METABOLISMO Y EXCRECIÓN DE FARMACOS

INTRODUCCION

La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como

consecuencia de dos mecanismos: la metabolización y la excreción. Los

fármacos liposolubles, aunque se filtren por el riñón, se reabsorben y deben

metabolizarse (principalmente en el hígado) a metabolitos más polares. Estos

metabolitos, junto con los fármacos hidrosolubles, se excretan principalmente

por el riñón y la bilis. La mayoría de los fármacos se eliminan, en mayor o

menor proporción, por ambos mecanismos. (1)

Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el

momento de elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y

del número de toma deseada, así como para valorar los factores que pueden

alterarlas.

El metabolismo se lleva a cabo en dos fases: la fase 1 o funcionalización y la

fase 2 o conjugación. (1)

En la fase 1, se dan procesos oxidación, reducción e hidrólisis, las enzimas que

se encuentran presentes son las CYP, las monooxigenasas de flavina e

hidrolasas de epóxido, que se encuentran en el retículo endoplásmico de la

célula. (4)

Las CYP, utilizan una molécula de oxigeno más un protón derivado del cofactor

NADPH, para oxidar los sustratos, consumiendo una molécula de oxigeno

molecular y produciendo el sustrato oxidado y una molécula de agua como sub

producto. (4)

Estas reacciones son llevadas a cabo por N-desalquilación, O-desalquilación,

hidroxilación aromática, N-oxidación, S-oxidación, desaminación y

deshalogenación; siendo las CYP más activas las pertenecientes a las sub

familias de CYP2C,CYP2D, CYP3A, siendo la CYP3A4 la que realiza más del 50%

de las reacciones metabólicas de los fármacos.(4)

Las monooxigenasas de flavina, presentan 6 familias, siendo la más abundante

en el hepatocito la FMN3, cuya deficiencia genética origina el síndrome de olor

a pescado, debido a que N-oxido de trimetilamina (TMAO), no se metaboliza

hasta formar trimetilamina (TMA) sino que se acumula el TMAO y produce

dicho olor.

En las hidrolasas de epóxido encontramos dos tipos: la hidrolasa soluble de

epóxido (expresada en el citosol) y la hidrolasa epóxido microsomica

(permanece en la membrana del retículo endotelial). (4)

Estas hidrolasas participan en la desactivación de los metabólitos

potencialmente tóxicos derivados del metabolismo de los fármacos, que son

electrófilos altamente reactivos y pueden fijarse a los nucleofilos celulares

encontradas en las proteínas, RNA y DNA, lo que generaría efectos secundarios

en la célula. (4)

En la fase 2, encontramos a las siguientes enzimas: S-transferasas de

glutatión, glucoronosiltransferasas de UDP, sulfotransferasas, metiltransferasas

y N-acetiltransferasas, para que estas reacciones se lleven a cabo el sustrato

debe presentar átomos de oxigeno, nitrógeno y azufre que sirven como sitios

aceptores de la fracción hidrófila que se conjuga covalentemente con el sitio

aceptor de la molécula.

Todas las reacciones de esta fase ocurren en el citosol de la célula, a excepción

de la glucoronidación que se realiza en lado luminal del retículo endoplásmico.

La glucoronidación y la sulfatación aumentan la hidrosolubilidad de las

moléculas, y la primera aumenta su peso molecular facilitando su excreción

biliar. (4)

RESULTADOS:

Metabolismo de fármacos: tiopental sódico en Rattus rattus var. albinus con

hígado sano e insuficiencia hepática:

Animal Fármacos Hipnosis Control

Basal

Color Grasa

Normal Tiopental

sodico

+

Insuficienci

a Hepatica

Tiopental

sódico +

Paracetamol

+

Influencia del metabolismo en la intensidad de la respuesta en Rattus rattus

var. albinus:

Fármac

o

Dosi

s

(mL)

Control Basal Control Post Fármaco

Act.

Motor

a

Excitab

.

Vigilia Anestesi

a Local

Ataxi

a

Excitab

.

Convulsio

n

Procain

a 200

mg/Kg

Procain

a 100

mg/Kg

40’

después

Procain

a 100

mg/Kg

Excreción de etanol por vía pulmonar en Hommus sapiens:

Hommus sapiens Etanol (mL) Reposo (min.) Respuesta

Bebedor 20 20 Incoloro

Abstemio 0 20 Morado

Excreción de Fenilazo diamino piridina por vía urinaria en Rattus rattus var.

albinus:

Fenilazo

diamino

piridina

Furosemida

(mL)

ORINA EVACUADA

Tiempo Color

3 0.7 20 Anaranjado

DISCUSIÓN:

Para la demostración del metabolismo y excreción de fármacos, trabajamos

con Rattus rattus var. albinus, y una serie de medicamentos que nos

ayudaron para nuestro objetivo como el tiopental sódico, paracetamol,

furosemida y Fenilazo diamino piridina.

En la primera practica se experimento el metabolismo de los fármacos para lo

cual utilizamos el Tiopental donde le agregamos a una de las ratas y Tiopental

mas paracetamol a otra de las ratas después estas fueron sacrificadas para

poder observar el hígado de cada una de ellas considerando el color y la grasa

presente en el hígado de cada una de las ratas, además observamos el tiempo

en que demoraron en llegar ambas a la hipnosis.

Para el metabolismo de fármacos con un hígado sano e insuficiencia hepática.

En el caso del metabolismo de un fármaco con hígado sano, se uso el tiopental

que es un depresor del sistema nervioso central, llevándolo hasta hipnosis,

pero al poco tiempo este fue desapareciendo, debido a la redistribución de este

fármaco y también a la acción de enzimas en su metabolismo; pero en el caso

de una insuficiencia hepática se observo que su efecto estuvo más prolongado,

debido a que el fármaco no se metabolizo rápidamente debida a la

hepatotoxicidad producida por el paracetamol (acetominofen). (3)

El acetominofen es metabolizado en el hígado tras su ingestión primariamente

mediante conjugación de su grupo parahidroxilo con sulfatos y ácido

glucurónico hasta en un 90 % del total del fármaco

Un 5 % del total consumido es convertido en metabólito activo por el sistema

de oxidación del citocromo P450 2E1 que se encuentra presente en las células

hepáticas, dando lugar a la N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPQI). Dosis

normales de paracetamol, la pequeña cantidad de metabólito activo producido

es detoxicada mediante conjugación preferente con glutatión reducido y

eliminada en la orina como conjugados no tóxicos de cisteína y ácido

mercaptúrico. En caso de sobredosificación, la cantidad de metabólito activo

formada por la vía del citocromo P450 2E1 se ve incrementada por las grandes

cantidades totales de fármaco ofrecidas al hígado. Cuando el aumento es lo

suficientemente importante como para disminuir el glutatión un 70 % ó más, y

éste no es adecuadamente regenerado, la NAPQI no podrá ser detoxicada

totalmente por esta vía, produciéndose el enlace covalente entre el tóxico y las

proteínas macromoleculares de la célula, por lo que aromatiza a los elementos

donadores de electrones celulares, produciendo necrosis hepatocelular.

Otra pequeña fracción del 5 % del acetominofen es eliminada directamente por

vía renal sin sufrir cambio alguno, ni conjugación ni oxidación.(3)

La Procaína fue el primer anestésico local sintético y es un aminoester. Ha sido

sustituido por agentes nuevos y en la actualidad se le usa solo en anestesia por

infiltración y a veces en bloqueos nerviosos con fin diagnostico. Este Tipo de

fármaco es absorbido por infiltración en un (0.5 a 1.0%), mayormente

administrado por vía subcutánea, sin embargo para esta practica se

administrará por vía intraperitoneal. (2)

Se administro la procaína en sobredosis (200mg/Kg) y en dosis normales

(100mg/Kg cada 40’). En la dosis toxica la procaína (anestésico local) es

absorbida rápidamente por la vía administrada llegando a bloquear los canales

de sodios, evitando la despolarización y por ende la trasmisión de señales al

sistema nervioso central. (2) (5)

En la tercera de la practica se conto con dos voluntarios uno de ellos consumió

20 ml de alcoholo etílico y el otro no, a los dos se les dio dos vasos los cuales

contenían permanganato de potasio en el que bebió el alcoholo se observo el

cambio de coloración en la muestra del vaso sin embargo en el vaso del

voluntario no se observó un cambio de coloración; la finalidad de este

experimento fue la de estudiar la excreción por la vía pulmonar. La oxidación

del etanol se produce ante todo en el hígado, iniciada sobre todo por la

deshidrogenasa del etanol, que es una enzima que contiene zinc y que recurre

al nicotinamida adenina dinucleotido (NAD) como aceptor de hidrogeno; el

producto que es el acetaldehído se convierte a acetil-CoA, que a continuación

se oxida por medio del ciclo del acido cítrico o se emplea en las diversas

regiones anabólicas que participan en la síntesis de colesterol, ácidos grasos y

otros constituyentes tisulares, además existe cierta cantidad de etanol

consumido que escapa de la oxidación y la cual se excreta por la orina o por la

vía pulmonar lo cual se evidencio en la practica. (2)

En la excreción renal, se utilizo el pyridium y la furosemida, observándose la

coloración anaranjada que le dio el colorante azoico proveniente del

metabolismo del pyridium por las azoreductasas; mientras que la furosemida

se utilizo por sé un diurético y así poder apreciar con claridad la eliminación

por esta vía. (5)

RESUMEN:

Para poder demostrar el metabolismo de fármacos, se trabajo con

especímenes de Rattus rattus var. albinus, en el cual se le administro

tiopental sódico, para observar el metabolismo en hígado sano, y el

metabolismo con insuficiencia hepática inducida por paracetamol.

Para observar la influencia del metabolismo en la intensidad de la respuesta

farmacológica, usamos procaína clorhidrato que se administro una dosis de

200 mg/Kg vía parenteral en una rata y en otra se fracciono la dosis en 100

mg/Kg en un tiempo de 40’.

Para la demostración de excreción pulmonar del etanol, se trabajo con un

alumno a quien se le dio de tomar 20 mL de etanol (pisco) y se uso como

muestra blanco aun abstemio, después de ello soplaron una solución de acido

sulfúrico y permanganato.

Para la demostración de excreción renal, se trabajo con Rattus rattus var.

albinus, al cual se le administro 0.7 mL de furosemida por vía intraperitoneal y

3 mL de Fenilazo diamino piridina por vía oral.

CONCLUSIONES:

1. Se observo el efecto del tiopental sódico en Rattus rattus var. Albinus

con hígado sano e insuficiencia hepática.

2. Se demostró la influencia del metabolismo, como forma de protección del

organismo.

3. Se demostró el efecto del metabolismo sobre la concentración de un

fármaco.

4. Se observo los efectos de la procaína clorhidrato a diferentes dosis.

5. Se demostró la vía de excreción pulmonar del etanol.

6. Se demostró la vía de excreción renal de la Fenilazo diamino piridina.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1.- Flórez, J.: Farmacología Humana. 3º ed. Ed. Masson. España 1997 pp:

252- 482.

2.-Lawrence, L.: Goodman & Gilman – Farmacologia. 11º ed. Ed. MacGraw-

Hill. España 2006. Pp: 591-604, 693,375-380

3.-Goodman y Gilman: BASES FARMACOLOGICAS DE LA TERAPEUTICA. 11º

ed. ED. Mc Graw-Hill. Mexico. 2006

4.-Katzung, Bertran: FARMACOLOGIA BASICA. 7º ed. Ed. El Manual Moderno.

Mexico. 1999.

5.-Richard A. Harvey, Pamela C. Champe: FARMACOLOGÍA. 2° ed. Ed. Mc

Graw-Hill. Mexico. 2004