente formado durante la glucólisis. El exceso de D-lactato se genera en la diabetes, en particular durante la cetoacidosis diabética. La acidosis D-láctica se asocia típicamente con resección del intestino delgado.

1. Introducción

En los últimos años, algunos trastornos prevalentes como el cáncer y la diabetes mellitus se han asociado con el metabolismo del lactato alterado. Rutas metabólicas del metabolismo del lactato también son importantes para comprender una variedad de condiciones que resultan en la acidosis láctica. Además, las vías metabólicas de lactato son cruciales para entender la fisiología del músculo esquelético y la respuesta al ejercicio físico. Además, los transportadores monocarboxilato que permiten el paso de lactato a través de las membranas celulares están siendo investigados como potenciales moduladores de la respuesta inmune y objetivos potenciales para el diagnóstico y la terapia del cáncer. En esta revisión, se resume la información actual relativa a varios aspectos del metabolismo del lactato y sus implicaciones en la salud humana, incluyendo las rutas metabólicas implicadas en la homeostasis de lactato, el manejo de lactato por diferentes tejidos humanos, los transportistas monocarboxilato involucrado en el movimiento de lactato a través de las membranas celulares, la perturbación del metabolismo de lactato en los estados resistentes a la insulina, tales como la obesidad y la diabetes, las causas de acidosis láctica, y el metabolismo de D-lactato.

2. Metabolismo de L-lactato

Lactato (2-hidroxipropanoato) es un ácido hidroxicarboxílico que pueden existir en el cuerpo humano como dos estereoisómeros, L-lactato y D-lactato, siendo el primero el enantiómero predominante fisiológica (Connor et al, 1983;. Talasniemi et al, 2008. ). A medida que el pKa del ácido par lactato / láctico es 3,8, el anión lactato es el resto predominante que aparece en el cuerpo humano. Análogo al ácido láctico, ácido pirúvico es un ácido orgánico fuerte existente como anión piruvato a valores de pH cuerpo humano. L-lactato se produce ya sea o se elimina por una reacción de oxido-reducción reversible catalizada por la enzima deshidrogenasa L-lactato (LDH), que se encuentra principalmente en el citosol de las células humanas (. Fig 1).

En una dirección de la reacción, el piruvato se reduce para producir L-lactato mientras nicotinamida adenina dinucleótido reducida (NADH) se oxida a dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD +). Esta reacción es termodinámicamente favorecida. En la dirección opuesta, L-lactato se oxida para formar piruvato mientras que NAD + se reduce a NADH (Le et al., 2010). 2.1. Las vías metabólicas implicadas en la formación de L-lactato

En los seres humanos, las principales fuentes de L-lactato intracelular son la glucosa y alanina a través de su conversión en piruvato. En el estado de postabsorción, se ha estimado que aproximadamente el 65% de L-lactato en plasma se deriva de la glucosa, mientras que 16-20% de L-lactato en plasma se deriva de alanina (. Fig 2). En menor medida, el piruvato puede ser generado a partir del catabolismo de otros aminoácidos, incluyendo serina, treonina y cisteína (Perriello et al., 1995). 2.1.1. L-lactato de formación a partir de alanina

La enzima alanina aminotransferasa (ALT), también denominado glutamato piruvato transaminasa (GPT) cataliza la transaminación reversible de L-alanina y α-cetoglutarato para producir piruvato y glutamato en el citoplasma, el retículo endoplásmico, y la red mitocondrial (Fig. 3) . El piruvato se reduce entonces a L-lactato por LDH (Glinghammar et al., 2009).

2.1.2. L-lactato de formación a partir de la glucosa

En los seres humanos, la glucosa se descompone predominantemente por dos rutas citosólicas, la glicolisis para producir NADH y el trifosfato de adenosina (ATP), y de la vía de las pentosas fosfato para generar reducida de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) y ribosa 5-fosfato. Estas dos vías citosólicas están interconectados, como la ribosa 5- fosfato puede someterse a interconversiones sucesivas catalizadas por las enzimas aldolasa de transcetolasa y trans para ser transformadas en última instancia en los intermedios glicolíticos gliceraldehído 3-fosfato y fructosa 6-fosfato. L-lactato es el producto final de ambas vías metabólicas (. Fig 4). Además, la glucosa puede pasar por otras vías cuantitativamente menores de metabolismo o puede ser almacenada en forma de glucógeno, en particular durante el período post-prandial (Del Prato et al, 1993;. Woerle et al, 2003.).

2.1.2.1 La glucólisis. La glucólisis es la secuencia de reacciones metabólicas que convierten la glucosa en piruvato y luego L-lactato en el citosol de las células humanas, sin necesidad de oxígeno. En el último paso de la glucólisis, el piruvato se reduce a L-lactato en el citoplasma por LDH, mientras que el NADH se oxida a NAD +. Regeneración citosólica de NAD + por LDH es obligatorio para la glucólisis para continuar, ya que se requiere NAD + para la reacción glucolítica que convierte la gliceraldehído 3-fosfato en 1,3-difosfoglicerato (Fig. 5) (Lemire et al., 2008). 2.2. Las vías metabólicas implicadas en el aclaramiento de L-lactato

La oxidación de L-lactato en piruvato por LDH en el citosol es el primer paso para la eliminación metabólica de L-lactato. Los mecanismos de transferencia de piruvato desde el citosol a la matriz mitocondrial no son bien conocidos, pero dos proteínas, MPC1 y MPC2, se han identificado recientemente como esencial para el transporte dentro de la piruvato red mitocondrial en los seres humanos (Bricker et al., 2012). Dentro de la red mitocondrial, el piruvato puede ser actúa sobre dos enzimas, la piruvato deshidrogenasa (PDH) y piruvato carboxilasa complejo, se reenvía respectivamente a la vía oxidativa para suministrar ATP o a la vía de la gluconeogénesis para generar la glucosa endógena. Para seguir la ruta oxidativa, el complejo PDH transforma piruvato en acetil-coenzima A (CoA), permitiendo la entrada de etilo en el ácido (TCA) ciclo tricarboxílico. Para iniciar la vía de la gluconeogénesis, la enzima piruvato carboxilasa cataliza la conversión de piruvato en oxaloacetato. Dado que la eliminación metabólica de L-lactato se lleva a cabo a través de su

oxidación a piruvato, el deterioro congénita o adquirida de estas dos rutas metabólicas puede resultar en la acumulación de L-lactato (Kreisberg, 1980). 2.2.1. El metabolismo oxidativo de piruvato

La oxidación de piruvato a dióxido de carbono para generar energía requiere la colaboración del complejo PDH, el ciclo de TCA, y la cadena respiratoria mitocondrial para producir finalmente ATP en una reacción de consumo de oxígeno, la fosforilación oxidativa de difosfato de adenosina (ADP). La PDH enzima es un complejo multiproteico que cataliza la descarboxilación oxidativa del piruvato irreversible para producir acetil-CoA en la red mitocondrial, mientras que NAD + se reduce a NADH (Fig. 6) (Patel et al., 2012). Como resultado, acetato entra en el ciclo TCA, ser metabolizado a dióxido de carbono, mientras que el NADH y flavina adenina dinucleótido reducida (FADH2) se generan (Fig. 7) (Watts y Kline, 2003). NADH y FADH2 producidos en el ciclo TCA y otras rutas metabólicas, incluyendo la glucólisis, β-oxidación de los ácidos grasos y la oxidación de cuerpos cetónicos, se reoxidan en la membrana mitocondrial interna proporcionar equivalentes reductores que son transportados a lo largo de los componentes de la cadena respiratoria en última instancia a reducir el oxígeno molecular, la generación de agua. El transporte de equivalentes de reducción a través de los componentes de la cadena respiratoria suministra la energía que se utiliza para sintetizar ATP mediante la fosforilación oxidativa de ADP (Fig. 8). La cadena respiratoria mitocondrial consta de cuatro complejos de proteínas (I-IV) y dos transportadores de electrones móviles, citocromo c y la coenzima Q10 o ubiquinona / ubiquinol (forma reducida). Excepto para el citocromo c que se encuentra en el espacio intermembrana, todos los componentes de la cadena respiratoria están dispuestos en la membrana interna mitocondrial. Cada uno de los transportadores de electrones representa un par redox. Complejo I (NADH oxidorreductasa-ubiquinona) cataliza la transferencia de equivalentes reductores desde NADH a la ubiquinona (coenzima Q10). El complejo II (succinato-ubiquinona oxidorreductasa) es un componente del ciclo TCA (succinato deshidrogenasa) y transporta los electrones del succinato a la coenzima Q10. Complejo (BC1 citocromo o ubiquinol citocromo c reductasa) III proporciona electrones de ubiquinol, la forma reducida de la coenzima Q10 (CoQH2), al citocromo c. Complejo IV (citocromo c oxidasa) transfiere electrones de citocromo c al oxígeno, que se reduce produciendo agua. En los complejos I, III, y IV, el transporte de electrones a través de los componentes de la cadena respiratoria se asocia con el bombeo de protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana. No hay translocación de protones en el complejo II. La acumulación de protones en el espacio intermembrana hace que este lado de la membrana más cargado positivamente que la cara de la matriz y, por lo tanto, la reubicación de protones establece tanto un gradiente de carga y un gradiente de protones que representan una forma de energía potencial electroquímico. La teoría quimiosmótica establece que el potencial de energía eléctrica-química creado por la translocación de protones acoplados al flujo de electrones se utiliza para conducir la síntesis de ATP. La unión de ADP al complejo V o ATP sintasa induce el flujo de protones hacia atrás desde el espacio intermembrana a la matriz mitocondrial a través del canal de protones en complejo V, la liberación de la energía contenida en el gradiente electroquímico y provocando la formación de ATP a través de la fosforilación de ADP. La caída en la energía potencial electroquímico permite más flujo de electrones a través de la cadena respiratoria y la reducción del oxígeno a agua (DiMauro y Schon, 2003; Fisher-Wellman y Neufer, 2012; Sproule y Kaufmann, 2008; Watts y Kline, 2003) . Proteínas desacoplantes son proteínas de la membrana interna mitocondrial que provocan fugas de protones a través de la membrana mitocondrial interna, impedir el establecimiento de un gradiente de protones de magnitud suficiente para mantener la formación de ATP. Por lo tanto, las proteínas desacoplantes disocian el transporte de electrones de la producción de ATP, reduciendo la síntesis de ATP (Lowell y Shulman, 2005). A diferencia de la glucólisis, la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa de ADP se asocia con el consumo de oxígeno y la deficiencia de oxígeno en consecuencia, afecta la producción de ATP mitocondrial de la oxidación de sustratos, incluyendo glucosa, cuerpos cetónicos, y los

ácidos grasos. Por lo tanto, la disfunción congénita o adquirida del complejo PDH, el ciclo TCA, y la respiratoria mitocondrial inhibe la síntesis de ATP a partir de la oxidación de sustratos. Bajo estas circunstancias, las células se vuelven dependientes de la glicolisis citosólica, una vía que no requiere oxígeno para la provisión de ATP, y L-lactato se acumula a través de la reducción del piruvato por NADH catalizada por la LDH (Fisher-Wellman y Neufer, 2012; Sproule y Kaufmann, 2008; Watts y Kline, 2003). 2.2.2. La vía de la gluconeogénesis

L-lactato se puede usar para sintetizar glucosa endógena a través de la gluconeogénesis, esta vía es una vía principal al aclaramiento de L-lactato (Battezzati et al., 2004). En la red mitocondrial, el piruvato es carboxilado en oxaloacetato por la enzima piruvato carboxilasa (Jitrapakdee et al., 2008). Oxaloacetato mitocondrial puede ser actúa sobre la isoenzima mitocondrial de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), que se transforma en fosfoenolpiruvato que se transfiere al citoplasma, donde continúa la vía de la gluconeogénesis. Alternativamente, oxaloacetato mitocondrial puede ser transportado al citosol y luego se convierte a fosfoenolpiruvato por la isoenzima citosólica de PEPCK (Cao et al., 2004). En el citosol, fosfoenolpiruvato sigue la vía de la gluconeogénesis por ser transformado secuencialmente en 2-fosfoglicerato, 3 fosfoglicerato, 1,3-difosfoglicerato, y gliceraldehído 3-fosfato, un triosa que se pueden interconvertir en dihidroxiacetona fosfato. La combinación de gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato produce fructosa 1,6-bisfosfato. Entonces, fructosa 1,6-bisfosfatasa cataliza la desfosforilación de la fructosa 1,6-bisfosfato de fructosa 6-fosfato, que se transforma en glucosa 6-fosfato (Paksu et al., 2011). La glucosa 6-fosfatasa cataliza el paso final de la gluconeogénesis, la desfosforilación de la glucosa 6-fosfato para producir glucosa y fosfato inorgánico (Hutton y O'Brien, 2009). Hay cuatro pasos que limitan la velocidad irreversibles en la vía de la gluconeogénesis, catalizadas por las enzimas piruvato carboxilasa, PEPCK, la fructosa 1,6-bisfosfatasa y glucosa 6-fosfatasa. Las deficiencias congénitas o adquiridas de estas enzimas alteran la eliminación de L-lactato y pueden dar lugar a la acumulación de L-lactato (van den Berghe, 1996). 3. Metabolismo D-lactato

Fuentes fisiológicas de D-lactato en humanos incluyen la ingesta dietética de algunos alimentos como ¿SourMilk? leche agria?, yogur, miel, manzanas, tomates, pepinillos, cerveza y vinos (de Vrese et al, 1990;.. Zhang et al, 2003) y la formación de D-lactato por la fermentación bacteriana de hidratos de carbono no digeridos en el tracto gastrointestinal. Además, D-lactato se forma endógena a partir de metilglioxal a través del sistema glyoxalase (Talasniemi et al., 2008). Cantidades menores de metilglioxal se producen continuamente durante la glicólisis (Lu et al., 2011). Además, la administración exógena de algunos compuestos también puede representar una fuente de D-lactato, incluyendo lactato de sodio, solución de Ringer con lactato, algunas soluciones de diálisis peritoneal (Yasuda et al., 1993), y la administración de glicol de propileno (Talasniemi et al., 2008). Seres humanos sanos tienen una notable capacidad para disponer fuera exógeno D-lactato predominantemente a través de la oxidación eficiente de piruvato, aunque una cantidad menor de D-lactato puede someterse a la excreción renal (de Vrese et al., 1990). Después de la infusión de DL-lactato hay un aumento significativo y prolongado en la proporción de cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato / acetoacetato), lo que sugiere la oxidación mitocondrial de D-lactato a piruvato (Connor et al, 1983;.. De Vrese et al, 1990). En voluntarios normales, ya sea de la ingestión aguda o crónica experimental de resultados racémicas DL-lactato en un aumento transitorio de la concentración plasmática de lactato-D, pero no conduce a la acumulación de D-lactato (de Vrese et al., 1990). Los pacientes sometidos a diálisis peritoneal con dializados que contienen D-lactato como agente alcalinizante no muestran la acumulación de lactato-D en el plasma a pesar de que su excreción urinaria es insignificante, lo que sugiere que la D-lactato se metaboliza en estos pacientes. Los incrementos de nivel de plasma D-lactato transitoriamente después de la infusión de dializado pero disminuye gradualmente alcanzando la concentración basal (Yasuda et al., 1993).

4. transporte de lactato a través de membranas de plasma en el cuerpo humano

El transporte de lactato a través de la membrana plasmática tiene lugar a través

de protones acoplados o transportadores de monocarboxilato de sodio acoplado.

4.1. Transportadores monocarboxilato protones acoplados (MCT)

4.1.1. Sustratos y el transporte de protones mecanismo de monocarboxilato ligado a transportadores

Actualmente hay cuatro transportadores monocarboxilato conocidos (MCT1, MCT2, MCT3 y MCT4) que pertenecen a la familia de genes de transportadores de solutos 16 (SLC16) y median cotransport bidireccional a través de membranas plasmáticas de protones (H +) con una amplia variedad de sustratos, incluyendo lactato , piruvato, ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato), y los cuerpos cetónicos (acetoacetato y β-hidroxibutirato). La estequiometría de protones / sustrato es 1: 1 y por lo tanto el proceso de transporte a través de los MCT es electroneutral (Lin et al, 1998; Ritzhaupt et al, 1998..). MCT1 y MCT2 espectáculo estereoselectividad para el amante D-lactato (Lin et al., 1998). MCT2 muestra una alta afinidad para el transporte de piruvato (Lin et al., 1998). MCT1 está implicado en la absorción de butirato luminal en las células epiteliales intestinales, la absorción está aumentada por bajo pH extracelular (Hadjiagapiou et al., 2000). Basado en la cinética de transporte, MCT4 se ha propuesto para ser el principal transportador responsable de la secreción de lactato de células humanas (Gerlinger et al., 2012). 4.1.2. Los genes humanos que codifican transportadores de protones monocarboxilato ligado

En 1994, el gen MCT1 humano se localizó en el cromosoma 1p13.2-p12 bandas y el cDNA para MCT1 humano fue identificado (García et al., 1994). La organización estructural del gen MCT1 más tarde se informó (Cuff y Shirazi-Beechey, 2002). Las mutaciones en el promotor del gen MCT1 se han encontrado en pacientes afectados con hiperinsulinismo inducida por el ejercicio, un trastorno hereditario dominante caracterizada por secreción inadecuada de insulina ya sea durante el ejercicio o en la carga piruvato. Estas mutaciones promotor-inducen la activación de la expresión génica en MCT1 β-células pancreáticas donde este gen no se expresa normalmente, permitiendo la absorción de piruvato y piruvato liberación de insulina estimulada con la consiguiente hipoglucemia (Otonkoski et al., 2007). Gen MCT2 humana ha sido localizado en el cromosoma 12q13. Múltiples transcritos de ARNm de MCT2 se han detectado, lo que sugiere que, o bien corte y empalme alternativo o múltiples promotores pueden generar las variantes de ARN. El ADNc para MCT2 humano ha sido aislado, presentando el nucleótido y las secuencias de aminoácidos derivadas de la proteína. MCT2 muestra 49% de identidad de secuencia MCT1 humana (Lin et al., 1998). La clonación de MCT3 humana y MCT4 también se ha logrado (Price et al., 1998). 4.1.3. Expresión del tejido humano de monocarboxilato protones vinculados transportadores

Tejidos humanos encontrados para expresar MCT1 transcripción incluyen el corazón, el músculo esquelético, el hígado, el cerebro, la médula espinal, estómago, intestino delgado, colon, timo, bazo, ganglios linfáticos, médula ósea, tráquea, tiroides, glándula suprarrenal, testículos, próstata, ovario, y la placenta. No MCT1 se ha encontrado en el riñón, páncreas, pulmón y leucocitos (Lin et al., 1998). En el músculo esquelético, MCT1 se ha detectado en las fracciones mitocondriales, además del sarcolema (Dubouchaud et al., 2000). Además, MCT1 está presente en la membrana plasmática de las células endoteliales de los microvasos en toda la formación del hipocampo en muestras de autopsia (Lauritzen et al., 2011). En el epitelio pigmentario de la retina humana, MCT1 se expresa en el etiquetado plasmamembranewhereasMCT3 apical está restringida a la membrana basolateral (Philp et al., 2003). Los tejidos humanos que expresan mensaje MCT2 incluyen el corazón, el músculo esquelético, cerebro, testículos, páncreas, riñón, bazo y leucocitos. El hígado contiene poca abundancia de MCT2 transcripción. En los testículos, tres ARNm de MCT2 se han aislado mientras que dos transcripciones ya han sido identificados en los otros tejidos (Lin et al., 1998). Transcripciones MCT4 se han detectado en el corazón humano, músculo esquelético y el hígado (Bonen, 2001). Además, la alta expresión de MCT4 se ha encontrado en la médula ósea humana y las glándulas de Brunner del duodeno (Gerlinger et al., 2012). El contenido MCT4 en el músculo esquelético exhibe gran variación interindividual (Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999b.).

MCT4 se expresa en la retina neural pero no en el epitelio pigmentario de la retina (Philp et al., 2003). 4.1.4. La regulación de los transportadores monocarboxilato protones acoplados

Aunque los mecanismos moleculares que controlan la transcripción de genes y la traducción de los mensajes de MCT no han sido completamente elucidado, se ha observado que una variedad de condiciones puede modificar la capacidad de transporte de MCT. La tasa de transporte de lactato es ligeramente superior en el entrenado que en el músculo no entrenado (Pilegaard et al., 1999a) y ambos intensa capacitación a corto plazo y el entrenamiento de resistencia aumento de expresión de MCT1

(Bonen et al, 1998;. Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999a.). El nivel de proteína MCT1 también es mayor en las células T activadas que en células T en reposo. Además, silenciamiento de MCT1 durante la activación de linfocitos T con posterior bloqueo de flujo de salida de lactato a partir de células activadas conduce a la inhibición de la proliferación de células T (Murray et al., 2005).

4.1.4. La regulación de los transportadores monocarboxilato protones acoplados

Aunque los mecanismos moleculares que controlan la transcripción de genes y la traducción de los mensajes de MCT no han sido completamente elucidado, se ha observado que una variedad de condiciones puede modificar la capacidad de transporte de MCT. La tasa de transporte de lactato es ligeramente mayor en el entrenado que en el músculo no entrenado (Pilegaard et al, 1999a.) Y ambos intenso a corto plazo aumento de formación de formación y expresión de la resistencia MCT1 (Bonen et al, 1998;.. Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999a). El nivel de proteína MCT1 también es mayor en las células T activadas que en células T en reposo. Además, silenciamiento de MCT1 durante la activación de linfocitos T con posterior bloqueo de flujo de salida de lactato a partir de células activadas conduce a la inhibición de la proliferación de células T (Murray et al., 2005).

4.1.5. Potencial papel de los transportadores monocarboxilato protones acoplados en cáncer humano. MCT se están describiendo cada vez más como blancos potenciales para el diagnóstico y la terapia en el cáncer humano. En una línea celular de adenocarcinoma de colon humano, el bloqueo de la exportación de lactato por silenciamiento combinado de MCT1 y MCT4 reduce el flujo glucolítico y el crecimiento del tumor, proporcionando una terapia anticáncer potencial (Le Floch et al., 2011). En células renales líneas celulares de carcinoma de células claras, las isoformas MCT1 y MCT4 se expresan mientras MCT2 andMCT3 no se detectan y theMCT4 transportador está sobreexpresado, en particular en metastásico y carcinomas agresivos. En estas líneas celulares, se requiere la proteína MCT4 para la glucosa derivada de la excreción de lactato y MCT4 resultados de silenciamiento en la acidosis intracelular y la inhibición de la proliferación del tumor, lo que sugiere que MCT4 puede servir como un objetivo metabólica para limitar la progresión de la enfermedad (Gerlinger et al., 2012) . En líneas celulares de cáncer de mama humano, MCT1 andMCT4 se expresan mientras MCT2 no se detecta (Queiros et al., 2012). En la membrana plasmática de cáncer de mama y de células de glioblastoma humano líneas, la expresión ofMCT1 y MCT4 está aumentada en condiciones de hipoxia (concentración de oxígeno 4%) (Cheng et al., 2012).

4.2. Transportadores de monocarboxilato de sodio acoplado

Actualmente hay dos conocidos transportistas monocarboxilato sodio acoplados (SMCTs), SMCT1 (SLC5A8) y SMCT2 (SLC5A12). Ambos de ellos median la captación celular de una variedad de sustratos, incluyendo lactato, de una forma Na +-junto de transporte.

4.2.1. SMCT1 (SLC5A8) En 2003, SLC5A8, un gen perteneciente a la familia de genes de transportadores de solutos 5 (SLC5) fue identificado. SLC5A8 transcripción se expresa en la mucosa normal del colon mientras que el gen está regulada en la mayoría de las células de cáncer de colon, lo que sugiere un papel potencial de SLC5A8 como un gen supresor de tumores. La proteína codificada por el gen SLC5A8

fue identificado como un transportador de Na +-junto para sustratos desconocidos (Li et al., 2003). Sustratos posteriores investigaciones identificado para este SMCT, SLC5A8 nombrado o SMCT1, incluyendo lactato, piruvato, ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, y butirato), cuerpos cetónicos (acetoacetato y β-hidroxibutirato), y el cetoácido de cadena ramificada α- cetoisocaproato. Sustratos adicionales para SMCT1 incluyen una serie de compuestos exógenos, tales como nicotinato, salicilatos, aminosalicilatos, γ-hidroxibutirato, dicloroacetato, 3-bromopiruvato, y fumarato de monometilo, lo que sugiere que SMCT1 puede tener un papel mediador absorción oral de algunos fármacos (Gopal et al ., 2007a; Martin et al, 2006). La afinidad del transportador es menor para el acetato y D-lactato. Probenedid (Coady et al, 2004;. Miyauchi et al, 2004.) Y los medicamentos antiinflamatorios no esteroides como el ibuprofeno, ketoprofeno, y fenoprofeno, funcionan como bloqueadores del transportador. En contraste, el diclofenaco activa SMCT1 (Ananth et al., 2010). La estequiometría de sodio / sustrato para SMCT1 es 2: 1 (2 Na + molécula de iones / sustrato). Además, el transportador muestra una corriente de fuga aniónico que se convierte en la concentración de sodio externa significantwhen se reduce (Coady et al., 2010). SLC5A8 es un gen supresor de tumor putativo que se inactiva en diferentes tipos de cáncer, incluyendo cáncer de pulmón, adenocarcinoma ductal pancreático, leucemia mieloide aguda, de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides papilar, cáncer de próstata, cáncer de mama, gliomas, cáncer colorrectal, y cáncer gástrico. Los mecanismos responsables de silenciamiento SLC5A8 no se han definido, pero este gen pueden representar un objetivo potencial para la terapia contra el cáncer (Zhang et al., 2010). Además, el patrón de expresión de SLC5A8 puede ser un biomarcador de diagnóstico potencial en algunos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de próstata y el cáncer colorrectal (Kerr et al., 2009). 4.2.2. SMCT2 (SLC5A12) El monocarboxilato transportador humano de sodio acoplada 2 (SMCT2) o SLC5A12 ha sido clonado. Los ADNc codifica para una proteína que consta de 618 aminoácidos que media Na + -junto transporte de lactato, piruvato y nicotinato. La afinidad del transportador para estos sustratos es menor que la de SMCT1 (Gopal et al., 2007b).

5. manejo del lactato por los diferentes tejidos humanos

El manejo del lactato es única según el tejido investigado y más ajustado en respuesta a la condición fisiológica, tales como el estado de alimentación (estado Posprandial, ayuno, inanición) o la situación del músculo esquelético (descanso o activa, entrenado o inexperto). El metabolismo del Lactato en algunos tejidos, como los eritrocitos, plaquetas, médula ósea, bazo, páncreas, intestino, y la piel ha sido estudiado insuficientemente en humanos

5.1. Lactato manejado por el músculo esquelético

5.1.1. Músculo esquelético en reposo

En los seres humanos sanos, en la condición de postabsorción, estudios de balance de sustrato detectan la liberación neta de L-lactato del músculo esquelético en reposo, midiendo las concentraciones químicas de L-lactato en muestras arteriales, plasma venoso y flujo sanguíneo (Ahlborg y Felig, 1982; Andres et al, 1956;. Stanley et al, 1986;.. Wahren et al, 1971). En consecuencia, el nivel de lactato en el fluido intersticial del músculo esquelético es ligeramente superior a la concentración de lactato arterial (Müller et al., 1996). Se ha estimado que el músculo esquelético proporciona aproximadamente un 40% de la L-lactato liberada en la circulación sistémica (Consoli et al., 1990). Los estudios con trazadores isotópicos e infusiones L-lactato han revelado que cuando los músculos esqueléticos están en reposo, en estado postabsorptivo, se presenta simultáneamente una captación de L-lactato, con una extracción fraccionada promedio de 27% (diferencia arteriovenosa dividida por la concentración arterial media). Por lo tanto, el músculo esquelético puede contribuir sustancialmente a la eliminación de L-lactato en el estado postabsortivo. En los seres humanos normales en la condición de postabsorción, la cantidad de L-lactato tomada por un músculo en reposo es inferior a la cantidad de L-lactato de ser liberada, lo que resulta en la liberación neta de L-lactato, que es detectado por la evaluación de balance neto (Consoli et al .,

1990; van Hall et al, 2009;. Woll y Record, 1979). En consecuencia, los estudios llevados a cabo en las biopsias musculares obtenidas de humanos normales en reposo muestran que el nivel de L-lactato en el músculo en reposo es más alto que en la sangre, con una concentración media de 3 mM en el músculo y 1,4 mM en la sangre (Diamant et al, 1968;. Graham y Saltin, 1989;. Katz et al, 1986).

5.1.2. Músculo esquelético activo

Similar al tejido muscular en reposo, el ejercicio del músculo esquelético en seres humanos sanos produce y consume L-lactato simultáneamente, como lo demuestra el equilibrio neto sustrato y estudios isotópicos. Desde el descanso hasta el ejercicio, desde la liberación de L-lactato hasta la extracción de L-lactato por los músculos activos, se han mejorado con un resultado de aumento de la liberación neta de L-lactato en comparación con el músculo en reposo (Jorfeldt, 1970;. Juel et al, 1990; Stanley et al, 1986;.. van Hall et al, 2009). La extracción de L-lactato por los músculos de trabajo es proporcional a la concentración arterial L-lactato (Jorfeldt, 1970; Stanley et al, 1986.). La liberación neta L-lactato de los músculos que están trabajando en el flujo de la sangre se ha observado durante todo el período de ejercicio (Juel et al., 1990). Aunque la producción neta de L-lactato se incrementa por la contracción muscular y la cantidad de L-lactato liberado por aumentos musculares activos, desde el Revisión integral sobre el metabolismo del lactato en la salud humana

Las vías metabólicas implicadas en el metabolismo de lactato son importantes para entender la respuesta fisiológica al ejercicio y la patogénesis de las enfermedades prevalentes como la diabetes y el cáncer. Monocarboxilato transportadores se están investigando como dianas potenciales para el diagnóstico y la terapia de estos y otros trastornos. La glucosa y la alanina producen piruvato que se reduce a lactato por la lactato deshidrogenasa en el citoplasma sin consumo de oxígeno. Remoción de lactato se lleva a cabo a través de su oxidación a piruvato por la lactato deshidrogenasa. El piruvato puede estar oxidado a dióxido de carbono, ya sea de producción de energía o se transforma en glucosa. La oxidación de piruvato requiere suministro de oxígeno y la cooperación de la piruvato deshidrogenasa, el ciclo del ácido tricarboxílico, y la cadena respiratoria mitocondrial. Las enzimas de la vía de la gluconeogénesis secuencialmente convierte el piruvato en glucosa. La deficiencia congénita o adquirida en la gluconeogénesis o la oxidación del piruvato, incluyendo la hipoxia tisular, puede inducir la acumulación de lactato. Tanto los individuos obesos y pacientes con diabetes mostraron una elevación en la concentración de lactato en plasma, en comparación con los sujetos sanos, pero no hay pruebas concluyentes de que la hiperlactatemia sea causa de resistencia a la insulina. La evidencia disponible sugiere una asociación entre la capacidad oxidativa mitocondrial defectuoso en las β-células pancreáticas y la secreción de insulina disminuida que puede desencadenar el desarrollo de la diabetes en pacientes que ya están afectados con la resistencia a la insulina. Varias mutaciones en el ADN mitocondrial se asocian con la diabetes mellitus, a pesar de la patogénesis permanece sin resolver. Mutaciones del ADN mitocondrial se han detectado en un número de cánceres humanos. D-lactato es un enantiómero de lactato normalmente formado durante la glucólisis. El exceso de D-lactato se genera en la diabetes, en particular durante la cetoacidosis diabética. Acidosis D-láctica se asocia típicamente con resección del intestino delgado.

1. Introducción

En los últimos años, algunos trastornos prevalentes como el cáncer y la diabetes mellitus se han asociado con el metabolismo del lactato alterado. Rutas metabólicas del metabolismo del lactato también son importantes para comprender una variedad de condiciones que resultan en la acidosis láctica. Además, las vías metabólicas de lactato son cruciales para entender la fisiología del músculo esquelético y la respuesta al ejercicio físico. Además, monocarboxilato transportadores que permiten el paso de lactato a través de las membranas celulares están siendo investigados como potenciales moduladores de la respuesta inmune y objetivos potenciales para el diagnóstico y la terapia del

cáncer. En esta revisión, se resume la información actual relativa a varios aspectos del metabolismo del lactato y sus implicaciones en la salud humana, incluyendo las rutas metabólicas implicadas en la homeostasis de lactato, el manejo de lactato por diferentes tejidos humanos, los transportistas monocarboxilato involucrado

en el movimiento de lactato a través de las membranas celulares, la perturbación del metabolismo de lactato en los estados resistentes a la insulina, tales como la obesidad y la diabetes, las causas de acidosis láctica, y el metabolismo de D-lactato.

2. Metabolismo de L-lactato

Lactato (2-hidroxipropanoato) es un ácido hidroxicarboxílico que pueden existir en el cuerpo humano como dos estereoisómeros, L-lactato y D-lactato, siendo el primero el enantiómero predominante fisiológica (Connor et al, 1983;. Talasniemi et al, 2008. ). A medida que el pKa del ácido par lactato / láctico es 3,8, el anión lactato es el resto predominante que aparece en el cuerpo humano. Análogo al ácido láctico, ácido pirúvico es un ácido orgánico fuerte existente como anión piruvato a valores de pH cuerpo humano. L-lactato se produce ya sea o se elimina por una reacción de oxido-reducción reversible catalizada por la enzima deshidrogenasa L-lactato (LDH), que se encuentra principalmente en el citosol de las células humanas (. Fig 1). En una dirección de la reacción, el piruvato se reduce para producir L-lactato mientras nicotinamida adenina dinucleótido reducida (NADH) se oxida a dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD +). Esta reacción es termodinámicamente favorecida. En la dirección opuesta, L-lactato se oxida para formar piruvato mientras que NAD + se reduce a NADH (Le et al., 2010). 2.1. Las vías metabólicas implicadas en la formación de L-lactato

En los seres humanos, las principales fuentes de L-lactato intracelular son la glucosa y alanina a través de su conversión en piruvato. En el estado de postabsorción, se ha estimado que aproximadamente el 65% de L-lactato en plasma se deriva de la glucosa, mientras que 16-20% de L-lactato en plasma se deriva de alanina (. Fig 2). En menor medida, el piruvato puede ser generado a partir del catabolismo de otros aminoácidos, incluyendo serina, treonina y cisteína (Perriello et al., 1995). 2.1.1. L-lactato de formación a partir de alanina

La enzima alanina aminotransferasa (ALT), también denominado glutamato piruvato transaminasa (GPT) cataliza la transaminación reversible de L-alanina y α-cetoglutarato para producir piruvato y glutamato en el citoplasma, el retículo endoplásmico, y la red mitocondrial (Fig. 3) . El piruvato se reduce entonces a L-lactato por LDH (Glinghammar et al., 2009).

2.1.2. L-lactato de formación a partir de la glucosa

En los seres humanos, la glucosa se descompone predominantemente por dos rutas citosólicas, la glicolisis para producir NADH y el trifosfato de adenosina (ATP), y de la vía de las pentosas fosfato para generar reducida de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) y ribosa 5-fosfato. Estas dos vías citosólicas están interconectados, como la ribosa 5- fosfato puede someterse a interconversiones sucesivas catalizadas por las enzimas aldolasa de transcetolasa y trans para ser transformadas en última instancia en los intermedios glicolíticos gliceraldehído 3-fosfato y fructosa 6-fosfato. L-lactato es el producto final de ambas vías metabólicas (. Fig 4). Además, la glucosa puede pasar por otras vías cuantitativamente menores de metabolismo o puede ser almacenada en forma de glucógeno, en particular durante el período post-prandial (Del Prato et al, 1993;. Woerle et al, 2003.). 2.1.2.1 La glucólisis. La glucólisis es la secuencia de reacciones metabólicas que convierten la glucosa en piruvato y luego L-lactato en el citosol de las células humanas, sin necesidad de oxígeno. En el último paso de

la glucólisis, el piruvato se reduce a L-lactato en el citoplasma por LDH, mientras que el NADH se oxida a NAD +. Regeneración citosólica de NAD + por LDH es obligatorio para la glucólisis para continuar, ya que se requiere NAD + para la reacción glucolítica que convierte la gliceraldehído 3-fosfato en 1,3-difosfoglicerato (Fig. 5) (Lemire et al., 2008). 2.2. Las vías metabólicas implicadas en el aclaramiento de L-lactato

La oxidación de L-lactato en piruvato por LDH en el citosol es el primer paso para la eliminación metabólica de L-lactato. Los mecanismos de transferencia de piruvato desde el citosol a la matriz mitocondrial no son bien conocidos, pero dos proteínas, MPC1 y MPC2, se han identificado recientemente como esencial para el transporte dentro de la piruvato red mitocondrial en los seres humanos (Bricker et al., 2012). Dentro de la red mitocondrial, el piruvato puede ser actúa sobre dos enzimas, la piruvato deshidrogenasa (PDH) y piruvato carboxilasa complejo, se reenvía respectivamente a la vía oxidativa para suministrar ATP o a la vía de la gluconeogénesis para generar la glucosa endógena. Para seguir la ruta oxidativa, el complejo PDH transforma piruvato en acetil-coenzima A (CoA), permitiendo la entrada de etilo en el ácido (TCA) ciclo tricarboxílico. Para iniciar la vía de la gluconeogénesis, la enzima piruvato carboxilasa cataliza la conversión de piruvato en oxaloacetato. Dado que la eliminación metabólica de L-lactato se lleva a cabo a través de su oxidación a piruvato, el deterioro congénita o adquirida de estas dos rutas metabólicas puede resultar en la acumulación de L-lactato (Kreisberg, 1980). 2.2.1. El metabolismo oxidativo de piruvato

La oxidación de piruvato a dióxido de carbono para generar energía requiere la colaboración del complejo PDH, el ciclo de TCA, y la cadena respiratoria mitocondrial para producir finalmente ATP en una reacción de consumo de oxígeno, la fosforilación oxidativa de difosfato de adenosina (ADP). La PDH enzima es un complejo multiproteico que cataliza la descarboxilación oxidativa del piruvato irreversible para producir acetil-CoA en la red mitocondrial, mientras que NAD + se reduce a NADH (Fig. 6) (Patel et al., 2012). Como resultado, acetato entra en el ciclo TCA, ser metabolizado a dióxido de carbono, mientras que el NADH y flavina adenina dinucleótido reducida (FADH2) se generan (Fig. 7) (Watts y Kline, 2003). NADH y FADH2 producidos en el ciclo TCA y otras rutas metabólicas, incluyendo la glucólisis, β-oxidación de los ácidos grasos y la oxidación de cuerpos cetónicos, se reoxidan en la membrana mitocondrial interna proporcionar equivalentes reductores que son transportados a lo largo de los componentes de la cadena respiratoria en última instancia a reducir el oxígeno molecular, la generación de agua. El transporte de equivalentes de reducción a través de los componentes de la cadena respiratoria suministra la energía que se utiliza para sintetizar ATP mediante la fosforilación oxidativa de ADP (Fig. 8). La cadena respiratoria mitocondrial consta de cuatro complejos de proteínas (I-IV) y dos transportadores de electrones móviles, citocromo c y la coenzima Q10 o ubiquinona / ubiquinol (forma reducida). Excepto para el citocromo c que se encuentra en el espacio intermembrana, todos los componentes de la cadena respiratoria están dispuestos en la membrana interna mitocondrial. Cada uno de los transportadores de electrones representa un par redox. Complejo I (NADH oxidorreductasa-ubiquinona) cataliza la transferencia de equivalentes reductores desde NADH a la ubiquinona (coenzima Q10). El complejo II (succinato-ubiquinona oxidorreductasa) es un componente del ciclo TCA (succinato deshidrogenasa) y transporta los electrones del succinato a la coenzima Q10. Complejo (BC1 citocromo o ubiquinol citocromo c reductasa) III proporciona electrones de ubiquinol, la forma reducida de la coenzima Q10 (CoQH2), al citocromo c. Complejo IV (citocromo c oxidasa) transfiere electrones de citocromo c al oxígeno, que se reduce produciendo agua. En los complejos I, III, y IV, el transporte de electrones a través de los componentes de la cadena respiratoria se asocia con el bombeo de protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana. No hay translocación de protones en el complejo II. La acumulación de protones en el espacio intermembrana hace que este lado de la membrana más cargado positivamente que la cara de la matriz y, por lo tanto, la reubicación de protones establece tanto un gradiente de carga y

un gradiente de protones que representan una forma de energía potencial electroquímico. La teoría quimiosmótica establece que el potencial de energía eléctrica-química creado por la translocación de protones acoplados al flujo de electrones se utiliza para conducir la síntesis de ATP. La unión de ADP al complejo V o ATP sintasa induce el flujo de protones hacia atrás desde el espacio intermembrana a la matriz mitocondrial a través del canal de protones en complejo V, la liberación de la energía contenida en el gradiente electroquímico y provocando la formación de ATP a través de la fosforilación de ADP. La caída en la energía potencial electroquímico permite más flujo de electrones a través de la cadena respiratoria y la reducción del oxígeno a agua (DiMauro y Schon, 2003; Fisher-Wellman y Neufer, 2012; Sproule y Kaufmann, 2008; Watts y Kline, 2003) . Proteínas desacoplantes son proteínas de la membrana interna mitocondrial que provocan fugas de protones a través de la membrana mitocondrial interna, impedir el establecimiento de un gradiente de protones de magnitud suficiente para mantener la formación de ATP. Por lo tanto, las proteínas desacoplantes disocian el transporte de electrones de la producción de ATP, reduciendo la síntesis de ATP (Lowell y Shulman, 2005). A diferencia de la glucólisis, la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa de ADP se asocia con el consumo de oxígeno y la deficiencia de oxígeno en consecuencia, afecta la producción de ATP mitocondrial de la oxidación de sustratos, incluyendo glucosa, cuerpos cetónicos, y los ácidos grasos. Por lo tanto, la disfunción congénita o adquirida del complejo PDH, el ciclo TCA, y la respiratoria mitocondrial inhibe la síntesis de ATP a partir de la oxidación de sustratos. Bajo estas circunstancias, las células se vuelven dependientes de la glicolisis citosólica, una vía que no requiere oxígeno para la provisión de ATP, y L-lactato se acumula a través de la reducción del piruvato por NADH catalizada por la LDH (Fisher-Wellman y Neufer, 2012; Sproule y Kaufmann, 2008; Watts y Kline, 2003). 2.2.2. La vía de la gluconeogénesis

L-lactato se puede usar para sintetizar glucosa endógena a través de la gluconeogénesis, esta vía es una vía principal al aclaramiento de L-lactato (Battezzati et al., 2004). En la red mitocondrial, el piruvato es carboxilado en oxaloacetato por la enzima piruvato carboxilasa (Jitrapakdee et al., 2008). Oxaloacetato mitocondrial puede ser actúa sobre la isoenzima mitocondrial de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), que se transforma en fosfoenolpiruvato que se transfiere al citoplasma, donde continúa la vía de la gluconeogénesis. Alternativamente, oxaloacetato mitocondrial puede ser transportado al citosol y luego se convierte a fosfoenolpiruvato por la isoenzima citosólica de PEPCK (Cao et al., 2004). En el citosol, fosfoenolpiruvato sigue la vía de la gluconeogénesis por ser transformado secuencialmente en 2-fosfoglicerato, 3 fosfoglicerato, 1,3-difosfoglicerato, y gliceraldehído 3-fosfato, un triosa que se pueden interconvertir en dihidroxiacetona fosfato. La combinación de gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato produce fructosa 1,6-bisfosfato. Entonces, fructosa 1,6-bisfosfatasa cataliza la desfosforilación de la fructosa 1,6-bisfosfato de fructosa 6-fosfato, que se transforma en glucosa 6-fosfato (Paksu et al., 2011). La glucosa 6-fosfatasa cataliza el paso final de la gluconeogénesis, la desfosforilación de la glucosa 6-fosfato para producir glucosa y fosfato inorgánico (Hutton y O'Brien, 2009). Hay cuatro pasos que limitan la velocidad irreversibles en la vía de la gluconeogénesis, catalizadas por las enzimas piruvato carboxilasa, PEPCK, la fructosa 1,6-bisfosfatasa y glucosa 6-fosfatasa. Las deficiencias congénitas o adquiridas de estas enzimas alteran la eliminación de L-lactato y pueden dar lugar a la acumulación de L-lactato (van den Berghe, 1996). 3. Metabolismo D-lactato

Fuentes fisiológicas de D-lactato en humanos incluyen la ingesta dietética de algunos alimentos como ¿SourMilk? leche agria?, yogur, miel, manzanas, tomates, pepinillos, cerveza y vinos (de Vrese et al, 1990;.. Zhang et al, 2003) y la formación de D-lactato por la fermentación bacteriana de hidratos de carbono no digeridos en el tracto gastrointestinal. Además, D-lactato se forma endógena a partir de metilglioxal a través del sistema glyoxalase (Talasniemi et al., 2008). Cantidades menores de metilglioxal se producen continuamente durante la glicólisis (Lu et al., 2011). Además, la administración exógena de algunos compuestos también puede representar una fuente de D-lactato, incluyendo lactato de sodio, solución de Ringer con lactato, algunas soluciones de diálisis peritoneal (Yasuda et al., 1993), y la administración de glicol de propileno (Talasniemi et al., 2008).

Seres humanos sanos tienen una notable capacidad para disponer fuera exógeno D-lactato predominantemente a través de la oxidación eficiente de piruvato, aunque una cantidad menor de D-lactato puede someterse a la excreción renal (de Vrese et al., 1990). Después de la infusión de DL-lactato hay un aumento significativo y prolongado en la proporción de cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato / acetoacetato), lo que sugiere la oxidación mitocondrial de D-lactato a piruvato (Connor et al, 1983;.. De Vrese et al, 1990). En voluntarios normales, ya sea de la ingestión aguda o crónica experimental de resultados racémicas DL-lactato en un aumento transitorio de la concentración plasmática de lactato-D, pero no conduce a la acumulación de D-lactato (de Vrese et al., 1990). Los pacientes sometidos a diálisis peritoneal con dializados que contienen D-lactato como agente alcalinizante no muestran la acumulación de lactato-D en el plasma a pesar de que su excreción urinaria es insignificante, lo que sugiere que la D-lactato se metaboliza en estos pacientes. Los incrementos de nivel de plasma D-lactato transitoriamente después de la infusión de dializado pero disminuye gradualmente alcanzando la concentración basal (Yasuda et al., 1993).

4. transporte de lactato a través de membranas de plasma en el cuerpo humano

El transporte de lactato a través de la membrana plasmática tiene lugar a través

de protones acoplados o transportadores de monocarboxilato de sodio acoplado.

4.1. Transportadores monocarboxilato protones acoplados (MCT)

4.1.1. Sustratos y el transporte de protones mecanismo de monocarboxilato ligado a transportadores

Actualmente hay cuatro transportadores monocarboxilato conocidos (MCT1, MCT2, MCT3 y MCT4) que pertenecen a la familia de genes de transportadores de solutos 16 (SLC16) y median cotransport bidireccional a través de membranas plasmáticas de protones (H +) con una amplia variedad de sustratos, incluyendo lactato , piruvato, ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato), y los cuerpos cetónicos (acetoacetato y β-hidroxibutirato). La estequiometría de protones / sustrato es 1: 1 y por lo tanto el proceso de transporte a través de los MCT es electroneutral (Lin et al, 1998; Ritzhaupt et al, 1998..). MCT1 y MCT2 espectáculo estereoselectividad para el amante D-lactato (Lin et al., 1998). MCT2 muestra una alta afinidad para el transporte de piruvato (Lin et al., 1998). MCT1 está implicado en la absorción de butirato luminal en las células epiteliales intestinales, la absorción está aumentada por bajo pH extracelular (Hadjiagapiou et al., 2000). Basado en la cinética de transporte, MCT4 se ha propuesto para ser el principal transportador responsable de la secreción de lactato de células humanas (Gerlinger et al., 2012). 4.1.2. Los genes humanos que codifican transportadores de protones monocarboxilato ligado

En 1994, el gen MCT1 humano se localizó en el cromosoma 1p13.2-p12 bandas y el cDNA para MCT1 humano fue identificado (García et al., 1994). La organización estructural del gen MCT1 más tarde se informó (Cuff y Shirazi-Beechey, 2002). Las mutaciones en el promotor del gen MCT1 se han encontrado en pacientes afectados con hiperinsulinismo inducida por el ejercicio, un trastorno hereditario dominante caracterizada por secreción inadecuada de insulina ya sea durante el ejercicio o en la carga piruvato. Estas mutaciones promotor-inducen la activación de la expresión génica en MCT1 β-células pancreáticas donde este gen no se expresa normalmente, permitiendo la absorción de piruvato y piruvato liberación de insulina estimulada con la consiguiente hipoglucemia (Otonkoski et al., 2007). Gen MCT2 humana ha sido localizado en el cromosoma 12q13. Múltiples transcritos de ARNm de MCT2 se han detectado, lo que sugiere que, o bien corte y empalme alternativo o múltiples promotores pueden generar las variantes de ARN. El ADNc para MCT2 humano ha sido aislado, presentando el nucleótido y las secuencias de aminoácidos derivadas de la proteína. MCT2 muestra 49% de identidad de secuencia MCT1 humana (Lin et al., 1998). La clonación de MCT3 humana y MCT4 también se ha logrado (Price et al., 1998). 4.1.3. Expresión del tejido humano de monocarboxilato protones vinculados transportadores

Tejidos humanos encontrados para expresar MCT1 transcripción incluyen el corazón, el músculo esquelético, el hígado, el cerebro, la médula espinal, estómago, intestino delgado, colon, timo, bazo, ganglios linfáticos, médula ósea, tráquea, tiroides, glándula suprarrenal, testículos, próstata, ovario, y la placenta. No MCT1 se ha encontrado en el riñón, páncreas, pulmón y leucocitos (Lin et al., 1998). En el músculo esquelético, MCT1 se ha detectado en las fracciones mitocondriales, además del sarcolema (Dubouchaud et al., 2000). Además, MCT1 está presente en la membrana plasmática de las células endoteliales de los microvasos en toda la formación del hipocampo en muestras de autopsia (Lauritzen et al., 2011). En el epitelio pigmentario de la retina humana, MCT1 se expresa en el etiquetado plasmamembranewhereasMCT3 apical está restringida a la membrana basolateral (Philp et al., 2003). Los tejidos humanos que expresan mensaje MCT2 incluyen el corazón, el músculo esquelético, cerebro, testículos, páncreas, riñón, bazo y leucocitos. El hígado contiene poca abundancia de MCT2 transcripción. En los testículos, tres ARNm de MCT2 se han aislado mientras que dos transcripciones ya han sido identificados en los otros tejidos (Lin et al., 1998). Transcripciones MCT4 se han detectado en el corazón humano, músculo esquelético y el hígado (Bonen, 2001). Además, la alta expresión de MCT4 se ha encontrado en la médula ósea humana y las glándulas de Brunner del duodeno (Gerlinger et al., 2012). El contenido MCT4 en el músculo esquelético exhibe gran variación interindividual (Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999b.). MCT4 se expresa en la retina neural pero no en el epitelio pigmentario de la retina (Philp et al., 2003). 4.1.4. La regulación de los transportadores monocarboxilato protones acoplados

Aunque los mecanismos moleculares que controlan la transcripción de genes y la traducción de los mensajes de MCT no han sido completamente elucidado, se ha observado que una variedad de condiciones puede modificar la capacidad de transporte de MCT. La tasa de transporte de lactato es ligeramente superior en el entrenado que en el músculo no entrenado (Pilegaard et al., 1999a) y ambos intensa capacitación a corto plazo y el entrenamiento de resistencia aumento de expresión de MCT1

(Bonen et al, 1998;. Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999a.). El nivel de proteína MCT1 también es mayor en las células T activadas que en células T en reposo. Además, silenciamiento de MCT1 durante la activación de linfocitos T con posterior bloqueo de flujo de salida de lactato a partir de células activadas conduce a la inhibición de la proliferación de células T (Murray et al., 2005).

4.1.4. La regulación de los transportadores monocarboxilato protones acoplados

Aunque los mecanismos moleculares que controlan la transcripción de genes y la traducción de los mensajes de MCT no han sido completamente elucidado, se ha observado que una variedad de condiciones puede modificar la capacidad de transporte de MCT. La tasa de transporte de lactato es ligeramente mayor en el entrenado que en el músculo no entrenado (Pilegaard et al, 1999a.) Y ambos intenso a corto plazo aumento de formación de formación y expresión de la resistencia MCT1 (Bonen et al, 1998;.. Dubouchaud et al, 2000;. Pilegaard et al, 1999a). El nivel de proteína MCT1 también es mayor en las células T activadas que en células T en reposo. Además, silenciamiento de MCT1 durante la activación de linfocitos T con posterior bloqueo de flujo de salida de lactato a partir de células activadas conduce a la inhibición de la proliferación de células T (Murray et al., 2005).

4.1.5. Potencial papel de los transportadores monocarboxilato protones acoplados en cáncer humano. MCT se están describiendo cada vez más como blancos potenciales para el diagnóstico y la terapia en el cáncer humano. En una línea celular de adenocarcinoma de colon humano, el bloqueo de la exportación de lactato por silenciamiento combinado de MCT1 y MCT4 reduce el flujo glucolítico y el crecimiento del tumor, proporcionando una terapia anticáncer potencial (Le Floch et al., 2011). En células renales líneas celulares de carcinoma de células claras, las isoformas MCT1 y MCT4 se expresan mientras MCT2 andMCT3 no se detectan y theMCT4 transportador está sobreexpresado, en particular en metastásico y carcinomas agresivos. En estas líneas celulares, se requiere la proteína MCT4 para la glucosa derivada de la excreción de lactato y MCT4 resultados de

silenciamiento en la acidosis intracelular y la inhibición de la proliferación del tumor, lo que sugiere que MCT4 puede servir como un objetivo metabólica para limitar la progresión de la enfermedad (Gerlinger et al., 2012) . En líneas celulares de cáncer de mama humano, MCT1 andMCT4 se expresan mientras MCT2 no se detecta (Queiros et al., 2012). En la membrana plasmática de cáncer de mama y de células de glioblastoma humano líneas, la expresión ofMCT1 y MCT4 está aumentada en condiciones de hipoxia (concentración de oxígeno 4%) (Cheng et al., 2012).

4.2. Transportadores de monocarboxilato de sodio acoplado

Actualmente hay dos conocidos transportistas monocarboxilato sodio acoplados (SMCTs), SMCT1 (SLC5A8) y SMCT2 (SLC5A12). Ambos de ellos median la captación celular de una variedad de sustratos, incluyendo lactato, de una forma Na +-junto de transporte.

4.2.1. SMCT1 (SLC5A8) En 2003, SLC5A8, un gen perteneciente a la familia de genes de transportadores de solutos 5 (SLC5) fue identificado. SLC5A8 transcripción se expresa en la mucosa normal del colon mientras que el gen está regulada en la mayoría de las células de cáncer de colon, lo que sugiere un papel potencial de SLC5A8 como un gen supresor de tumores. La proteína codificada por el gen SLC5A8 fue identificado como un transportador de Na +-junto para sustratos desconocidos (Li et al., 2003). Sustratos posteriores investigaciones identificado para este SMCT, SLC5A8 nombrado o SMCT1, incluyendo lactato, piruvato, ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, y butirato), cuerpos cetónicos (acetoacetato y β-hidroxibutirato), y el cetoácido de cadena ramificada α- cetoisocaproato. Sustratos adicionales para SMCT1 incluyen una serie de compuestos exógenos, tales como nicotinato, salicilatos, aminosalicilatos, γ-hidroxibutirato, dicloroacetato, 3-bromopiruvato, y fumarato de monometilo, lo que sugiere que SMCT1 puede tener un papel mediador absorción oral de algunos fármacos (Gopal et al ., 2007a; Martin et al, 2006). La afinidad del transportador es menor para el acetato y D-lactato. Probenedid (Coady et al, 2004;. Miyauchi et al, 2004.) Y los medicamentos antiinflamatorios no esteroides como el ibuprofeno, ketoprofeno, y fenoprofeno, funcionan como bloqueadores del transportador. En contraste, el diclofenaco activa SMCT1 (Ananth et al., 2010). La estequiometría de sodio / sustrato para SMCT1 es 2: 1 (2 Na + molécula de iones / sustrato). Además, el transportador muestra una corriente de fuga aniónico que se convierte en la concentración de sodio externa significantwhen se reduce (Coady et al., 2010). SLC5A8 es un gen supresor de tumor putativo que se inactiva en diferentes tipos de cáncer, incluyendo cáncer de pulmón, adenocarcinoma ductal pancreático, leucemia mieloide aguda, de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides papilar, cáncer de próstata, cáncer de mama, gliomas, cáncer colorrectal, y cáncer gástrico. Los mecanismos responsables de silenciamiento SLC5A8 no se han definido, pero este gen pueden representar un objetivo potencial para la terapia contra el cáncer (Zhang et al., 2010). Además, el patrón de expresión de SLC5A8 puede ser un biomarcador de diagnóstico potencial en algunos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de próstata y el cáncer colorrectal (Kerr et al., 2009). 4.2.2. SMCT2 (SLC5A12) El monocarboxilato transportador humano de sodio acoplada 2 (SMCT2) o SLC5A12 ha sido clonado. Los ADNc codifica para una proteína que consta de 618 aminoácidos que media Na + -junto transporte de lactato, piruvato y nicotinato. La afinidad del transportador para estos sustratos es menor que la de SMCT1 (Gopal et al., 2007b).

5. manejo del lactato por los diferentes tejidos humanos

El manejo del lactato es única según el tejido investigado y más ajustado en respuesta a la condición fisiológica, tales como el estado de alimentación (estado Posprandial, ayuno, inanición) o la situación del músculo esquelético (descanso o activa, entrenado o inexperto). El metabolismo del Lactato en algunos tejidos, como los eritrocitos, plaquetas, médula ósea, bazo, páncreas, intestino, y la piel ha sido estudiado insuficientemente en humanos

5.1. Lactato manejado por el músculo esquelético

5.1.1. Músculo esquelético en reposo

En los seres humanos sanos, en la condición de postabsorción, estudios de balance de sustrato detectan la liberación neta de L-lactato del músculo esquelético en reposo, midiendo las concentraciones químicas de L-lactato en muestras arteriales, plasma venoso y flujo sanguíneo (Ahlborg y Felig, 1982; Andres et al, 1956;. Stanley et al, 1986;.. Wahren et al, 1971). En consecuencia, el nivel de lactato en el fluido intersticial del músculo esquelético es ligeramente superior a la concentración de lactato arterial (Müller et al., 1996). Se ha estimado que el músculo esquelético proporciona aproximadamente un 40% de la L-lactato liberada en la circulación sistémica (Consoli et al., 1990). Los estudios con trazadores isotópicos e infusiones L-lactato han revelado que cuando los músculos esqueléticos están en reposo, en estado postabsorptivo, se presenta simultáneamente una captación de L-lactato, con una extracción fraccionada promedio de 27% (diferencia arteriovenosa dividida por la concentración arterial media). Por lo tanto, el músculo esquelético puede contribuir sustancialmente a la eliminación de L-lactato en el estado postabsortivo. En los seres humanos normales en la condición de postabsorción, la cantidad de L-lactato tomada por un músculo en reposo es inferior a la cantidad de L-lactato de ser liberada, lo que resulta en la liberación neta de L-lactato, que es detectado por la evaluación de balance neto (Consoli et al ., 1990; van Hall et al, 2009;. Woll y Record, 1979). En consecuencia, los estudios llevados a cabo en las biopsias musculares obtenidas de humanos normales en reposo muestran que el nivel de L-lactato en el músculo en reposo es más alto que en la sangre, con una concentración media de 3 mM en el músculo y 1,4 mM en la sangre (Diamant et al, 1968;. Graham y Saltin, 1989;. Katz et al, 1986).

5.1.2. Músculo esquelético activo

Similar al tejido muscular en reposo, el ejercicio del músculo esquelético en seres humanos sanos produce y consume L-lactato simultáneamente, como lo demuestra el equilibrio neto sustrato y estudios isotópicos. Desde el descanso hasta el ejercicio, desde la liberación de L-lactato hasta la extracción de L-lactato por los músculos activos, se han mejorado con un resultado de aumento de la liberación neta de L-lactato en comparación con el músculo en reposo (Jorfeldt, 1970;. Juel et al, 1990; Stanley et al, 1986;.. van Hall et al, 2009). La extracción de L-lactato por los músculos de trabajo es proporcional a la concentración arterial L-lactato (Jorfeldt, 1970; Stanley et al, 1986.). La liberación neta L-lactato de los músculos que están trabajando en el flujo de la sangre se ha observado durante todo el período de ejercicio (Juel et al., 1990). Aunque la producción neta de L-lactato se incrementa por la contracción muscular y la cantidad de L-lactato liberado por aumentos musculares activos, desde el reposo hasta el ejercicio, sólo ejercicio de alta intensidad aumenta la concentración de L-lactato en plasma mientras que el nivel de plasma de L-lactato sigue siendo similar al valor en reposo después del ejercicio de leve y moderada intensidad (Graham y Saltin, 1989; McKelvie et al, 1989;. Sahlin et al, 1987;.. van Hall et al, 2009). El umbral de lactato se ha definido como la tasa de trabajo o la captación de oxígeno más allá del cual la concentración de lactato en sangre comienza a elevarse más rápidamente (Goodwin et al., 2007). Aunque su importancia fisiológica es incierta, el umbral de lactato se utiliza generalmente como un factor que predice el rendimiento de la resistencia (Kumagai et al., 1982).

5.1.3. Respuesta fisiológica a la hiperlactatemia inducida por el ejercicio

En respuesta a la hiperlactatemia provocada por el esfuerzo físico intenso, algunos ajustes se realizan en el manejo de L-lactato por parte de otros tejidos en seres humanos sanos. Los cambios en el cerebro, desde su liberación basal de L-lactato neto hasta la red de absorción del L-lactato (Dalsgaard et al, 2004;. Larsen et al, 2008;. Overgaard et al, 2012;. Van Hall et al, 2009.) y la oxidación del lactato cerebral puede dar cuenta de que aproximadamente el 33% de la energía del sustrato es utilizada (Overgaard et al., 2012). La falta de ejercicio de los músculos, también convierten su liberación neta de referencia de L-lactato a una absorción neta significativa de L-lactato, que se correlaciona con la concentración de L-lactato arterial (Ahlborg et al, 1975;. Harris et

al, 1962;. Stanley et . al, 1986). En el infarto de miocardio (Gertz et al., 1988) y hepatosplanchnic (Nielsen et al., 2002) se observó un aumento de absorción de lactato tanto en el reposo como en el ejercicio y un aumento en el nivel de glucosa obtenido en la vena hepática (Nielsen et al., 2002). La excreción renal de L-lactato se eleva en respuesta a un aumento de la concentración de L-lactato en plasma, con caída simultánea de la excreción urinaria de cloruro de (McKelvie et al., 1989). Además, la salida de la alanina desde los músculos de trabajo aumenta en seres humanos sanos durante corto plazo y esfuerzo prolongado, en comparación con los valores de reposo, lo que sugiere que al menos una parte del músculo L-lactato se convierte a alanina, en el músculo esquelético activo (Ahlborg et al ., 1974; Felig y Wahren, 1971a, b).

5.4. manipulación del lactato por el hígado humano

En 1962 se observó que la concentración de L-lactato en la sangre de una vena antecubital era mayor que la obtenida de la sangre venosa hepática en pacientes con cardiopatía reumática, sugerido neto de l-lactato en extracción por el hígado (Harris et al., 1962). Estudios posteriores confirmaron este resultado, encontrando que el consumo de l-lactato por el hígado en el periodo postabosortivo en seres humanos sanos se utiliza al menos en parte para producir glucosa endógena (Consoli et al., 1990; Felig y Wahren, 1971a; Kreisberg, 1980; Owen et al., 1969). El L-lactato es también un precursor importante para la síntesis de glucosa durante la inanición en sujetos obesos. En 5-6 semanas de hambre, aproximadamente la mitad de la glucosa generada se deriva del l-lactato y el hígado contribuye aproximadamente el 55% del total (Owen et al., 1969). En los seres humanos sanos, insulina suprime (Stumvoll et al., 1995) mientras que la epinefrina aumenta (Meyer et al., 2003) la producción de glucosa hepática de l-lactato. En sujetos sanos durante el ejercicio, tanto la absorción hepatosplanchnic de l-lactato y el nivel obtenido en la vena hepática de glucosa aumentan, lo que indica que la producción de glucosa hepática se aumenta en respuesta al ejercicio (Ahlborg et al., 1974; Nielsen et al., 2002). El hígado sano posee una notable reserva funcional, como hepatectomía con una reducción de la masa hepática por cerca de 50% no induce un aumento en la concentración del l-lactato en plasma y se mantiene la producción de glucosa normal, a expensas de la estimulación de la síntesis endógena de glucosa a partir del l-lactato en el tejido remanente (Chiolero et al., 1999). En contraste, el metabolismo l-lactato se altera en pacientes con insuficiencia hepática aguda debido a la sobredosis de paracetamol. En comparación con sujetos sanos, estos pacientes muestran mayor concentración plasmática del l-lactato pre-prandial y una mayor absorción de l-lactato por el músculo esquelético, sugiriendo un aumento compensatorio en el l-lactato eliminado por músculo en presencia de daño hepático (expediente et al., 1981). El metabolismo de L-lactato también esta perturbado en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. En estos pacientes, la concentración de L-lactato pico después de la administración oral de glucosa ocurre más tarde y más sostenido que en controles sanos, aunque la magnitud del pico es similar en ambos grupos (Leatherdale et al., 1980). se ha demostrado una prolongación importante de la vida media de l-lactato en pacientes con cirrosis hepática en comparación con voluntarios sanos, probablemente relacionados con la captación de l-lactato hepática deteriorada debido a la disfunción del hepatocito o portal de desviación, como la captación periférica de l-lactato en el antebrazo es similar en ambos grupos (Woll y registro, 1979). La concentración sanguínea del l-lactato en ayunas no siempre se ha encontrado mayor en pacientes con enfermedad hepática crónica que en sujetos normales (Leatherdale et al., 1980; Owen et al., 1981; Woll y registro, 1979), pero la acidosis láctica puede implicar peor supervivencia en pacientes con encefalopatía hepática avanzada (Bihari et al., 1985).

5.5. Manipulación de lactato por el riñón humano

Análogo al hígado, el riñón humano usa l-lactato para producir glucosa. En 1966 se observó que la concentración de glucosa en sangre venosa renal superó a la arterial en pacientes con enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias en el estado de ayuno, sugiriendo la producción de glucosa del riñón. Además, la tasa de producción renal de glucosa en estos pacientes fue inversamente relacionada con el pH arterial y directamente relacionada con la tasa de amonio

producido por el riñón (Aber et al., 1966). La producción de glucosa renal ha sido confirmada en sujetos con postabsorción saludable por una combinación de mediciones de saldo neto y técnicas isotópicas, que demuestran que el riñón produce y consume grandes cantidades de glucosa (Stumvoll et al., 1995). En los seres humanos sanos con acidosis metabólica exógena inducido, se ha observado una liberación neta de glucosa en la vena renal que se correlaciona con la severidad de la acidosis (Garibotto et al., 2004; Stumvoll et al., 1998), sugiriendo que la gluconeogénesis renal puede ser activada para la eliminación de los esqueletos de carbono de los aminoácidos utilizados para generar amonio en respuesta a la acidosis. En los seres humanos con periodo de postabsorción sana la producción renal de glucosa representa aproximadamente el 25% de la producción de glucosa sistémica y se ha estimado que el l-lactato es el precursor dominante para la gluconeogénesis renal (Ahlborg y Felig, 1982; Meyer et al., 2002). En sujetos obesos en 5 – 6 semanas de régimen alimenticio (hambre), la producción renal de glucosa contribuye aproximadamente el 45% de la producción de glucosa corporal total y aproximadamente la mitad de ésta se deriva de l-lactato (Owen et al., 1969). En los seres humanos normales, la insulina suprime (Stumvoll et al., 1995) mientras que la epinefrina (Meyer et al., 2003) activa la producción de glucosa renal a partir del l-lactato. Estudios in vitro con túbulos aislados de la corteza renal humana muestran que el nitrato de uranilo (Renault et al., 2010) y cloruro de cadmio (Faiz et al., 2011) reducen la producción de glucosa renal. En voluntarios sanos, la hipoglucemia induce un aumento en la producción renal de glucosa (Cersosimo et al., 2000). En experimentos in vitro Los túbulos renales humanos aislados obtenidos de la corteza renal fresca en el período postabsortivo han demostrado que l-lactato (vía piruvato) sirve como fuente de carbono no sólo para la glucosa, sino también para la alanina. Aproximadamente el 20% del L-lactato removido fue explicado por alanina. Por lo tanto, l-lactato puede contribuir a la producción renal de la alanina (Baverel et al., 1979). 5.6. manipulación del lactato por el tejido adiposo humano

En voluntarios normales en el estado postabsorptivo, la captación de glucosa por el tejido adiposo subcutáneo abdominal se reparte alrededor del 20 –25% para la provisión de glicerol 3-fosfato y 30% en la producción de l-lactato, l-lactato siendo liberado por el tejido adiposo (Frayn y Humphreys, 2012; Jansson et al., 1994). La liberación del L-lactato por el tejido adiposo en los seres humanos sanos en periodo postabsorptivo se ha detectado mediante técnicas de equilibrio y microdialysis (Coppack et al., 1996, 1990; Jansson et al., 1994, 1990) y el tejido adiposo ha demostrado ser un consistente productor de l-lactato en los seres humanos sanos con una amplia gama de índice de masa corporal, de 18,3 a 53,4 kg/m2 (Frayn y Humphreys, 2012) mientras que la absorción del l-lactato por tejido adiposo no se ha demostrado (Qvisth et al., 2007).

5.7. manipulación del lactato por el pulmón humano

En los seres humanos sanos, el intercambio neto de l-lactato a través del pulmón es muy pequeño con diferencias arterio-venoso cercano a cero, este órgano no es un importante consumidor o productor de l-lactato bajo condiciones fisiológicas normales (Brown et al., 1996; Mitchell y Cournand, 1955; Rochester et al., 1973). Sin embargo, la liberación neta de l-lactato neto por tejido pulmonar ha sido observada durante una variedad de trastornos pulmonares, incluyendo a pacientes con sepsis, tuberculosis y carcinoma. La Liberación pulmonar de l-lactato se correlaciona con la severidad de la lesión pulmonar (Brown et al., 1996; Rochester et al.,1973). La salida neta de l-lactato por el pulmón también se ha observado en pacientes con insuficiencia hepática aguda debido a la sobredosis de paracetamol a pesar de que la lesión pulmonar aguda no es evidente. La tasa de liberación de l-lactato por los pulmones en estos pacientes es proporcional al grado de hyperlactatemia sistémica (Walsh et al., 1999).

5.8.manipulación del lactato por las células sanguíneas humanas

Los Neutrófilos humanos y los linfocitos T utilizan glucosa para producir ATP vía glucólisis, la liberación de l-lactato y la activación de estas células con un estímulo inmunológico inducen un marcado aumento en la tasa de producción de l-lactato (Bental y Deutsch, 1993; Borregaard y Herlin, 1982). En estas células, el metabolismo de la glucosa puede ser derivado a la via de las pentosas

fosfato para producir ribosa 5-fosfato, un intermediario esencial para apoyar la división celular rápida. Un exceso de ribosa 5-fosfato se puede convertir a los intermediarios de la glucólisis que son metabolizados a l-lactato (Fig. 4). Plaquetas humanas también producen lactato, siendo su contribución de ATP glicolítico aproximadamente el 24% (Zu y Guppy, 2004). 6.Flujo inter órgano del lactato. El ciclo de Cori o lactato ciclo fue descrito originalmente en 1929 como una vía que implicó la conversión de glucógeno en glucosa y lactato en el músculo esquelético y la conversión a glucosa y glucógeno a partir del lactato en el hígado, reposición de glucógeno. El reciclaje de los carbones de la glucosa a lactato en el músculo esquelético y volver a la glucosa en el hígado puede ser particularmente importante durante el ejercicio, como músculos activos consumen glucosa, agotando la capa de glucógeno y liberando lactato que es tomado por el hígado y convertido a glucosa. Algunas descripciones posteriores del ciclo lactato han añadido el tejido adiposo y glóbulos rojos como productoras de lactato y ha medido el reciclaje de glucosa a partir de piruvato en lugar de lactato, retitulando el ciclo como "ciclo del piruvato". Sin embargo, intentos de cuantificar el ciclo del lactato para estimar la contribución de reciclaje para la producción de glucosa hepática han sido esquivos (Cahill et al., 1966; Katz y Tayek, 1999; Kelleher, 1999; Landau et al., 1998; Waterhouse y Keilson, 1969). La descripción original del ciclo de lactato se refiere a la reutilización por el hígado de lactato liberado de músculo esquelético para reponer reservas de glucógeno, pero los rasgos interorgan de lactato en el cuerpo humano no está restringida al del músculo esquelético y el hígado. Otros tejidos además del músculo esquelético contribuyen a la liberación de lactato en el torrente sanguíneo, incluyendo el tejido adiposo, el cerebro y las células sanguíneas. Además, el hígado no es el único órgano capaz de sintetizar glucosa a partir del l-lactato (Battezzati et al., 2004; Yánez et al., 2003). El papel de estos tejidos en el reciclaje de la glucosa es incierto. Además, el l-lactato derivado de L-Alanina puede contribuir a la síntesis endógena de glucosa en el hígado y otros tejidos. Adicionalmente, el l-lactato liberado a la circulación puede ser oxidado por algunos tejidos con ninguna participación en el reciclaje de la glucosa y l-lactato también puede ser transformado en L-Alanina, que a su vez se puede convertir en glucosa. El reciclaje del carbono entre la glucosa plasmática y alanina se refiere comúnmente como el ciclo de la glucosa-alanina o ciclo de la alanina y consiste en la transformación de la glucosa en alanina en los tejidos periféricos (músculo esquelético) y la transformación de la alanina a glucosa en el hígado (Perriello et al., 1995). Aunque la transferencia de carbonos entre la glucosa y alanina o lactato han sido llamados "ciclos", hay pérdida y ganancia de átomos de carbono que hacen que estas transferencias sean ciclos incompletos(Perriello et al., 1995). L-lactato es el producto final de la glicolisis en el citosol y por lo tanto, se pueden formar en cualquier célula humana capaz de metabolizar glucosa por el vía glicolítica. En las células que carecen de red mitocondrial, como glóbulos rojos, la glucólisis es la única forma conocida para producir energía en forma de ATP y l-lactato es probable que continuamente se genere como la glucosa y sea metabolizada. Además, glucólisis es la ruta predominante para obtener energía cuando el oxígeno no está disponible o la red mitocondrial es defectuosa y l-lactato exceso se produce en estas situaciones. L-lactato también puede ser derivado de L-Alanina (vía piruvato) en las células del tejido que poseen ALT y LDH. Además, la activación de la via de las pentosas fosfato para producir NADPH y ribosa 5-fosfato también puede dar lugar a la formación de l-lactato. El L-lactato liberado de cualquier origen al torrente sanguíneo se convierte en un anión que puede extraerse y utilizarse por la mayoría de los tejidos o excretada por el riñón. En el período de descanso postabsorptivo, hay liberación neta de l-lactato predominante por músculo esquelético y el tejido adiposo, con una ligera contribución del cerebro. El L-lactato es tomado por el hígado y el riñón y utiliza al menos en parte para sintetizar glucosa. En reposo, el corazón también muestra una pequeña extracción de l-lactato, que probablemente se oxida. Durante el ejercicio, el importe neto de l-lactato liberado de los músculos activos aumenta mientras l-lactato es tomado por ejercitar y no-ejercitar los músculos, el corazón y el cerebro lo utilizan como combustible y oxidan. L-lactato liberado durante el ejercicio también es tomado por el hígado aumentando la producción de glucosa. En el período postprandial hay un ligero aumento en la

concentración del lactato plasmático relacionada con el metabolismo de la glucosa creciente del cuerpo entero durante este estado.

7. resistencia a la insulina y el metabolismo de lactato en los seres humanos

El metabolismo del lactato está profundamente relacionado con el metabolismo de la glucosa, como Ambos compuestos se transforman entre sí. La glucosa es una de las de las fuentes mas importantes de lactato, mientras que el lactato es un sustrato importante para sintetizar glucosa endógena. Trastornos Por lo tanto, metabólicos que afectan el metabolismo de la glucosa, como la obesidad y la diabetes mellitus alteran el lactato en la

homeostasis. 7.1. Metabolismo de la glucosa y la formación de lactato en seres humanos sanos

La glucosa puede ser metabolizada en células humanas de diferentes maneras, pero tres rutas representan más disposición intracelular de glucosa. La glucosa pueden ser almacenados bajo la forma de glucógeno, un proceso en el que el glucógeno sintasa es una enzima clave. Cuando laGlucosa se somete a la glucólisis se convierte en piruvato, que, o bien se puede oxidar a través del proceso de fosforilación oxidativa (metabolismo oxidativo), o ir hacia adelante en la última reacción de la vía glicolítica, siendo reducido a lactato (glucólisis no oxidativa). El metabolismo no oxidativo de la glucosa engloba predominantemente la síntesis de glucógeno y la formación de lactato (glucólisis no oxidativa), aunque hay otras cuantitativamente vías menores de metabolización de glucosa como la via de pentosa fosfato y la formación de piruvato a través de alanina (Fig. 9) (Del Prato et al, 1993;. Woerle et al., 2003). En sujetos sanos, la mayoría de la glucosa es eliminada durante el período post-prandial (43,5%) se oxida; aproximadamente 33% se somete a la formación de glucógeno que se almacena, y unos 23,5% experiencias glucólisis no oxidativa (Woerle et al., 2003). Del mismo modo, durante un clamp hiperglucémico, aproximadamente el 50% de la glucosa plasmática absorbido por los tejidos se almacena en forma de glucógeno y aproximadamente el 50% se metaboliza. Del metabolismo de la glucosa, aproximadamente dos tercios se oxidan y aproximadamente un tercio sufre la glucólisis no oxidativa (Bokhari et al., 2009).

7.1.1. El metabolismo del lactato en respuesta a la glucosa o insulina

En sujetos sanos, la tasa de eliminación de glucosa se correlaciona positivamente con la concentración de lactato en plasma (Yki-Jarvinen et al., 1990). En consecuencia, aumenta la concentración plasmática de lactato aumenta durante la insulina y estimulan condiciones condiciones (Avogaro et al, 1996;. Qvisth et al., 2007; Yki-Jarvinen et al., 1990), en respuesta a la administración de glucosa, ya sea oral o intravenosa (Felig y Wahren, 1971b;. Jackson et al, 1986a, 1987; Müller et al., 1996; Radziuk y Inculet, 1983; Yki-Jarvinen et al., 1990), y durante el período post-prandial (Coppack et al., 1996; Reaven et al, 1988;. Woerle et al., 2006; Yki-Jarvinen et al., 1990). La relación entre la concentración de glucosa en plasma y plasma la concentración de lactato en glucosa se destaca además en estudios clínicos en pacientes no diabéticos.La Glucemia está directamente relacionada con la concentración plasmática de lactato en pacientes con infarto agudo de miocardio

en el multivariable El análisis de regresión lineal hacia atrás (Lazzeri et al., 2011). la administración de glucosa hipertónica a pacientes cn patologías como tumores pueden resultar en la acidosis láctica (Goodgame et al., 1978). 7.1.2. Los tejidos responsables de la hiperlactemia asociado con glucosa o a la insulina

Los tejidos responsables de la aparición de lactato en plasma y la eliminación siguiente a condiciones de hiperglucemia o hiperinsulinemia que resultan en valores elevados no están completamente definidas en los seres humanos sanos. 7.1.2.1. El tejido adiposo. El tejido adiposo es probablemente un importante contribuyente a la concentración plasmática elevada que sigue a la insulina o glucosa, el desafío en seres humanos sanos, como la cantidad de lactato liberado en el tejido adiposo aumenta el tejido después de la ingestión de glucosa (Hagstrom et al, 1990; Jansson. et al (., 1994) y durante un clamp euglucémico hiperinsulinémico Qvisth et al., 2007). 7.1.2.2. El músculo esquelético. La contribución del músculo esquelético a la hiperlactatemia asociado con exposición a la glucosa o insulina no está claro. En sujetos sanos, la cantidad de lactato en libertad por este tejido aumenta después de una carga oral de glucosa (Müller et al., 1996) o durante condiciones de hiperinsulinemia (Holmäng et al, 1998;.. Natali et al, 1990) en algunos estudios. Sin embargo, no hay ningún cambio significativo en la liberación de lactato a partir de músculo esquelético después de la carga de glucosa en otros estudios, lo que se sugiere es que el tejido muscular no es un contribuyente importante a la elevación en la concentración de lactato en sangre en esta situación (Radziuk y Inculet, 1983; Yki-Jarvinen et al., 1990). Además, el aumento de lactato arterial a niveles después de la carga oral de glucosa es acompañada por un aumento de periférico captación de lactato (Jackson et al., 1986b, 1987). 7.1.2.3. Lecho esplácnico. La contribución de la cama esplácnica a la mayor concentración de lactato en plasma después de la carga de glucosa en sujetos sanos es mucho menor , pero no ha sido completamente dilucidado. Hay una reducción en la cantidad de lactato ocupado por el lecho esplácnico en respuesta a una infusión intravenosa de glucosa, pero la magnitud de este es el cambio pequeño y sólo aparente en altas dosis de glucosa (Felig y Wahren, 1971b; Jackson et al., 1986b). Si hay un aumento de lactato producción por el lecho esplácnico después de la carga de glucosa o insulina en los seres humanos sanos es incierto. 7.2. La obesidad y el metabolismo de lactato en seres humanos

7.2.1. Metabolismo de la glucosa en la obesidad y la formación de lactato

Los tipos de referencia de eliminación total de glucosa, oxidación de la glucosa, y metabolismo no oxidativo de la glucosa son similares en sujetos obesos y delgados, pero tanto el almacenamiento de glucógeno y la glucosa su metabolismo oxidativo deteriorada en individuos obesos después de glucosa o insulina reto, con un aumento simultáneo de la glucólisis no oxidativa (Bokhari et al., 2009; Højlund et al, 2010;. Kelley et al., 2002), que pueden contribuir a explicar la hiperlactatemia asociado con la obesidad. 7.2.2. La concentración de lactato en plasma en ayunas en la obesidad El ayuno de la concentración de lactato en plasma es elevada en los sujetos obesos en comparación con sujetos de peso normal (Coppack et al, 1996;. Crawford et al., 2008; Jansson et al., 1994; Lovejoy et al., 1990; van der Merwe et al., 2001). Varios estudios sugieren que la resistencia a la insulina asociada a la obesidad en lugar que la obesidad en sí es el principal responsable de la obesidad relacionada hiperlactatemia (Crawford et al, 2010;. Lovejoy et al, 1992;. van der Merwe et al., 2001). En un análisis transversal que incluye sujetos no diabético y sujetos ancianos con ateromatosis carotídea grave, la ocurrencia de un triglicéridos en plasma / HDL colesterol ratio≥3 (surrogatemarker a la insulina resistencia) aumenta del 27% al 57% a través de cuartiles de lactato (Crawford et al., 2010). Una relación inversa significativa ha sido encontrada entre la sensibilidad a la insulina y la concentración de lactato. La sensibilidad a la insulina representa el 34% de la variación en la concentración de lactato basal mientras que la obesidad representa el 10% (Lovejoy et al., 1992).

7.2.3. El metabolismo del lactato en respuesta a la glucosa o insulina desafío en la obesidad

A pesar de haber elevado el nivel plasmático basal de lactato, la capacidad de los sujetos obesos que aumentan la concentración de lactato en sangre en respuesta a una carga de glucosa es atenuada y por lo tanto la concentración de lactato en plasma después de una provocación oral o intravenosa de glucosa es inferior en sujetos obesos en comparación con las personas delgadas (Lovejoy et al., 1990, 1992). Del mismo modo, el aumento en la concentración de lactato en plasma en respuesta a la insulina durante una hiperinsulinemia es menos pronunciado entre los sujetos resistentes a la insulina obesos en comparación con los individuos delgados con sensibilidad a la insulina normal (Qvisth et al., 2007; Yki-Jarvinen et al., 1990).

7.2.4. Los tejidos responsables de hiperlactatemia asociada a obesidad.

7.2.4.1. El tejido adiposo: el tejido adiposo es el mayor contribuyente a la hiperlacteremia inducida por obesidad, ya que la producción del lactato por este tejido en el estado basal es incrementada en sujetos obesos comparada con los individuos delgados (van der Merwe et al., 2001). Sin embargo, la producción de lactato a partir del tejido adiposo después de una carga de glucosa o infusión de glucosa es menor en sujetos obesos en comparación con los controles delgados, lo que sugiere que la capacidad del tejido adiposo para liberar lactato luego de un reto con glucosa o insulina es limitada en los sujetos obesos (Jansson et al., 1994; Qvisth et al, 2007;. van der Merwe et al., 2001). La capacidad reducida de tejido adiposo para metabolizar la glucosa en lactato luego de un reto con glucosa o insulina en pacientes obesos puede contribuir a explicar su franca capacidad para liberar lactato y aumentar la concentración de lactato en sangre en estas condiciones. La expresión de genes implicados en el metabolismo mitocondrial oxidativo están reducidos en el tejido adiposo subcutáneo de los sujetos resistentes a la insulina en comparación con los individuos sensibles a la insulina tanto basalmente (Elbein et al., 2011) como durante la hiperinsulinemia (Soronen et al., 2012). Bajo condiciones de hiperinsulinemia, genes implicados en funcionamiento del complejo I muestran marcadamente niveles reducidos de expresión en el grupo de resistentes a la insulina en comparación con el grupo sensible a la insulina (Soronen et al., 2012). La actividad diminuida de la cadena respiratoria mitocondrial en el tejido adiposo puede contribuir a mejorar la glucólisis no oxidativo y conducir a una mayor formación de lactato en este tejido.

7.2.4.2. El músculo esquelético. El balance de lactato a través del músculo esquelético en seres humanos obesos ya sea basalmente o en respuesta a un reto con glucosa o insulina ha sido poco investigado. En una preparación incubada de músculo esquelético, la liberación de lactato es significativamente mayor en los sujetos obesos en comparación con los controles no obesos en el estado basal (Friedman et al., 1994). En el músculo esquelético de los pacientes obesos, un análisis cuantitativo de proteoma ha revelado que los lugares que contienen enzimas glucolíticas muestran un aumento de la abundancia mientras que los lugares con proteínas mitocondriales son regulados decrecientemente en comparación con los controles delgados (Giebelstein et al., 2012). Enzimas individuales implicadas en el metabolismo oxidativo de la glucosa, como la citrato sintasa (Lefort et al, 2010;. Simoneau y Kelley, 1997) y algunos componentes de la cadena respiratoria mitocondrial, incluyendo citocromo c oxidasa (Simoneau y Kelley, 1997), subunidades de complejo I (Kelley et al, 2002;.. Lefort et al, 2010) y la proteína ATP sintasa β ( Hojlund et al, 2010) , se han encontrado regulados decrecientemente en el músculo esquelético de sujetos obesos en comparación con las personas delgadas. Por el contrario, complejos II y las subnidades III están presentes en números iguales por masa mitocondrial en el músculo esquelético resistente y sensible a la insulina (Lefort et al., 2010). A pesar de la actividad disminuida de las enzimas implicadas en el metabolismo oxidativo en el músculo esquelético de sujetos obesos, los resultados de investigaciones que exploran el rendimiento de la cadena respiratoria mitocondrial son concluyentes con respecto a la capacidad oxidativa del músculo esquelético en la obesidad. La respiración máxima y en reposo en respuesta a los sustratos NADH-ligado (piruvato, malato y glutamato) y FADH 2 -ligado (succinato) no difieren

entre los sujetos delgados y obesos en mitocondrias aisladas de músculo esquelético (Lefort et al., 2010). En otro estudio, la tasa basal de utilización de oxígeno por el músculo esquelético es similar en sujetos delgados y obesos, pero el consumo máximo de oxígeno estimulado por ADP es menor en el músculo esquelético de los sujetos obesos (Anderson et al., 2009).

7.2.4.3. Otros tejidos. La contribución de otros tejidos a la hiperlactatemia inducida por obesidad es en su mayoría es desconocida. La tasa de rotación de lactato en el estado postabsortivo es mayor en los niños obesos, de modo que se aumenta la velocidad de la gluconeogénesis a partir de la circulación del lactato; a su vez, los niños obesos convierten una fracción más grande de la glucosa en lactato en el plasma en comparación con los niños normales (Stunff y Bougneres, 1996).

7.3. Diabetes mellitus y el metabolismo del lactato en seres humanos

7.3.1. Metabolismo de la glucosa en la diabetes y la formación de lactato

Pacientes con diabetes mellitus muestran alteraciones severas en el metabolismo intracelular de la glucosa en los tejidos sensibles a la insulina, incluyendo una síntesis defectuosa de glucógeno y un metabolismo oxidativo de la glucosa deteriorado. En consecuencia la glucólisis no oxidativa se mejora y la producción de lactato se incrementa. (Del Prato et al, 1993;. Thorburnet al, 1990.).

7.3.1.1 Sintesis de gucógeno

La habilidad de sintetizar y guardar glucógeno después de una comida es notablemente defectuosa en pacientes con diabetes tipo 2 (T2D) comparado con individuos saludables ( del prato 1993, gaster 2002, kelley,1993, thornbull1990) Consecuentemente la capacidad de guardar glucógeno de los músculos está marcadamente reducida en pacientes diabéticos (del prato 1993).síntesiss de glucógeno se vuelve normal en pacientes T2D cuando la ingesta de glucosa es normalizada pos una marcada hiperinsulinemia (del prato 1993,thornbull1990). En humanos saludables la glicógeno sintasa es activada por la insulina. la habilidad de la insulina de estimular la la actividad de la glicógeno sintasa está debilitada en pacientes T2D (nielsen 2012) aunque las condiciones hiperinsulinemicas sobrepasan la actividad de la enzima defectiva en el músuclo esquelético de estos pacientes. ( del prato1993). consistente con la situación in vivo, la actividad de la glicógeno sintasa estimulada por insulina está reducida en cultivo celular de pacientes T2D comparado con cultivos de control.(gaster 2002), y el tratamiento de insulina incrementa la actividad de la enzima y la incorporación en glucógeno en cultivos celulares y en miotubos extraídos de músculo esquelético humano (henry et al 1995)

7.3.1.2 Oxidación de la glucosa. La tasa basal de oxidación de la glucosa en todo el cuerpo medida por calorimetría y por la tasa de aparición de CO2 está reducida en pacientes con T2D comparado con sujetos saludables. (avogaro 1996). el defecto en la oxidación de la glucosa también afecta pacientes delgados con T2D comparado con los controles. (golay 1988) el metabolismo de la oxidación de la glucosa se mantiene reducido en pacientes con T2D comparado con pacientes delgados u obesos cuando la ingesta de glucosa es normalizada por el suero de insulina durante un clamp hiperinsulinémico euglicémico. (ni idea de lo que es) la perturbación del metabolismo de la oxidación de la glucosa en pacientes con T2D también persiste durante el estado post-prandial y bajo condiciones hiperglicémicas(whoerle 2006)

7.3.1.3 glicólisis no oxidativa. La tasa de glicólisis no oxidativa en todo el cuerpo está incrementada en pacientes con T2D comparado con pacientes saludables.(thornburn 1990). la glicólisis no oxidativa permanece alta en estos pacientes durante la hiperglicemia(del prato 1993) y la hiperinsulinemia (del prato 1993) comparado con los controles. en el estado post prandial la glicólisis no oxidativa también se ha visto

incrementada en pacientes con T2D comparado con voluntarios saludables y la concentración de lactato en sangre incrementa en esta situación.

7.3.2 Concentración de lactato en plasma en la diabetes mellitus en ayunas

La concentración de lactato en plasma en ayunas es elevada en pacientes con los dos tipos de diabetes comparado con los individuos no diabéticos(woerle 2006). la hiperlactatemia asociada a diabetes afecta a pacientes obesos y delgados diabéticos. paciente diabéticos que son también obesos liberan o muestran más concentración de lactato en plasma al ayunar que sujetos obesos no diabéticos. En pacientes con cetoacidosis diabética, de una pequeña a una moderada elevación del lactato es común, pero la contribución del anión lactato a la perturbación acido-base (sobretodo el resultado de altas concentraciones de cuerpos cetónicos) es generalmente pequeña.(cox.et.al 2012). la acidosis láctica severa en estos pacientes es infrecuente y no suele predecir peores condiciones clínicas (cox et al 2012). el lactato en plasma promedio es 2.9 mM en pacientes con cetoacidosis diabética.(Cox et al 2012) mientras que el nivel medio en sangre suele ser 3.5 mM. la mayoría de los pacientes experimentan un incremento transitorio en la concentración de lactato en sangre después del inicio del tratamiento(watkins 1969)

La Hiperlactatemia asociada a la diabetes,puede ser una alteración temprana en el curso de la enfermedad, como lo sugiere un estudio practicado en gemelos idénticos en los que en la mayoría tenían concordancia de diabetes tipo 2 (48 de 53), a comparación de los pocos pares que no tenían concordancia (5 de 53), los gemelos no afectados mostraban niveles más altos de lactato en sangre en ayunas que los controles saludables. No hay evidencia concluyente de una asociación causativa entre el nivel de lactato en plasma y la diabetes mellitus en estudios clínicos prospectivos. en un análisis univariado de un estudio longitudinal que incluía población sueca, la elevada concentración de lactato en sangre durante el reposo muestra una una asociación significativa con la incidencia de diabetes en el periodo de seguimiento. no hubo diferencia encontrada para el lactato durante el ejercicio. sin embargo, en un análisis paso a paso el nivel basal de lactato en reposo pierde su significado como un factor de riesgo de desarrollo de diabetes mellitus en esta población. En un estudio transversal incluyendo ancianos con ateromatosis carotídea severa, una asociación entre el lactato en plasma y la prevalencia de T2D es detectada, pero solo entre blancos más no en afroamericanos. 7.3.3 El metabolismo del lactato en respuesta al reto de la glucosa y la insulina en la diabetes mellitus. Similar a sujetos obesos la capacidad de pacientes diabéticos de incrementar la concentración de lactato en plasma bajo condiciones hiperinsulinemicas se ha encontrado es limitada. En contraste con sujetos saludables cuya concentración de lactato en plasma incrementa en respuesta a la aplicación de insulina, en pacientes con T2D el nivel de lactato en plasma no incrementa significativamente durante un clamp hiperinsulinémico euglicémico comparado con la concentración basal. sin embargo algunos estudios han reportado que la concentración arterial de lactato incrementa de manera similar en sujetos control y en pacientes T2D después de la aplicación de insulina.

7.3.4 Tejidos responsables por la hiperlactatemia asociada a la diabetes

7.3.4.1. El tejido adiposo. El comportamiento funcional del tejido adiposo de pacientes diabéticos es análogo al tejido adiposo de obesos en cuanto a metabolismo del lactato, siendo este tejido un importante contribuyente a la hiperlactatemia asociadas con la diabetes. El tejido adiposo produce lactato en mayor medida en pacientes diabéticos que en individuos no diabéticos y un valor de la concentración de lactato intersticial del tejido adiposo subcutáneo es en consecuencia mayor. Similar a lo que pasa en la obesidad, en respuesta a una carga de glucosa, las

mujeres diabéticas que muestran aumento insignificante en agrandar lactaterelease desde el tejido adiposo En comparación con las mujeres delgadas.

7.3.4.3 otros tejidos la participación de otros tejidos que aumenten la concentración de lactato en el pasma en pacientes con diabete mellitus es incierta. Tanto la tasa de aparición sistémica de lactato en sangre y la conversión de lactato a glucosa son mayores en pacientes T2D en comparación con voluntarios no diabéticos (Avogaro et al, 1996;.. Consoli et al, 1990). 7.3.5 Papel de la disfunción mitocondrial en la hiperlactatemia asociada a diabetes Se ha propuesto que la disminución del metabolismo oxidativo en la red mitocondrial puede contribuir al desarrollo de T2D ya sea por causar resistencia a la insulina o mediante la reducción de la secreción de insulina estimulada por glucosa a por de células β pancreáticas debido a una caída en la producción de ATP. La evidencia disponible sugiere una asociación causal entre el metabolismo oxidativo defectuoso en las células β pancreáticas y la secreción reducida de insulina que puede provocar el inicio de la diabetes cuando un estado de resistencia a la insulina ya está presente. Sin embargo, no hay evidencias concluyentes que apoyen una relación causal entre la capacidad oxidativa del músculo esquelético deteriorado y el desarrollo de resistencia a la insulina en el momento actual (Højlund et al, 2008;. Lowell y Shulman, 2005). 7.3.5.1. La función mitocondrial y la resistencia a la insulina. Los mecanismos celulares responsables de la iniciación de la resistencia a la insulina no han sido dilucidados (Højlund et al, 2008;. Lowell y Shulman, 2005). La evidencia existente indica que la capacidad oxidativa mitocondrial en el músculo esquelético depende predominantemente de la actividad física y el efecto positivo de formación que mejora la capacidad oxidativa muscular es independiente del estado de sensibilidad a la insulina. La capacidad máxima de músculo esquelético para producir ATP a corto plazo después de un ejercicio es menor en los sujetos sedentarios en comparación con los individuos físicamente activos (Bajpeyi et al., 2011). Los resultados de un ensayo clínico aleatorizado con participantes obesos sedentarios revelan que la actividad de la cadena de transporte de electrones aminora después de la intervención con dieta y ejercicio, pero se mantiene invariable despues de la intervención con unicamente dieta, mientras que la pérdida de peso se consigue con las dos intervenciones y mejora la resistencia a la insulina de manera similar en los dos grupos. El mejoramiento de la resistencia a la insulina alcanzado por la intervención con sólo dieta no va acompañada de una mejora en la capacidad oxidativa mitocondrial del músculo. Sólo cuando la dieta es baja en calorías es complementada con ejercicio, la capacidad oxidativa del músculo esquelético mejora (Toledo et al., 2008). En consecuencia, la concentración elevada de lactato en plasma en pacientes diabéticos obesos se mantiene sin cambios después de una dieta de pérdida de peso (Zawadzki et al., 1988) y no hay una asociación clara entre cambio en el índice de masa corporal el cambio en el nivel de lactato en sangre en pacientes obesos con síndrome metabólico después de la pérdida de peso conseguida a través de una intervención con la dieta muy baja en calorias. Esta intervención dietaria no siempre va acompañada de una reducción en la concentración de lactato en plasma y el alto nivel de lactato en plasma persiste en un tercio de los pacientes obesos con síndrome metabólico, aunque las concentraciones de lactato en sangre se sometieron a una reducción del 31% a nivel mundial después de la intervención de la dieta (Crawford et al ., 2008). El ejercicio mejora la capacidad oxidativa del músculo, independientemente del estado resistente a la insulina. Varios estudios muestran que la actividad física se asocia con aumento de la capacidad oxidativa del músculo, tanto en sujetos sanos y en pacientes con resistencia a la insulina, obesos o diabéticos. Entrenamiento muscular aumenta la respiración mitocondrial y la tasa de consumo máximo de oxígeno en los sujetos obesos con y sin T2D, in diferencias entre los grupos (Hey-Mogensen et al., 2010). En sujetos sedentarios de entre 21 a 87 años un programa de entrenamiento de resistencia incrementa la actividad del citocromo c oxidasa en comparación con los niveles de actividad de referencia. La activación de la enzima inducida por el ejercicio es comparable entre los ancianos, sujetos más resistentes a la insulina, y jovenes, más sensibles a la insulina (Lanza and Nair, 2009). La activación inducida por el ejercicio del complejo PDH en sujetos sanos se mantiene

en individuos resistentes a la insulina (Stallknecht et al., 1998). La actividad de la citrato aumenta en el músculo esquelético después del ejercicio en personas sanas, en los sujetos obesos y en pacientes con T2D (Hey-Mogensen et al, 2010;. Kern et al, 1999;. Lanza y Nair, 2009; Menshikova et al ., 2005). La desconexión entre la reducción de la actividad oxidativa mitocondrial en el músculo esquelético y resistencia a la insulina es particularmente evidente en la población indígena de Asia, un grupo con mayor riesgo de desarrollar diabetes que los europeos. A pesar de que esta población de sea más resistentes a la insulina que la población europea, los indios asiáticos muestran una tasa más elevada de producción maxima de ATP en el músculo esquelético, lo que sugiere una capacidad oxidativa mejorada. Además, en biopsias de músulo esuqelético que han sido observadas no hay diferencia en la tasa de producción mitocondrial máxima de ATP entre los indios asiáticos no diabéticos y diabéticos. Consistentemente, indios asiáticos muestran un mayor nivel de transcripción de los genes que participan en la fosforilación oxidativa en el músculo esquelético que los europeos no hubo diferencia significativa en los niveles de transcripción de estos genes entre los indios asiáticos no diabéticos y diabéticos (Nair et al., 2008). Se han encontrado resultados similares en las investigaciones sobre los patrones de expresión génica en la población en general. No ha sido encontrada diferencia significativa en el perfil de expresión de genes implicados en la fosforilación oxidativa en el músculo esquelético de los sujetos no diabéticos resistentes a la insulina y sensibles a la insulina (Elbein et al., 2011). Además, en sujetos no diabéticos, las variantes comunes en los genes nucleares que codifican componentes de los complejos respiratorios I a V y los genes de fosforilación oxidativa relacionados no están asociadas con resistencia a la insulina, indicando que las variaciones no comunes en genes nucleares involucrados en la fosforilación oxidativa contribyen a la resistencia a la insulina y a suceptibilidad a la T2D en individuos sanos (Segre et al., 2010; Snogdal et al., 2012).

7.3.6 Diabetes causada por mutaciones en el ADN mitocondrial

Las mutaciones en el ADN mitocondrial perturbadoras de las funciones mitocondrial han sido implicadas como la causa de formas congénitas raras de la diabetes con déficit de insulina semejantes a la diabetes tipo 1, apoyando la noción de que la disfunción mitocondrial puede causar la diabetes mellitus,aunque la patogénesis permanece sin definir.

Un número de cambios moleculares en el ADN mitocondrial han sido asociados con la diabetes mellitus, incluyendo deleciones (Majander et al., 1991)duplicaciones parciales (Rotig et al., 1992), y triplicaciones parciales de ADN mitocondrial (Martin Negrier et al. , 1998). Sin embargo, el más común de los cambios moleculares mitocondriales de ADN que causan la diabetes mellitus es una mutación puntual que consiste en la sustitución de guanina por adenina (A → G) en el nucleótido 3243 en el gen mitocondrial que codifica el ARN de transferencia para la leucina (mutación A3243G) (Jones y Greenaway, 2004; Kadowaki et al, 1994;. Kishimoto et al, 1995;.. Reardon et al, 1992;. Remes et al, 1993; Szendroedi et al, 2009;.. van den Ouweland et al, 1992). La mutación en el gen ARNt Leu (URR) en la posición 3243 se ha observado también en pacientes con síndrome de encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios relacionados con accidentes cerebro vascular (MELAS) y otras enfermedades congénitas, destacando la amplia gama de manifestaciones fenotípicas de esta mutación puntual. La prevalencia de la mutación A3243G en el gen (URR) ARNt Leu es de 0,4% en una cohorte de pacientes chinos con diabetes tipo 2 (Ji et al., 2001) y el 2,8% entre los pacientes japoneses con diabetes tipo 2 y antecedentes familiares de diabetes (Kishimoto et al ., 1995).

Al igual que otros cambios moleculares de ADN mitocondrial, la mutación A3243G en el gen tRNA Leu (URR) es de herencia materna y la cantidad de genoma mutante difiere en varios tejidos y en

diferentes personas, incluso en una misma familia (Kadowaki et al, 1994;. Remes et al, 1993;.. van den Ouweland et al, 1994) Diabetes mellitus asociada a la mutación en el gen ARNt Leu(URR) en la posición 3243 suele ir acompañado de pérdida de audición neurosensorial (Jones y Greenaway, 2004;. Kadowaki et al, 1994;. Van den Ouweland et al, 1992), siendo nombrada Diabetes mellitus materno hereditaria y sordera (MIDD) (van den Ouweland et al., 1994). En un gran estudio de 22 familias (52 pacientes) con diabetes mellitus con esta mutación, los pacientes afectados son más jóvenes en el momento del diagnóstico, tienen una menor frecuencia de la obesidad, y son tratados con más frecuencia con insulina, en comparación con los pacientes con Diabetes tipo 2 sin la mutación (Kadowaki et al., 1994).

La patogénesis de la diabetes asociada con la mutación A3243G en tRNA Leu (URR) es incierto. La disminución de la secreción de insulina puede ser un factor causal y los pacientes con esta mutación y la diabetes mellitus han mostrado tener una alteración en la secreción de insulina (Kadowaki et al, 1994;.. Reardon et al, 1992), pero una secrecion normal de esta se ha observado (van den Ouweland et al., 1992) Además, los pacientes con esta mutación y la diabetes generalmente tienen sensibilidad normal o aumentada a la acción de la insulina (Walker et al., 2005)

8.Causas de la acidosis láctica

La acidosis láctica se puede diagnosticar cuando la concentración plasmal-lactato es mayor que 5 mM y el pH de la sangre es menor que 7,35 (deGroot et al., 2011). La aparición de acidosis láctica ha sido asociado con un mal pronóstico y mayor mortalidad en una variedad de condiciones incluyendo sepsis (Mikkelsen et al., 2009), enfermedad crítica (Nichol et al., 2010), infarto de miocardio (Vermeulen et al., 2010 ), la enfermedad de Reye (Tonsgard et al., 1982), disfunción hepática crónica (Heinig et al., 1979), y la insuficiencia hepática aguda (Bernal et al., 2002). La terapia con infusión de bicarbonato de sodio se ha asociado con una mayor mortalidad en pacientes con acidosis láctica (Kim et al., 2013).

8.1. Transporte de piruvato dentro de la red mitocondrial

La acidosis láctica puede ser causada por la alteración del transporte de piruvato desde el citosol a la matriz mitocondrial. Dos proteínas, MPC1 y MPC2, se han identificado recientemente como transportadores de piruvato putativos para transmitir piruvato mitocondrial dentro de la red mitocondrial en los seres humanos. Los estudios genéticos de tres familias con niños que sufren de acidosis láctica y hiperpiruvatemia revelan un lugar causal que asigna a MPC1 (Bricker et al., 2012).

8.2. Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa

Como resultado de defectos congénitos o adquiridos de complejos PDH, la formación de acetil CoA a partir de piruvato disminuye. En consecuencia, la oxidación de piruvato a través del ciclo de TCA y la capacidad celular para producir ATP en la cadena respiratoria mitocondrial se deteriora y la glucólisis se aumenta para proporcionar energía, incrementando la producción de L-lactato (Patel et al., 2012). La mayoría de los casos de deficiencia congénita del complejo PDH se deben a mutaciones en el gen PDHA1, que se localiza en el cromosoma Xp22 y codifica la subunidad E1α del complejo (Steller et al., 2014). La deficiencia funcional adquirida del complejo PDH puede ocurrir en inanición (Spriet et al., 2004), la diabetes (Abbot et al., 2005), disfunción hepática grave (Shangraw et al., 1998), y la deficiencia de tiamina, ya que la enzima es dependiente de pirofosfato de tiamina para la actividad (Naito et al., 1994). La actividad de PDH puede ser mejorada por el ejercicio (Kiilerich et al., 2011), fenilbutirato (Ferriero y Brunetti-Pierri, 2013), y dicloroacetato (Stacpoole et al., 2006). La presentación clínica de la deficiencia de PDH congénita se caracteriza típicamente por rasgos neurológicos heterogéneos que suelen aparecer durante el primer año de vida. Además, los

pacientes suelen presentar hiperventilación severa debido a la profunda acidosis metabólica, la mayoría relacionados con la acidosis láctica. La acidosis metabólica en estos pacientes es por lo general resistente a la corrección con bicarbonato (Steller et al., 2014).

8.3. Disfunción en ciclo del ácido tricarboxílico

Disfunción en TCA es una causa poco frecuente de acidosis láctica. La deficiencia congénita de α-cetoglutarato deshidrogenasa ha sido reportada como la causa de la acidosis láctica congénita (Bonnefont et al., 1992). El complejo deshidrogenasa α-cetoglutarato cataliza la descarboxilación de α-cetoglutarato en succinil-CoA. Esta enzima contiene tres subunidades, E1, E2, y E3, el componente E3 está compartida por el complejo PDH y la cadena ramificada de cetoácido deshidrogenasa. La deficiencia congénita de succinil-CoA ligasa (succinato sintasa) debido a una mutación en el gen SUCLG1 ha sido reportado como una causa de la acidosis láctica congénita también. Esta enzima cataliza la conversión de succinil-CoA en succinato y CoA libre en el ciclo TCA (Van Hove et al., 2010).

8.4. Disfunción congénita en la cadena respiratoria mitocondrial

Trastornos congénitos que afectan a la cadena respiratoria mitocondrial pueden ser causadas por mutaciones en el genoma nuclear o en el ADN mitocondrial que codifica cualquiera de los múltiples componentes de la cadena respiratoria o sus proteínas accesorias, tales como factores de ensamble. Ambas mutaciones del ADN mitocondrial y ADN nuclear pueden producir acidosis láctica debido a la mejora de la glucólisis para mantener la síntesis de ATP en el citosol (DiMauro y Schon, 2003; Sproule y Kaufmann, 2008).

8.5. Disfunción adquirida en la cadena respiratoria mitocondrial

Similar a las enfermedades congénitas, tanto la deficiencia de oxígeno en los tejidos de cualquier causa y trastornos adquiridos de la cadena respiratoria producen acidosis láctica por alterar la fosforilación oxidativa mitocondrial y la síntesis de ATP. En consecuencia, la glucólisis se ha mejorado para suministrar mayor energía y un exceso de L-lactato es producido. Disfunción adquirida en la cadena respiratoria mitocondrial puede ocurrir como resultado de la intoxicación por monóxido de carbono, el envenenamiento por cianuro, y la administración de un número de fármacos, incluyendo el paracetamol (acetaminofen), linezolid, fenformina, y los Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI) utilizado como la terapia antirretroviral en el manejo de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

8.5.1. Intoxicación por monóxido de carbono

El monóxido de carbono es un gas producido por la combustión incompleta de combustibles que contienen carbono, como el carbón, la madera y el gas (natural, la flauta o embotellada). Las fuentes potenciales de exposición al monóxido de carbono son los incendios, estufas de gas, calefacción central, calentadores de agua y motores de automóviles que funcionan sin adecuada ventilación (Fisher et al, 2013;. Hampson et al, 2012.). Envenenamiento por monóxido de carbono puro provoca la elevación de la concentración de lactato en plasma que está relacionado significativamente con la concentración en sangre de monóxido de carbono (Benaissa et al., 2003). El monóxido de carbono se une a la hemoglobina con mayor afinidad que la de oxígeno produciendo carboxihemoglobina, una molécula incapaz de transportar oxígeno. Además, la curva de disociación de oxihemoglobina se desplaza a la izquierda, reduciendo aún más la disponibilidad de oxígeno a nivel tisular. Como resultado de este doble efecto del monóxido de carbono se produce hipoxia tisular profunda, induciendo la formación de lactato (Fisher et al, 2013;. Hampson et al, 2012.).

8.5.2. La intoxicación por cianuro

Las fuentes potenciales de exposición al cianuro incluyen la inhalación de humo durante incendios, la ingestión de sustancias tóxicas para el hogar y el lugar de trabajo, y la ingesta de alimentos cianogénicos como semillas de albaricoque. La toxicidad del cianuro también ha sido reportado después del tratamiento con nitroprusiato de sodio (Borron y Baud, 2012). El cianuro inhibe la actividad del complejo IV de la cadena respiratoria mitocondrial (citocromo c oxidasa) , deteriorando la fosforilación oxidativa. Como resultado de ello, la utilización de oxígeno mitocondrial se redujo profundamente y la diferencia de concentración de oxígeno arterio-venosa es abolida (Borron y Baud, 2012). En las víctimas de incendios residenciales, el nivel de lactato en plasma se correlaciona más estrechamente con la concentración de cianuro en la sangre que con la concentración de monóxido de carbono en la sangre y un nivel de lactato en plasma superior a 10 mM se considera un indicador sensible y específico de intoxicación por cianuro (Baud et al., 2002). Tiosulfato de sodio y la hidroxocobalamina, un precursor de la vitamina B12, son utilizados como antídotos para la intoxicación por cianuro (Borron y Baud, 2012).

8.5.3. Drogas

Algunos medicamentos como el paracetamol, linezolid, fenformina y NRTI utilizado como terapia para la infección por VIH puede inducir disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial y causar acidosis láctica.

8.5.3.1. Paracetamol. En pacientes con sobredosis de paracetamol, anión gap acidosis metabólica y hiperlactatemia están presentes en la admisión, precediendo el desarrollo de daño hepático agudo (Roth et al., 1999). La administración de paracetamol aumenta la concentración de lactato en plasma probablemente mediante la inhibición de la fosforilación oxidativa mitocondrial, como aparece regulación negativa de genes implicados en la fosforilación oxidativa se detecta en las células de sangre periférica 48 h después de la exposición a una dosis de acetaminofen 4-g en adultos sanos. Análisis RT-PCR confirma la regulación negativa de cinco genes de fosforilación oxidativa codificados en el núcleo y cuatro genes en el ADN mitocondrial codificado. Además, se detecta un aumento en lactato en suero de 24 a 72 h después de la dosificación en los sujetos tratados en comparación con el grupo control. A las 96 h después de la dosis, los niveles de lactato en plasma caen de nuevo a la concentración basal. Sin producir daño hepático (Fannin et al., 2010). Acidemia piroglutámico, que puede ser detectada mediante la medición de 5-oxoproline en la orina, puede producir también acidosis metabólica después de la administración de paracetamol (Shah et al., 2011).

8.5.3.2. Exposición Linezolid.Linezolid puede estar asociada con acidosis láctica, especialmente en portadores de polimorfismos genéticos de ADN mitocondrial que predisponen a la disfunción de la cadena respiratoria (De Vriese et al., 2006). Linezolid se une a ARN ribosomal bacteriana y evita la síntesis de proteína bacteriana. En las células humanas, se cree que la red mitocondrial es un vestigio de una colonización simbiótica anterior por bacterias aerobias que proporcionaron a las células humanas la capacidad de utilizar el oxígeno. Linezolid puede inhibir la síntesis de la proteína mitocondrial similar a la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas. En un paciente que desarrolló acidosis láctica después del uso prolongado de linezolid, la cantidad de proteína y la actividad del complejo II (totalmente codificada por el ADN nuclear) fue normal, mientras que la actividad de los complejos I, III, y IV de la cadena respiratoria mitocondrial se redujo en muestras de músculo, hígado, riñón en comparación con los controles. Anomalías del ADN mitocondrial no fueron detectados en este paciente, lo que sugiere que una alteración en la síntesis de proteínas mitocondriales es causado por una alteración en los complejos I, III, y IV y proporcionando un vínculo entre el uso de linezolid y la alteración de la síntesis de proteínas mitocondriales en las células de los seres humanos (De Vriese et . al, 2006). Consistentemente, los pacientes con MELAS pueden sufrir

acidosis láctica severa de rápida evolución después de la exposición y este antibiótico linezolid probablemente deben utilizarse con moderación en estos pacientes (Cope et al., 2011).

8.5.3.3. Biguanidas (fenformina y metformina) .Phenformin es una biguanida liposoluble que puede atravesar la membrana mitocondrial y aumentar la formación de L-lactato mediante la inhibición de la fosforilación oxidativa (Kumar et al., 2003). En sujetos normales, fenformina aumenta la producción de lactato mediante la aceleración de la conversión de glucosa a lactato, aunque en menor medida fenformina también aumenta la incorporación de lactato en glucosa (Kreisberg et al., 1972). Fenformina fue retirado del mercado de los EE.UU. en 1977 debido a su predisposición a precipitar la acidosis láctica severa en pacientes diabéticos. El uso de metformina se retrasó en los EE.UU. hasta 1995, debido que se creia que tendria la misma tendencia a producir acidosis láctica que la fenformina. Sin embargo, a pesar de que el uso de metformina en repetidas ocasiones se ha asociado con el desarrollo de acidosis láctica en los casos clínicos, no hay una relación causal demostrada y de manera concluyente, la asociación observada entre la metformina y acidosis láctica puede ser una coincidencia más que ocasional (Brown et al. , 1998;. Salpeter et al, 2010; Escala y Harvey, 2011;. Stades et al, 2004). Varios estudios han demostrado que la tasa de acidosis láctica en la diabetes mellitus es similar en pacientes tratados con metformina y en los pacientes no tratados con metformina. En varias revisiones Cochrane, la incidencia de acidosis láctica en los usuarios de metformina es similar a la incidencia en la población general de pacientes diabéticos tipo 2 (Salpeter et al., 2010).La tasa de acidosis láctica en pacientes con diabetes tipo 2 antes de la aprobación para el uso de metformina en los EE.UU. es similar a la tasa de acidosis láctica entre los usuarios de metformina (Brown et al., 1998). Entre las admisiones de emergencia a un hospital general, la tasa de prevalencia de la acidosis láctica es similar en los pacientes con diabetes no tratados con metformina como en los que tomaban el fármaco. No hay casos en los que la metformina fue la única causa de la acidosis láctica (Escala y Harvey, 2011). En los pacientes con cetoacidosis diabética, hiperlactatemia es común, pero sólo a los pacientes en el grupo de bajo lactato estaban tomando metformina (Cox et al., 2012). Además, la concentración de lactato en plasma en ayunas en pacientes con diabetes tipo 2 es similar en los grupos que se les suministro metformina y a los que no se les suministro metformina (DeFronzo y Goodman, 1995) y no muestra diferencia significativa después del tratamiento con metformina (DeFronzo et al, 1991;. Escala y Harvey , 2011). La metformina inhibe la gluconeogénesis, pero tiene baja afinidad por la membrana mitocondrial y no inhibe significativamente el metabolismo oxidativo (Salpeter et al., 2010).

8.5.3.4. Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos del VIH. La acidosis láctica es un raro efecto secundario grave de estos que son utilizados como tratamiento antirretrovirales. Este complicación está probablemente relacionado con la toxicidad mitocondrial inducida por los INTIs debido a las similitudes estructurales entre la ADN polimerasa mitocondrial humana y la transcriptasa inversa del VIH-, el objetivo de INTI. De los INTIs, los didesoxinucleótidos, particularmente la estavudina, confieren un mayor riesgo de acidosis láctica. Cambiar a los pacientes de estavudina a la zidovudina es protector (Matthews et al., 2011)

8.8. Alcoholes

La acidosis láctica es un colaborador del anión gap acidosis metabólica que acompaña a intoxicación por algunos alcoholes, incluido el etanol, metanol, y glicol de propileno. La ingestión de etilenglicol puede producir falsas elevaciones de lactato plasmático la concentración cuando este anión se mide en algún punto de la atención.

El primer pasó en la degradación del etanol, metanol, etilenglicol y propilenglicol es catalizada por la enzima alcohol deshidrogenasa, que transforma estos alcoholes en acetaldehído, formaldehído, glicoaldehido y lactoaldehido, respectivamente. El etanol tiene mayor afinidad por la enzima alcohol

deshidrogenasa y por lo tanto metaboliza preferentemente etanol sobre otros alcoholes (Fontenot y Pelak, 2002; Zosel et al., 2010).

8.8.1. Etanol

El etanol es oxidado a acetaldehído por la enzima alcohol deshidrogenasa NAD+ mientras que se reduce a NADH. La enzima aldehído deshidrogenasa cataliza la conversión de acetaldehído en acetato, que produce acetil-CoA. Acetil-Co A es un precursor de los cuerpos cetónicos y el exceso acetil-CoA formación puede inducir la citogénesis. NADH concentración elevados derivados de oxidación del etanol por alcohol deshidrogenasa favorece la producción de ß-hidroxibutirato y acetoacetato en la proporción de estos las cetonas se eleva desde el valor normal de 3:1 a más de 9:1. Además, consumo de etanol induce hiperlactatemia leve concentración de lactato plasmático inferiores a 3 mm (Kreisberg, 1980). El etanol inhibe significativamente la conversión en glucosa tanto después de las comidas y en el ayuno. La formación de la glucosa se disminuyó en menor medida, lo que indica que el etanol tiene un efecto inhibidor utilización de la glucosa en los seres humanos (Kreisberg et al., 1972). En sujetos sanos, la tasa de metabolismo de la glucosa en condiciones hiperinsulinemia es un 23% más bajo después de la administración de etanol. Aumento de la concentración sanguínea del lactato durante la hiperinsulinemia, pero este cambio es abolido por el etanol, lo que indica que la formación normal de la glucosa durante la hiperinsulinemia es inhibida por el etanol y sugiere que la ingesta de etanol induce resistencia a la insulina en voluntarios sanos ( Yki-Jarvinen y Nikkila, 1985).

8.8.2 . El metanol

El metanol puede estar presente en el anticongelante, removedor de pintura, y el líquido del lavaparabrisas que utilizan esta el alcohol como disolvente (Fontenot y Pelak, 2002). Además, la ingestión de alcohol vendido ilegalmente letal puede resultar en intoxicación por metanol (Epker, y Bakker, 2010). El metanol se transforma de la alcohol deshidrogenasa en formaldehído al NAD+ a NADH se reduce. El formaldehído se convierte en formiato de formaldehído deshidrogenasa. Características clínicas de intoxicación con metanol como visión borrosa, ataxia, somnolencia que puede progresar hasta la inconsciencia, grave flanco izquierdo y el dolor de espalda, náuseas y vómitos. Hiperventilación severa secundaria a acidosis metabólica generalmente se presentan (Fontenot y Pelak, 2002). El metanol de acidosis metabólica generalmente es profundo y con anión gap elevado. Supervivencia tras ingestión metanol es inversamente proporcional a la gravedad de la acidosis metabólica (Fontenot y Pelak, 2002). La acumulación de fórmate es probablemente uno de los principales contribuyentes al metanol-inducido acidosis metabólica, aunque L-lactato es también un componente. Plasma L-lactato elevación se piensa que es debido a un exceso de NADH formación el hígado durante el metanol oxidación de la alcohol deshidrogenasa. Además, formiato puede inhibir la cadena de transporte electrónico mitocondrial (Epker, y Bakker, 2010). Intoxicación con metanol pueden estar asociados con plasma la hiperosmolaridad lagrimal y el aumento brecha osmolar (Epker, y Bakker, 2010).

8.8.3. Propilenglicol

El propilenglicol es ampliamente utilizada como vehículo de curación para muchos medicamentos por vía intravenosa y oral (Willis et al., 2013; Zosel et al., 2010). La enzima alcohol deshidrogenasa cataliza la oxidación del glicol de propileno lacto aldehído rendimiento, que puede llegar a ser transformado por la enzima aldehído deshidrogenasa en L-lactato o, si lo prefiere puede convertirse en metilglioxal que se metabolizan en D-lactato (Zar et al., 2007; Zosel et al., 2010). Aproximadamente el 55% de la dosis absorbida propilenglicol es metabolizada, el 45% restante se excreta sin cambios por los riñones (Alcázar et al., 2007). Propilenglicol administración puede ser una causa importante de la acidosis láctica en el paciente hospitalizado recibiendo infusiones

prolongadas de los medicamentos que contengan este alcohol, tales como el diazepam lorazepam, especialmente en aquellos pacientes con disfunción renal (Zosel et al., 2010). Los pacientes afectados de etilenglicol and glicopropil propileno intoxicación suele desarrollar deterioro del nivel de conciencia y convulsiones. Lesión renal aguda pueden estar presentes ( Alcázar et al., 2007). Además, la hiperosmolaridad lagrimal y el aumento brecha osmolar puede ocurrir (Zar et al., 2007), aunque no siempre ha sido señalado (Kelner y Bailey, 1985). Los pacientes con intoxicación por glicol de propileno aniones pantalla gap metabolica acidosis. Acidosis láctica contribuye a glicol de propileno de acidosis metabólica inducida y L-lactato y D-lactato (Jorens et al., 2004) puede existir (Zar et al., 2007; Zosel et al., 2010).

8.8.4. El etilenglicol

El glicol de etileno es un gas incoloro e inodoro disolventes orgánicos con un sabor dulce en automóvil líquido anticongelante (Huttner et al., 2005; Sandberg et al., 2010). El etilenglicol es oxidado del alcohol deshidrogenasa en glicoaldehido produciendo NADH. El Glicoaldehido es convertida por la enzima aldehído deshidrogenasa en glicerato y luego en glioxilato y oxalato (Huttner et al., 2005). El etilenglicol intoxicación por lo general causa insuficiencia renal aguda con oxalato de calcio cristaluria. Afectación del sistema nervioso pueden ser prominentes incluyendo visión borrosa, disminución del nivel de conciencia, confusión, convulsiones y tetraplejia. Además, dolor abdominal o en la espalda puede desarrollar. Debido a la hiperventilación severa profunda acidosis metabólica es común (Huttner et al., 2005; Sandberg et al., 2010). Como resultado de la ingestión de etilenglicol, hay elevación de osmolalidad en suero y la mayor brecha osmolar (Brindley et al., 2007). Además, los pacientes con intoxicación por etilenglicol pantalla profunda anión gap acidosis metabólica de causa no aclarada (Sandberg et al., 2010). En estos pacientes, algunos punto de atención analizadores de gases sanguíneos informe masivo falsamente elevados medición de lactato que no se ha confirmado cuando un laboratorio medición de lactato plasmático se realiza con un analizador química clínica (Brindley et al., 2007; Sandberg et al., 2010).

8.9. La fructosa

Infusión de fructosa en humanos sanos resulta en un aumento en la glucosa plasmática y un ligero aumento de lactato plasmático concentración ( Druml et al., 1986; los distritos de Pagliara et al., 1972). Sin embargo, la infusión de fructosa para los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (Druml et al., 1986) o a los pacientes con fructosa 1,6 -bis fosfatasa deficiencia (los distritos de Pagliara et al., 1972) es seguida de una rápida acumulación de L-lactato que pueden inducir mortal acidosis láctica.

Intolerancia hereditaria a la fructosa es una enfermedad autosómica recesiva que resulta de una deficiencia de la aldolasa B, una de las enzimas responsables de la metabolización hepática de fructosa (Fig. 10). La fructosa por las células del hígado puede actuar por dos enzimas. Hexoquinasa transforma en fructosa 6-fosfato donde la fructokinasa convierte en fructosa 1-fosfato, esta última vía es la principal vía para metabolizar la fructosa. La fructosa 1-fosfato se transforma en dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído-3-fosfato, dos triosas que pueden ser convertidos en los demás. Gliceraldehído 3-fosfato pueden ser incorporados en la glucólisis vía secuencialmente se transforma en piruvato y lactato a continuación. Como alternativa, los dos triosas pueden combinarse para formar fructosa 1,6 -, que sigue a la gluconeogénesis vía para producir glucosa. La aldolasa B actos de fructosa 1-fosfato y la fructosa 1,6 -bi fosfato con eficacia similar. Los pacientes con deficiencia congénita de la aldolasa B (intolerancia hereditaria a la fructosa) son incapaces de metabolizar la fructosa, con una propensión a formar excesiva L-lactato (Bouteldja y Timson, 2010).

La fructosa 1,6 -bis fosfatasa cataliza la desfosforilación de la fructosa 1,6 -, de fructosa 6-fosfato y fosfato inorgánico en el citosol. Dos genes codifican dos isoformas de la enzima, el hígado la

fructosa 1,6 -bis fosfatasa (codificada por el gen1 FBP) y de los músculos fructosa 1,6 -bis fosfatasa (especificado por la FBP2 gen). Deficiencia congénita de la fructosa 1,6 -bis fosfatasa es una rara enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen1 FBP que resultados visuales en gluconeogénesis. Normalmente, los pacientes afectados presentan episodios de hiperventilación debido a la acidosis láctica y la hipoglucemia que ocurre con el ayuno. La fructosa 1,6 -bis fosfatasa actividad de los linfocitos circulantes y el hígado es bajo, aunque músculo fructosa 1,6 - bis fosfatasa pueden estar presentes (Luna et al., 2011).

8.10. Malignidad

La acidosis láctica puede ocurrir en pacientes con enfermedades malignas y por lo general se asocia con mal pronóstico y mejorando sólo cuando la enfermedad responde a la terapia con reducción de células tumorales (Muñoz y Stoltenberg, 2011). Infusión de bicarbonato de sodio en los pacientes con malignidades inducidas por la acidosis láctica puede mejorar la formación (Fraley es Consultor et al., 1980). La acidosis láctica se ha observado en malignidades hematológicas, incluyendo las leucemias, los linfomas y el mieloma múltiple (de Groot et al., 2011). También se ha informado de malignidad, incluyendo el cáncer de pulmón, cáncer de mama, carcinoma endometrial carcinoma recto sigmoidea, colangiocarcinoma, el cáncer de próstata y metástasis indiferenciado de cáncer primario desconocido (de Groot et al., 2011; Muñoz y Stoltenberg, 2011). Los tumores altamente activa mitotico, como la leucemia, linfomas, pulmón y carcinoma de células pequeñas, más a menudo asociada con acidosis láctica (Muñoz y Stoltenberg, 2011). La causa de la malignidad de acidosis láctica no ha sido aclarada. En 1929, Warburg observó que las células cancerosas metabolizar la glucosa de manera diferente que las Células normales, produciendo lactato incluso en presencia de oxígeno suficiente para apoyar fosforilación oxidativa mitocondrial. Las pentosas fosfato metaboliza glucosa vía de ribosa 5-fosfato, una pentosa fundamental de la división de la célula, ya que es necesaria para la síntesis de ADN y ARN. Activación de las pentosas fosfato camino puede ocurrir en casos de malignidad de ribosa 5-fosfato a la rápida división las células tumorales. El exceso ribosa 5-fosfato se transforma en intermediarios glicol por las enzimas transcetolasa (que es la tiamina pirofosfato transaldolasa dependiente) y lactato, cediendo finalmente (Fig. 4). Por lo tanto, el aumento de esta ruta metabólica en las células cancerosas puede explicar tanto la malignidad de L-acidosis láctica y el consumo excesivo de glucosa en presencia de oxígeno en las células tumorales reconforman (efecto Warburg). Recientemente, se ha propuesto que la regulación de la producción de las células cancerosas pueden ser un mecanismo mediante el cual las células tumorales evitar daño inmunológico (Choi et al., 2013). Sin embargo, no todas las células cancerosas son inherentemente glicolítico (Zu y Guppy, 2004).

8.11. Enfermedad hepática

Hiperlactatemia sintomática se ha detectado como una complicación de una enfermedad hepática desde 1932. Tanto aguda como crónica disfunción hepática puede causar acidosis láctica (Heinig et al., 1979; Registro et al., 1981). Mecanismos patogénicos pueden incluir disminución de la actividad o la PDH complejo resultante disminución en lactato extracción (Record et al., 1981; Shangraw et al., 1998) y a la frecuente aparición de sepsis tardía Fig. 10. Metabolismo fructosa. (Grabar et al., 1975).

8.12. Sepsis

Los pacientes con sepsis han elevado lactato plasmático concentración (Levy, 2006) debido a falta de claridad mecanismos patogénicos que pueden incluir una activación de los leucocitos y macrófagos que conduce a una mayor producción de lactato estas células (Hunt, 1997), tejido hipoxemia, aclaramiento de lactato y visuales (Levraut et al., 1998).

8.13. Asma

La acidosis láctica es común en los pacientes con asma aguda grave. Ochenta y tres por ciento de los niños con asma severa aguda tuvieron la concentración de lactato en plasma superior a 2,2 mM y 45% tuvieron nivel de lactato en sangre superior a 5 mM. Algunos mecanismos patogénicos se han sugerido, incluso administración de BETA 2 adrenérgicos, hipoxemia, y la actividad de los músculos respiratorios, aunque el asma asociada a acidosis láctica tiene lugar en presencia de una entrega normal de oxígeno y una relajación farmacológica muscular. El mecanismo subyacente β2- agonistas inducida por acidosis láctica sigue siendo incierto (Meert et al., 2012).

8.14. Otras causas de la L-láctico acidosis

En un estudio retrospectivo, la concentración de lactato en plasma se ha encontrado elevada en el 18% de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca (Chiet al., 2009). Aunque el uso de las catecolaminas es común en el periodo perioperatorio y puede desempeñar un papel (Christensen et al., 1975), los mecanismos patogénicos siguen sin estar claros. La acidosis láctica puede raramente ocurrir en pacientes con diagnóstico de feocromocitoma, usualmente asociada con la hiperglicemia (Keller et al., 1978). Elevación de la concentración de lactato en plasma se ha observado en pacientes afectados con el síndrome de Reye (Tonsgard et al., 1982).

9- Acidosis por D-lactico: (RAFAEL) En pacientes con diabetes, la concentración de D-lactato tanto en orina como en plasma es muy alta comparado con los de humanos normales. La generación del D-lactato en la diabetes se ha asociado con el incremento de la formación de metilglioxal (Talasniemi et al., 2008). En consecuencia, el nivel de metilglioxal en sangre, en pacientes diabéticos se ha encontrado muy alto (Lu et al. ,2011). Además, en pacientes con cetoacidosis diabética, los niveles de D-lactato tienen un marcado incremento, comparado con pacientes sin cetoacidosis diabética.(Lu et al., 2011). La acidosis D-lactica, puede ocurrir después de la resección del intestino delgado (pequeño síndrome intestinal) y en la cirugía del bypass intestinal para obesidad (Zhang et al., 2003). Grandes dosis de propilenglicol pueden también producir severas acidosis metabólicas con concentraciones elevadas de D-lactato en plasma (Talasniemi et al., 2008). La presentación clínica del síndrome del intestino corto, es caracterizada por episodios de manifestación de trastornos neurológicos incluyendo: incluyendo confusión, letargo, ataxia, trastornos del habla, visión borrosa, oftalmoplejía, vómitos y dolores de cabeza. El cuadro clínico puede asemejarse al de una intoxicación por etanol. Durante los episodios,el pacientes muestran acidosis metabólica generalmente autolimitada grave, con elevación de D-lactato en plasma. El mecanismo que explica la manifestación estos trastornos neurológicos asociados con la acidosis de D-lactato, es aún incierta. No está claro si el D-lactato en la causa del desarrollo de estos cuadros clínicos, o si son otros factores los responsables (Zhang et al., 2003). Los mecanismos patogénicos principales de la acidosis por D-lactato asociada a la resección intestinal son difíciles de alcanzar. Se cree que en pacientes con síndrome de intestino corto, los carbohidratos que normalmente son sometidos a la digestión y absorción en el intestino delgado, llegan al colon sin digerir, o parcialmente digeridos y estos se fermentan para formar ácidos orgánicos. Esto resulta en un progresivo declive del pH intraluminal, que altera el crecimiento bacteriano intestinal, favoreciendo el excesivo crecimiento de bacterias ácido-resistentes tales como: Lactobacillus acidophillus, Lactobacillus fermenti, Streptococcus bovis, especies de Bifidobacterium y especies de Eubacterium. Estos organismos poseen D-lactato deshidrogenasa y producen D-lactato a partir del metabolismo de los carbohidratos no absorbidos. Sin embargo, el hecho de que algunos

pacientes frecuentemente recaen, a pesar del tratamiento a largo plazo con medicamentos antimicrobianos sugiere que el sobrecrecimiento bacteriano puede no tener un único factor causante (Zhang et al., 2003). 10- Resumen

En resumen, el L-lactato es formado en humanos en las células, predominantemente desde la glucosa y la alanina, a través de su transformación en piruvato, que es reducido a lactato. Aunque la reducción del piruvato a L-lactato no requiere de oxígeno, puede ocurrir en condiciones aeróbicas. La eliminación del L-lactato se lleva a cabo de su oxidación en piruvato, que a su vez puede proceder ya sea de la vía de oxidación o de la ruta de la gluconeogénesis. El metabolismo oxidativo de piruvato dentro de la red mitocondrial implica la cooperación del ciclo del ácido tricarboxílico y de la cadena respiratoria y los requerimientos de oxígeno para proporcionar ATP. La vía de la gluconeogénesis es la cadena de reacciones que la síntesis endógena de glucosa a partir del piruvato. El lactato es acumulado ya sea cuando la mitocondria usa el piruvato para producir energía y es defectuoso, o cuando hay un mal funcionamiento en la vía de la gluconeogénesis. Por lo tanto, causas de acidosis por L-lactato incluye disfunciones congénitas o adquiridas de la piruvato deshidrogenasa, el ciclo del ácido tricarboxílico, la cadena respiratoria mitocondrial y la ruta de la gluconeogénesis. La hipoxia tisular es una causa importante de la disfunción adquirida en la cadena respiratoria que induce a la formación del L-lactato. Malignamente ésta es también asociada con la acumulación del lactato. La activación de la vía de las pentosas fosfato, que es necesaria para la división celular, puede jugar un rol en el incremento de producción del lactato en células cancerígenas, como el exceso de ribosa-5-fosfato es convertida en uno de los intermediarios de la glucólisis y finalmente en lactato. La homeostasis del lactato está relacionado con el metabolismo de la glucosa y por lo tanto, la diabetes mellitus está asociada con perturbaciones en el metabolismo del lactato. La tasa basal corporal de oxidación de glucosa es reducida mientras que la tasa basal corporal de la glucólisis no oxidativa incrementa en pacientes con diabetes comparados controles saludables, que conduce a la formación en exceso de lactato particularmente en tejido adiposo. En consecuencia, la concentración de lactato en plasma, en ayunas. es elevado en pacientes con diabetes. Adicionalmente, las evidencias disponibles sugieren una asociación entre defectos en la fosforilación oxidativa mitocondrial en células β pancreáticas y la disminución de secreción de insulina, que puede desencadenar el desarrollo de la diabetes en pacientes ya afectados con resistencia a la insulina. Reconocimientos: Agradecemos la valiosa ayuda recibida de la señora Gema Souto por lo escrito y la revisión de este manuscrito.